低劑量替羅非班對(duì)老年女性急性ST段抬高型心肌梗死患者急診PCI治療療效

王玉紅，石宇杰，徐威，李俊峽，牛麗麗

替羅非班是血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受體拮抗劑，能夠快速、可逆地抑制血小板聚集[1]。對(duì)行急診經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療（PCI）的急性ST段抬高型心肌梗死患者，同時(shí)使用替羅非班，能減少慢血流、無(wú)復(fù)流發(fā)生，減少心血管不良事件。目前歐美指南均推薦大劑量替羅非班治療[2]，但會(huì)增加出血風(fēng)險(xiǎn)。國(guó)內(nèi)部分研究表明，低劑量替羅非班治療對(duì)我國(guó)患者同樣有效，同時(shí)可降低出血風(fēng)險(xiǎn)[3,4]。本研究觀察了低劑量替羅非班治療老年女性心肌梗死患者的安全性及有效性。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象和分組選擇2012年1月～2016年1月于陸軍總醫(yī)院就診，明確診斷為急性ST段抬高型心肌梗死，并行PCI的老年女性患者共87例，年齡（68.3±7.5）歲。入選標(biāo)準(zhǔn)：①均為女性；②65歲＜年齡＜85歲；③符合急性ST段抬高型心肌梗死診斷標(biāo)準(zhǔn)；④接受急診PCI治療。排除標(biāo)準(zhǔn)：①出血性腦卒中或近6個(gè)月內(nèi)有缺血性腦卒中病史；②既往消化道出血病史；③慢性心功能不全病史，紐約心臟協(xié)會(huì)（NYHA）心功能分級(jí)Ⅲ～Ⅳ級(jí)；④合并心源性休克，存在嚴(yán)重肝腎功能不全；⑤貧血或血小板減少；⑥凝血功能異常；⑦合并腫瘤等嚴(yán)重疾病，預(yù)期壽命小于12個(gè)月；⑧替羅非班過(guò)敏。

1.2 研究方法符合入選標(biāo)準(zhǔn)的患者，采用隨機(jī)數(shù)字法隨機(jī)分為替羅非班常規(guī)劑量治療組（常規(guī)組，n=41）和替羅非班低劑量治療組（低劑量組，n=46）。兩組于PCI治療前均靜脈內(nèi)注射替羅非班（遠(yuǎn)大醫(yī)藥有限公司，批號(hào)110901）25μg/kg，之后給予替羅非班持續(xù)靜脈滴注12 h，常規(guī)組0.15 μg/（kg·min），低劑量組0.05 μg/（kg·min）。

1.3 冠狀動(dòng)脈造影及急診PCI治療術(shù)者均為經(jīng)驗(yàn)豐富的高年資冠狀動(dòng)脈介入醫(yī)生，全部患者均采用橈動(dòng)脈入路，冠狀動(dòng)脈造影及支架置入均按照常規(guī)手術(shù)方法實(shí)施，支架釋放后均常規(guī)采用非順應(yīng)性球囊進(jìn)行后擴(kuò)張。多支病變僅處理梗死相關(guān)動(dòng)脈。支架選擇雅培公司XIENCE V、XIENCE PRIME支架。

1.4 合并用藥所有患者術(shù)前均給予阿司匹林300mg、氯吡格雷600 mg嚼服，術(shù)后常規(guī)口服阿司匹林100 mg，氯吡格雷75 mg，1/d，共12個(gè)月。術(shù)中給予普通肝素靜脈內(nèi)注射抗凝，100 IU/kg，術(shù)后停用替羅非班后給予低分子肝素皮下注射，1 /12 h，持續(xù)5 d。所有患者均口服阿托伐他汀20 mg，1/d，其余藥物包括ACEI、ARB、β受體阻滯劑及降糖、降壓藥物等，按照指南要求由經(jīng)治醫(yī)師根據(jù)病情給予。

1.5 主要指標(biāo)分析所有患者隨訪12個(gè)月，記錄主要終點(diǎn)事件為院內(nèi)及隨訪期間主要不良心臟事件（MACE）及大出血發(fā)生率；次要終點(diǎn)為PCI術(shù)后即刻冠狀動(dòng)脈TIMI血流3級(jí)比例及隨訪期間小出血發(fā)生率。MACE：指急性心肌梗死、支架內(nèi)血栓、靶血管再次血運(yùn)重建及心源性死亡。大出血：①血紅蛋白下降＞50 g/L或壓積下降＞15%或失血性休克需要輸血治療（已知或未知出血部位）；②顱內(nèi)出血；③心臟壓塞；④大器管自發(fā)出血（消化道或泌尿道）或非自發(fā)出血（血管穿刺或消化道插管引起）。小出血：①自發(fā)肉眼血尿、嘔血或咯血，血紅蛋白下降＜30 g/L；②已知出血部位，血紅蛋白下降＞30 g/L，但＜50 g/L，不需輸血治療；③未知出血部位，血紅蛋白下降＞40 g/L，但＜50 g/L，不需輸血治療。TIMI血流3級(jí)：造影劑可順利通過(guò)病變部位，并快速且完全充盈至遠(yuǎn)端血管（小于3個(gè)心動(dòng)周期）。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析計(jì)量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，組間比較采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料采用百分比表示，兩組間比較采用χ2檢驗(yàn)，頻數(shù)小于5的采用校正χ2檢驗(yàn)；隨訪MACE發(fā)生率并繪制Kaplan-Meier生存曲線，采用log-rank時(shí)序檢驗(yàn)比較。所有資料采用SPSS 16.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，以P＜0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組基線資料比較兩組患者年齡、性別比、合并疾病比例、收縮壓以及血液生化指標(biāo)等基線資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＞0.05）（表1）。

2.2 兩組冠狀動(dòng)脈病變及PCI情況比較兩組患者冠狀動(dòng)脈病變血管、置入支架數(shù)量和長(zhǎng)度比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＞0.05）。兩組術(shù)后即刻TIMI血流3級(jí)比例分別為78.1%和76.1%，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）（表2）。

表1 兩組患者臨床基線資料比較

2.3 兩組出血并發(fā)癥發(fā)生率比較與常規(guī)組比較，低劑量組出血發(fā)生率顯著降低（21.7% vs.46.3%），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。其中大出血發(fā)生率為8.7% vs. 14.6%，小出血發(fā)生率為13.0% vs. 31.7%（表3）。

2.4 兩組MACE發(fā)生率比較MACE發(fā)生情況，常規(guī)組18例（43.9%），低劑量組19例（41.3%）（表4）。采用log-rank檢驗(yàn)對(duì)兩組無(wú)MACE生存率進(jìn)行比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.753）。兩組無(wú)MACE生存情況見(jiàn)圖1。

表2 兩組患者冠狀動(dòng)脈病變及PCI情況比較

表3 兩組出血并發(fā)癥發(fā)生率比較（n，%）

表4 兩組MACE發(fā)生率比較（n，%）

圖1 兩組無(wú)MACE生存率Kaplan-Meier曲線

3 討論

鹽酸替羅非班是非肽類(lèi)血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受體拮抗劑，可快速、高選擇性地抑制血小板凝集的最終步驟，其強(qiáng)效的抗血小板作用能有效抑制血栓形成，降低了急性心肌梗死患者急診介入治療后心臟缺血事件的發(fā)生，提高急診冠狀動(dòng)脈介入治療的成功率。有研究證實(shí)在常規(guī)抗血小板治療基礎(chǔ)上聯(lián)合替羅非班，能夠改善急性冠脈綜合征患者急診PCI術(shù)后慢血流、無(wú)復(fù)流的發(fā)生率，改善心肌灌注，減少心臟缺血事件[5,6]。對(duì)于急性心肌梗死患者，高齡、合并多種疾病的比例較高，聯(lián)合大劑量替羅非班治療導(dǎo)致的出血并發(fā)癥增高。對(duì)于小劑量替羅非班在急性心肌梗死患者中的應(yīng)用，發(fā)現(xiàn)在我國(guó)人群，0.075 μg/（kg·min）的小劑量替羅非班治療同樣有效，安全性更佳[4,7,8]。

老年女性為高危人群，有研究表明，老年女性冠心病患者其缺血事件及出血事件的發(fā)生率均較高[9]。對(duì)于我國(guó)老年女性急性心肌梗死患者，使用替羅非班的最佳劑量，但仍缺乏有力的研究證據(jù)。鑒于老年女性自身特點(diǎn)，低體重、高血壓、糖尿病等危險(xiǎn)因素的比例更高，出血風(fēng)險(xiǎn)更高，理論上，采用低劑量替羅非班能夠降低老年女性急性心肌梗死患者的出血風(fēng)險(xiǎn)，但由于其同樣是缺血事件的高危人群，低劑量的替羅非班治療效果如何。本研究采用0.05 μg/kg·min的小劑量替羅非班，觀察其對(duì)老年女性急性心肌梗死患者的安全性及有效性。同常規(guī)劑量組相比，低劑量組在急診PCI術(shù)后即刻TIMI血流3級(jí)比例及隨訪12個(gè)月MACE發(fā)生率方面無(wú)顯著差異。盡管兩組在大出血的發(fā)生率并無(wú)顯著差異，但小出血的發(fā)生率低劑量組顯著低于高劑量組，顯示了其安全性方面的優(yōu)勢(shì)。本研究為單中心研究，入選病例數(shù)偏少，結(jié)論仍需要大規(guī)模研究進(jìn)行驗(yàn)證。

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