丹參酮ⅡA磺酸鈉注射液治療急性冠脈綜合征療效和安全性的系統(tǒng)評(píng)價(jià)與Meta分析

馬琳璐，趙明娟，唐榮欣，詹中群，曾憲濤，劉新燦,7

急性冠脈綜合征（ACS）是以動(dòng)脈粥樣硬化不穩(wěn)定斑塊破裂或糜爛，導(dǎo)致冠狀動(dòng)脈內(nèi)血栓形成為病理基礎(chǔ)的一組臨床綜合征，包括急性ST段抬高型心肌梗死、急性非ST段抬高型心肌梗死和不穩(wěn)定型心絞痛（UAP）。ACS是突發(fā)性心血管疾病的常見原因，是冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟?。ü谛牟。┗颊咦≡汉退劳龅闹饕騕1]。ACS在中醫(yī)學(xué)屬于“胸痹”、“心痛”等范疇，認(rèn)為其發(fā)病與“瘀血”密切相關(guān)，故活血化瘀法是中醫(yī)藥治療ACS的重要治則。丹參酮ⅡA是丹參主要的脂溶性活性成分，將其磺化后制成易溶于水的丹參酮ⅡA磺酸鈉（STS），已被證明有抗脂質(zhì)過(guò)氧化、改善心肌缺血再灌注損傷、抗炎、抗血小板等作用[2]。目前，有關(guān)STS治療ACS的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCT）逐漸增多，但大部分研究樣本量偏小，因此，本研究擬采用系統(tǒng)評(píng)價(jià)與Meta分析的方法，遵照PRISMA報(bào)告規(guī)范[3]，對(duì)STS治療ACS的療效與安全性進(jìn)行循證評(píng)價(jià)，以期為臨床應(yīng)用STS治療ACS提供證據(jù)。

1 資料與方法

1.1 納入/排除標(biāo)準(zhǔn)納入標(biāo)準(zhǔn)：①研究對(duì)象符合《內(nèi)科學(xué)》[4]中ACS相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)，或2007年中華醫(yī)學(xué)會(huì)心血管病學(xué)分會(huì)制定的《不穩(wěn)定型心絞痛和非ST段抬高心肌梗死診斷與治療指南》及2012《非ST段抬高急性冠脈綜合征診斷和治療指南》，不對(duì)性別、年齡、種族、職業(yè)、人種進(jìn)行限制；②文獻(xiàn)類型為RCT或半RCT，無(wú)論是否采用分配隱藏或盲法；③治療組與對(duì)照組的基線資料應(yīng)經(jīng)過(guò)統(tǒng)計(jì)學(xué)檢驗(yàn)，且差別沒有顯著性；④治療方法為對(duì)照組采用常規(guī)治療，包括氧氣吸入、臥床休息、抗凝、抗血小板、他汀類、β受體阻滯劑、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑（ACEI）/血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑（ARB）等，治療組在對(duì)照組基礎(chǔ)上靜脈注射STS，觀察療程≥7 d；⑤結(jié)局指標(biāo)：一級(jí)指標(biāo)：心絞痛臨床療效和心電圖療效，二級(jí)指標(biāo)：血液流變學(xué)（血漿粘度、全血高切黏度）、血脂[血清膽固醇（TC）、三酰甘油（TG）、低密度脂蛋白（LDL）、高密度脂蛋白（HDL）]、白細(xì)胞介素-6（IL-6）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、C反應(yīng)蛋白和不良反應(yīng)。排除標(biāo)準(zhǔn)：①信息提取不全或數(shù)據(jù)明顯有問題，無(wú)法與作者取得聯(lián)系的研究；②結(jié)局指標(biāo)只有1個(gè)的研究；③治療組在對(duì)照組基礎(chǔ)上注射STS聯(lián)合其他藥物的研究；④多次發(fā)表或數(shù)據(jù)相同的研究，選取方法學(xué)質(zhì)量更高、數(shù)據(jù)更全的研究。

1.2 文獻(xiàn)檢索由兩名作者獨(dú)立檢索公開發(fā)表的研究，并交叉核對(duì)，遇有爭(zhēng)議則第3名作者介入并通過(guò)討論達(dá)成一致。以檢索式（“tanshinoneⅡA sulfonate”O(jiān)R“sulfotanshinone sodium”）AND （“coronary heart disease”O(jiān)R“coronary artery disease”O(jiān)R“acute coronary syndrome”O(jiān)R“unstable angina”O(jiān)R“myocardial infarction”）計(jì)算機(jī)檢索PubMed和Embase。以中文檢索詞：冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病、冠心病、急性冠脈綜合征、不穩(wěn)定型心絞痛、不穩(wěn)定性心絞痛、心肌梗死、胸痹、心痛、丹參酮ⅡA磺酸鈉注射液、丹參酮注射液，檢索CNKI、CBM、萬(wàn)方和VIP數(shù)據(jù)庫(kù)。檢索時(shí)間均為建庫(kù)至2017年11月27日（更新于2017年12月28日），同時(shí)，手檢納入研究的參考文獻(xiàn)，以防漏檢。

1.3 資料提取資料提取由兩名作者獨(dú)立進(jìn)行，內(nèi)容包括第一作者的姓名和發(fā)表年代，疾病類型，干預(yù)措施，治療療程，結(jié)局指標(biāo)與不良反應(yīng)。當(dāng)結(jié)局指標(biāo)為二分類變量時(shí)，提取兩組事件發(fā)生數(shù)和總病例數(shù)；為連續(xù)型變量時(shí)，分別提取兩組干預(yù)前、后結(jié)局指標(biāo)的均數(shù)和標(biāo)準(zhǔn)差等。提取完畢后交叉核對(duì)，并通過(guò)討論解決分歧。

1.4 方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)按照Cochrane系統(tǒng)評(píng)價(jià)員手冊(cè)5.1版偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具[5]獨(dú)立評(píng)估，如遇分歧通過(guò)第3位評(píng)價(jià)員介入并討論達(dá)成一致。評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)包括：①隨機(jī)分配方案的產(chǎn)生；②分配方案隱藏；③對(duì)患者和醫(yī)生實(shí)施盲法；④對(duì)結(jié)果評(píng)價(jià)實(shí)施盲法；⑤結(jié)果數(shù)據(jù)的完整性；⑥選擇性報(bào)告結(jié)果；⑦其他偏倚來(lái)源。對(duì)每條指標(biāo)以“低度偏倚風(fēng)險(xiǎn)”、“高度偏倚風(fēng)險(xiǎn)”和“偏倚風(fēng)險(xiǎn)不確定”進(jìn)行判定。

1.5 統(tǒng)計(jì)分析首先對(duì)各研究效應(yīng)量進(jìn)行異質(zhì)性Q檢驗(yàn)及I2檢驗(yàn)，當(dāng)同質(zhì)性較好（P＞0.1且I2＜50%）時(shí)，選擇固定效應(yīng)模型；當(dāng)同質(zhì)性較差（P＜0.1或I2＞50%）時(shí)，選擇隨機(jī)效應(yīng)模型，并進(jìn)行合并效應(yīng)量估計(jì)。計(jì)數(shù)資料用比值比（OR），計(jì)量資料采用加權(quán)均數(shù)差（WMD），計(jì)算95%可信區(qū)間（CI），對(duì)不能合并的研究，予以描述。采用RevMan 5.3軟件對(duì)具有同一療效指標(biāo)的研究進(jìn)行Meta分析，同時(shí)對(duì)異質(zhì)性大的結(jié)局指標(biāo)用亞組分析探討其異質(zhì)性來(lái)源，然后通過(guò)逐一剔除的方法進(jìn)行敏感性分析或進(jìn)行描述性分析，最后對(duì)納入研究≥10項(xiàng)的做漏斗圖分析發(fā)表偏倚。

2 結(jié)果

2.1 檢索結(jié)果及納入研究的一般特征初檢中文文獻(xiàn)1752篇，英文文獻(xiàn)21篇，經(jīng)篩選最終納入30項(xiàng)RCTs[6-35]，29篇中文，1篇英文。共涉及2482例患者，其中治療組1254例，對(duì)照組1228例。文獻(xiàn)篩選流程見圖1，納入研究的一般情況見表1。

2.2 納入研究的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)根據(jù)Cochrane協(xié)作網(wǎng)推薦的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估方法，納入的30項(xiàng)研究基線具有可比性，但均有不同水平偏倚（表2）。

在隨機(jī)分組方面，所有納入研究均提及“隨機(jī)”，其中4項(xiàng)RCTs[19,27,32,33]描述為“按就診順序隨機(jī)”，此為“假隨機(jī)”，判定為“高風(fēng)險(xiǎn)”；3項(xiàng)RCTs[30,33,35]描述為“使用隨機(jī)數(shù)字表法”，判定“低風(fēng)險(xiǎn)”；其余均未進(jìn)行詳細(xì)描述，結(jié)合文中信息亦未能判定隨機(jī)的真假，判定為“風(fēng)險(xiǎn)不明”。所有RCTs均未報(bào)道是否實(shí)行分配隱藏，從文中信息亦未能進(jìn)行判斷。在盲法方面，僅1項(xiàng)RCT[1]提到使用單盲法，未提及具體盲法實(shí)施者與方法；判定為“不清楚”；其余RCTs均未提及盲法，從文中信息亦無(wú)法判斷，故判定為“不清楚”。所有RCTs均無(wú)失訪/退出情況，基線可比，均完整提供了研究數(shù)據(jù)及無(wú)選擇性報(bào)告結(jié)果，判定為“低風(fēng)險(xiǎn)”。所有RCTs均因信息不足而無(wú)法判斷是否有選擇性報(bào)告結(jié)果及是否有其他偏倚來(lái)源，故判定為“不清楚”。

表1 納入RCTs的基本信息

圖1 文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 心絞痛療效采用固定效應(yīng)模型，對(duì)27項(xiàng)RCTs[6-10,12-16,18-27,29-35]的合并結(jié)果顯示：治療組心絞痛改善有效率是對(duì)照組的3.92倍（表3）。

2.3.2 心電圖療效采用固定效應(yīng)模型，對(duì)17項(xiàng)RCTs[6-10,14-16,19,20,22-26,31,32]的合并結(jié)果顯示：治療組心電圖療效改善率是對(duì)照組的3.73倍（表3）。

2.3.3 血液流變改善采用隨機(jī)效應(yīng)模型，對(duì)10項(xiàng)報(bào)道血漿粘度的RCTs[8,12-14,17,18,21,23,27,35]合并結(jié)果顯示：兩組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，即治療組和對(duì)照組對(duì)血漿粘度改善無(wú)差別（表4）。采用固定效應(yīng)模型，對(duì)8項(xiàng)報(bào)道全血高切粘度的RCTs[12,13,17,18,21,23,27,35]合并結(jié)果顯示：治療組較對(duì)照組全血高切粘度減少0.19 mPa·s（表4）。

表2 納入RCTs的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估

2.3.4 血脂改善采用隨機(jī)效應(yīng)模型，對(duì)7項(xiàng)報(bào)道TC的RCTs[16-18,29,31,33,34]合并結(jié)果顯示：治療組TC含量較對(duì)照組減低0.28 mmol/L（表4）。采用固定效應(yīng)模型，對(duì)7項(xiàng)報(bào)道TG的RCTs[16-18,22,29,31,34]合并結(jié)果顯示：治療組TG含量較對(duì)照組減低0.13 mmol/L（表4）。采用隨機(jī)效應(yīng)模型，對(duì)7項(xiàng)報(bào)道LDL的RCTs[16,17,22,29,31,33,34]合并結(jié)果顯示：兩組LDL含量差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，即兩組治療方案對(duì)改善LDL含量作用無(wú)明顯差別（表4）。采用隨機(jī)效應(yīng)模型，對(duì)7項(xiàng)報(bào)道HDL的RCTs[16,17,22,29,31,33,34]合并結(jié)果顯示：兩組治療方案對(duì)HDL含量影響無(wú)明顯差別（表4）。

表3 丹參酮Ⅱ A磺酸鈉注射液治療ACS的心絞痛療效和心電圖療效

2.3.5 IL-6改善采用隨機(jī)效應(yīng)模型，對(duì)3項(xiàng)RCTs[11,14,28]的合并結(jié)果顯示：治療組IL-6含量較對(duì)照組減低1.83 pg/ml（表4）。

2.3.6 TNF改善采用隨機(jī)效應(yīng)模型，對(duì)4項(xiàng)RCTs[2,29,30,35]的合并結(jié)果顯示：治療組TNF含量較對(duì)照組減低1.62 ng/ml（表4）。

2.3.7 CRP改善采用固定效應(yīng)模型，對(duì)7項(xiàng)報(bào)道常規(guī)CRP的RCTs[8,9,21,27,28,31,32]合并結(jié)果顯示：治療組CRP含量較對(duì)照組減低0.85 mg/L（表4）。采用固定效應(yīng)模型，對(duì)6項(xiàng)報(bào)道了hs-CRP的RCTs[11,14,17,29,30,34]合并結(jié)果顯示：治療組hs-CRP含量較對(duì)照組減低1.24 mg/L（表4）。

2.3.8 不良反應(yīng)發(fā)生情況納入30項(xiàng)RCTs中6項(xiàng)[6,9,10,13,25,26]提及治療過(guò)程中出現(xiàn)不良反應(yīng)，雖進(jìn)行了詳細(xì)的統(tǒng)計(jì)（表5），但均未影響患者繼續(xù)接受治療，且兩組在治療后血、尿、便常規(guī)及肝、腎功能比較均無(wú)明顯變化；9項(xiàng)[7,8,14-16,21,24,29,30]報(bào)道未見不良反應(yīng)；余均未提及是否有藥物不良反應(yīng)。說(shuō)明丹參酮ⅡA磺酸鈉注射液治療ACS不良反應(yīng)少，安全性較好。

表5 納入RCTs的不良反應(yīng)情況

2.4 亞組分析與敏感性分析基于改善TC含量亞組分析結(jié)果顯示：當(dāng)天數(shù)相同（14～15 d），STS 50 mg（1/d）時(shí)，兩組對(duì)TC影響無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異；STS 60 mg（1/d）時(shí)，治療組TC含量較對(duì)照組減低0.83 mmol/L（圖2），故當(dāng)劑量不同時(shí)不建議強(qiáng)行合并數(shù)據(jù)進(jìn)行Meta分析。對(duì)納入研究數(shù)不少于10項(xiàng)的結(jié)局指標(biāo)，依次剔除單項(xiàng)研究后行敏感性分析，結(jié)果顯示單項(xiàng)研究對(duì)合并效應(yīng)量及森林圖無(wú)實(shí)質(zhì)性影響，提示結(jié)果穩(wěn)定。

2.5 發(fā)表偏倚分析對(duì)納入研究數(shù)不少于10項(xiàng)的結(jié)局指標(biāo)做漏斗圖分析，其中心絞痛療效漏斗圖左側(cè)缺角，呈不對(duì)稱表現(xiàn)，存在一定的發(fā)表偏倚，估計(jì)原因與陰性結(jié)果未得到發(fā)表或存在一些灰色文獻(xiàn)未檢出有關(guān)（圖3）。心電圖療效漏斗圖顯示兩側(cè)大致對(duì)稱，未觀察到明顯發(fā)表偏倚。

3 討論

本文對(duì)STS治療ACS的療效和安全性進(jìn)行了系統(tǒng)評(píng)價(jià)與Meta分析。結(jié)果顯示，在常規(guī)西藥治療ACS基礎(chǔ)上聯(lián)合應(yīng)用STS，可以提高心絞痛療效有效率和心電圖療效改善率，減低全血高切粘度，降低TC、TG、IL-6、TNF-α、CRP及hs-CRP含量，其差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；而在降低血漿粘度，降低LDL和HDL含量差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；并且安全性較好。對(duì)有異質(zhì)性的Meta分析通過(guò)逐個(gè)剔除，來(lái)驗(yàn)證合并分析結(jié)果的穩(wěn)定性，均顯示對(duì)合并結(jié)果基本無(wú)影響，故認(rèn)為本Meta分析結(jié)果穩(wěn)定。

圖2 使用療程為14～15 d STS治療ACS改善TC含量Meta分析森林圖

圖3 STS治療ACS心絞痛療效Meta分析漏斗圖

在本文之前雖然有馬曉聰?shù)萚36]和李靜等[37]類似Meta分析發(fā)表，但其報(bào)道的檢索截止時(shí)間分別為2014年10月31日和2017年1月，均在本文之前，本文文獻(xiàn)檢索時(shí)間截止到2017年11月27日（更新于2017年12月28日）；前兩者的研究對(duì)象分別為UAP及老年UAP，本文研究對(duì)象為ACS，包含病種更全；前兩者在對(duì)連續(xù)型變量數(shù)據(jù)進(jìn)行Meta分析時(shí)，均只提取治療組、對(duì)照組干預(yù)后的均數(shù)和標(biāo)準(zhǔn)差，本文則將同一組別干預(yù)前、后的數(shù)據(jù)進(jìn)行提取，按照公式合并[38]得到客觀上較為精確的數(shù)據(jù)。本文不僅對(duì)不良反應(yīng)做了定性分析，還就心絞痛療效、心電圖療效、血液流變學(xué)（血漿粘度、全血高切粘度）、血脂（TC、TG、LDL、HDL）、IL-6、TNF和C反應(yīng)蛋白（常規(guī)CRP、hs-CRP）改善情況做了定量分析，評(píng)價(jià)更全面，對(duì)臨床指導(dǎo)意義更佳。

相比常規(guī)西藥治療，聯(lián)合使用STS，可以明顯提高ACS患者心絞痛療效總有效率、心電圖改善率，降低全血高切粘度、TC、TG、IL-6、TNF-α、CRP及hs-CRP含量，且安全性較好。故基于當(dāng)前證據(jù)，建議臨床治療ACS患者，可以在常規(guī)西藥治療基礎(chǔ)上聯(lián)合使用STS，以期取得更佳的臨床療效。

STS作用機(jī)制可能為：STS通過(guò)上調(diào)血管內(nèi)皮細(xì)胞一氧化氮合酶的表達(dá)，促進(jìn)一氧化氮含量增加，改善冠狀動(dòng)脈血管內(nèi)皮功能、心肌缺血[34]；通過(guò)增強(qiáng)心肌缺血區(qū)域血流灌注，抑制Na+-K+-ATP酶，清除氧自由基、抗脂質(zhì)過(guò)氧化及膜穩(wěn)定作用，控制鈣離子內(nèi)流，改善血流變[35]；同時(shí)有效抑制炎癥細(xì)胞的活化及趨化因子、炎癥細(xì)胞因子的表達(dá)，從而降低炎癥因子水平，減弱血小板活性，平衡凝血纖溶系統(tǒng)，降低血脂，進(jìn)而發(fā)揮穩(wěn)定斑塊、抗動(dòng)脈粥樣硬化、控制ACS發(fā)生發(fā)展的作用[39]。

本文存在以下局限性：①本研究為Meta分析，屬于二次分析，因此本研究的質(zhì)量主要取決于納入研究的整體質(zhì)量；②納入研究地點(diǎn)均在中國(guó)大陸，且這些研究質(zhì)量均偏低，使證據(jù)外推性受到影響；③盡管采用廣泛的檢索策略，但部分會(huì)議論文及灰色文獻(xiàn)無(wú)法獲取，故可能存在發(fā)表偏倚；④大部分文獻(xiàn)忽略了用藥方案的差異性，STS的使用劑量也在一定程度上影響結(jié)果，但由于少有原始文獻(xiàn)研究不同劑量間對(duì)療效改善的差異情況，故未能進(jìn)一步做相關(guān)劑量分析。

綜上所述，西藥常規(guī)治療聯(lián)合STS治療ACS取得了不錯(cuò)的臨床療效，且安全性較好。但是由于目前RCTs的總體質(zhì)量較低，上述結(jié)論尚需更多大樣本高質(zhì)量研究予以驗(yàn)證。

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