潰瘍性結(jié)腸炎的發(fā)病機(jī)制和藥物治療的研究進(jìn)展

何曉瑞

[摘要]潰瘍性結(jié)腸炎（ulcerative colitis，UC）是一種慢性、復(fù)發(fā)性結(jié)腸炎癥性疾病，其病因和發(fā)病機(jī)制尚未完全闡明，目前認(rèn)為與多因素、多環(huán)節(jié)的綜合作用有關(guān)。氨基水楊酸、糖皮質(zhì)激素是UC活動(dòng)期治療的首選藥物。免疫抑制劑多用于重癥難治性UC，療效確切，但不良反應(yīng)明顯。抗生素、微生態(tài)制劑、生物制劑和中藥在UC的治療中也可發(fā)揮一定的作用。本文對(duì)UC的發(fā)病機(jī)制和藥物治療方面進(jìn)行綜述。

[關(guān)鍵詞]潰瘍性結(jié)腸炎；發(fā)病機(jī)制；藥物治療

[中圖分類號(hào)] R574.62 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A [文章編號(hào)] 1674-4721（2018）3（a）-0025-03

Research progress on pathogenesis and drug treatment of ulcerative colitis

HE Xiao-rui

VIP Ward，Tiefa Coal Industry Group General Hospital Affiliated to Shenyang Medical College，Liaoning Province，Tieling 112700，China

[Abstract]Ulcerative colitis （UC） is a chronic and recurrent colitis disease.Its etiology and pathogenesis is not entirely clear yet.At present，UC is considered to be related to multiple factors and multiple links.Aminosalicylates and glucocorticoids were the first choice to treat UC.Immunosuppressants is mostly used in severe refractory UC，and the effect is accurate，but the adverse reaction is obvious.Antibiotics，microecologics，biologics and traditional Chinese medicine can also play a role in the treatment of UC.This review will summarize the pathogenesis and drug treatment of UC.

[Key words]Ulcerative colitis；Pathogenesis；Drug treatment

潰瘍性結(jié)腸炎（ulcerative colitis，UC）是一種病因尚未完全闡明的慢性、復(fù)發(fā)性結(jié)腸炎癥性疾病，發(fā)病部位多見于直腸、乙狀結(jié)腸，可逆行向近段擴(kuò)展至全結(jié)腸，甚至累及末段回腸，病變主要限于黏膜層及黏膜下層，呈連續(xù)性、彌漫性分布[1]。UC的臨床表現(xiàn)有反復(fù)發(fā)作的腹瀉、黏液膿血便、腹痛、腹脹、納差、惡心、嘔吐、發(fā)熱和營(yíng)養(yǎng)不良等，可伴有皮膚、黏膜、眼、肝膽和關(guān)節(jié)等腸外表現(xiàn)[2]。UC可發(fā)生在任何年齡，多見于20～40歲，男女發(fā)病率無明顯差別。大部分UC患者病情反復(fù)發(fā)作，輕度及長(zhǎng)期緩解者預(yù)后較好，慢性持續(xù)活動(dòng)或反復(fù)發(fā)作頻繁者預(yù)后較差[1]。本文將從UC的發(fā)病機(jī)制和藥物治療方面進(jìn)行綜述。

1 UC的發(fā)病機(jī)制

1.1環(huán)境因素

流行病學(xué)調(diào)查顯示，飲食（高蛋白、高脂、高糖飲食增加，膳食纖維減少）、藥物（非甾體類抗炎藥）、生活方式（高學(xué)歷與城市生活壓力大人群）、環(huán)境污染、衛(wèi)生條件差或某些不明因素，都可能是UC發(fā)病有關(guān)的環(huán)境因素[1-3]。UC最初多發(fā)于20世紀(jì)中期社會(huì)經(jīng)濟(jì)發(fā)達(dá)的歐美國(guó)家，以往我國(guó)等發(fā)展中國(guó)家UC少見，但目前患病率卻明顯增加，這一改變提示環(huán)境因素在UC發(fā)病中具有重要作用。

1.2遺傳因素

流行病學(xué)調(diào)查顯示，10%～20%的UC患者有家族史，單卵雙胎人群UC發(fā)病率明顯高于雙卵雙胎人群。歐美國(guó)家UC發(fā)病率明顯高于亞非國(guó)家，反映了UC發(fā)病存在地區(qū)差異。另有研究顯示，UC以白種人最多見，黃種人和黑種人發(fā)病率則明顯減少，提示UC發(fā)病亦存在種族差異?；蛑虏⊙芯匡@示，目前已明確與UC相關(guān)的易感基因位點(diǎn)共有21個(gè)[4]。有研究發(fā)現(xiàn)[5]，miRNA不僅影響其他基因表達(dá)，其靶基因還可調(diào)節(jié)UC相關(guān)蛋白因子的表達(dá)。NOD2/CARD15基因突變可能與核因子-κB的活化水平有關(guān)，但這一改變主要見于白種人。由上述研究可以看出，UC發(fā)病具有遺傳傾向。

1.3感染因素

下列研究結(jié)果表明，多種微生物與UC的發(fā)生、發(fā)展具有相關(guān)性[1-2]：①應(yīng)用基因研究方法獲得的UC動(dòng)物模型，在腸道無菌環(huán)境下不出現(xiàn)腸道炎癥改變，但在腸道正常菌群狀態(tài)下，則可出現(xiàn)腸道炎癥改變[1]；②臨床研究發(fā)現(xiàn)，活動(dòng)期UC患者腸道內(nèi)梭狀芽孢桿菌、擬桿菌數(shù)量顯著增加[6]，而乳酸桿菌和雙歧桿菌等有益菌則明顯減少，抗菌藥物或微生態(tài)制劑對(duì)UC患者有治療作用；③UC患者血液可檢出大量腸道細(xì)菌、輪狀病毒和衣原體等病原體抗體[3]。

1.4免疫因素

多數(shù)學(xué)者認(rèn)為，免疫因素引起易感者腸道出現(xiàn)持續(xù)的免疫反應(yīng)，T淋巴細(xì)胞中Th2亞群異常激活，釋放出白細(xì)胞介素（interleukin，IL）-2、IL-4、IL-10等多種炎癥介質(zhì)及細(xì)胞因子，從而導(dǎo)致結(jié)腸黏膜的免疫損傷[3]。由此而開發(fā)的抗TNF-α單克隆抗體等生物制劑治療UC患者確實(shí)收到了顯著的治療效果，進(jìn)而反證了免疫因素在UC發(fā)生、發(fā)病和轉(zhuǎn)歸過程中具有重要作用[1]。

總之，遺傳易感性在UC發(fā)病中占有主導(dǎo)作用，環(huán)境則是觸發(fā)因素，在腸道菌群的參與下，易感者產(chǎn)生免疫調(diào)節(jié)異常而發(fā)病[1]。

2 UC的藥物治療

2.1氨基水楊酸（aminosalicylates，ASA）

5-氨基水楊酸（5-ASA）是治療輕、中度活動(dòng)期UC的一線藥物，也是UC緩解期維持治療的主要藥物[7]，但維持治療的療程目前尚無一致意見，多數(shù)學(xué)者主張至少1～2年[8]，也有學(xué)者主張用至少4年或更長(zhǎng)時(shí)間[1]。由于5-ASA口服后易被胃酸破壞而失效，因此臨床上常通過下述途徑給藥，以便5-ASA在結(jié)腸病變部位發(fā)揮藥理作用。

2.1.1柳氮磺吡啶（sulfasalazine，SASP） SASP腸溶片可在小腸吸收，結(jié)腸局部抗炎作用欠佳，其緩釋或控釋劑型有效克服了此弊端，可使UC病情緩解率達(dá)80%以上。活動(dòng)期UC用量為3～4 g/d，分4次口服，癥狀緩解后改為2 g/d作維持治療。SASP價(jià)格低廉，但惡心、上腹痛、腹瀉、頭痛等用量相關(guān)性不良反應(yīng)比較常見，餐后服藥可減輕上述消化道反應(yīng)；另外，皮疹、粒細(xì)胞減少、自身免疫性溶血、再生障礙性貧血等過敏反應(yīng)亦較常見，因此服藥期間應(yīng)定期行血常規(guī)檢驗(yàn)，出現(xiàn)上述反應(yīng)時(shí)改用其他藥物。SASP栓劑0.5～1.0 g，2次/d，直腸給藥可使其不良反應(yīng)減輕。

2.1.2奧沙拉嗪 本藥在胃和小腸中不被吸收和利用，可在結(jié)腸充分發(fā)揮局部抗炎作用[1]，其療效明顯強(qiáng)于SASP，且不良反應(yīng)大大減少[3]。

2.1.3美沙拉嗪 本藥亦是在腸道下釋放出有效藥理成分[1]，療效明顯強(qiáng)于SASP，0.4 g的用量即相當(dāng)于1.0 g的SASP。本藥屬于多基質(zhì)系統(tǒng)（MMX）片劑，是采用親水與親脂性基質(zhì)制成的微粒型、高濃度劑型，減少了服藥次數(shù)，提高了治療依從性[3]。本藥栓劑、灌腸劑在結(jié)腸病變部位藥物濃度高，故局部抗炎作用強(qiáng)，適用于病變分布在遠(yuǎn)端的UC患者。

奧沙拉嗪和美沙拉嗪（包括二者的新型制劑）適用于對(duì)SASP不能耐受者，但缺點(diǎn)是價(jià)格昂貴，而且目前尚無確切資料顯示不同的5-ASA療效上存在差異。

2.2糖皮質(zhì)激素（glucocorticoids，GCS）

GCS是控制UC急性發(fā)作最有效的單一藥物，適用于重度UC患者或5-ASA治療效果不佳的輕、中度UC患者[1]，有效率可達(dá)90%[9]。對(duì)輕、中度UC患者，臨床上一般給予口服潑尼松30～40 mg/d。對(duì)重度或急性暴發(fā)型UC患者，可先給予大劑量GCS靜脈滴注，常用氫化可的松300 mg/d或甲潑尼龍40～60 mg/d，7～10 d后改為口服潑尼松60 mg/d[1]。由于長(zhǎng)期應(yīng)用GCS可出現(xiàn)Cushing綜合征、骨質(zhì)疏松、糖代謝紊亂和誘發(fā)感染等不良反應(yīng)，因此UC病情緩解宜立即予以減量，每隔1～2周減量5 mg，至20 mg/d后需適當(dāng)延長(zhǎng)減藥間隔時(shí)間[1]，當(dāng)療程達(dá)8～12周時(shí)，可考慮停藥[3]。注意GCS不能用于維持緩解治療，減量期間需加用5-ASA逐漸取代GCS治療[1]。對(duì)病變局限于直腸及乙狀結(jié)腸的UC患者，可應(yīng)用地塞米松5 mg或琥珀酸鈉氫化可的松100 mg加生理鹽水100 ml，每晚1次保留灌腸。對(duì)病變局限于直腸的UC患者，也可應(yīng)用布地奈德泡沫灌腸劑2 mg，每晚1次保留灌腸。局部給藥的GCS用量減少，故全身不良反應(yīng)較小[1]。近年來還有許多新型GCS應(yīng)用于臨床，如布地奈德、二丙酸倍氯米松、巰氫可的松和巰基可的松異戊酸酯等[3]，這類藥抗炎作用強(qiáng)，且全身不良反應(yīng)較少。

2.3免疫抑制劑（immunosuppressive drug，ISD）

近20年來，ISD已逐漸廣泛應(yīng)用于UC的治療，大量臨床研究證實(shí)[10-12]，這是一類通過阻斷UC患者T淋巴細(xì)胞增殖、活化而發(fā)揮免疫抑制作用的藥物[3，12]，可應(yīng)用于對(duì)GCS療效不佳或?qū)CS依賴的慢性持續(xù)活動(dòng)性UC患者，加用ISD后可逐漸減少GCS用量直至停用[1]。臨床上常用硫代嘌呤類藥，用量：硫唑嘌呤2.0～2.5 mg/（kg·d） 或6-巰基嘌呤1.0～1.5 mg/（kg·d），顯效時(shí)間約需3～6個(gè)月。ISD維持緩解治療時(shí)硫唑嘌呤減量至1.5～2.5 mg/（kg·d） 或6-巰基嘌呤減量至0.75～1.5 mg/（kg·d），目前一般推薦療程3年或以上。有研究通過多因素分析顯示，UC病變的廣泛程度及復(fù)發(fā)頻次與應(yīng)用硫唑嘌呤的療程有關(guān)[13]。此類藥嚴(yán)重不良反應(yīng)主要是白細(xì)胞減少等骨髓抑制表現(xiàn)[1]及增加機(jī)會(huì)性感染的發(fā)生率[12]，建議初次用藥8周內(nèi)每周均復(fù)查血常規(guī)，以后至少每3個(gè)月復(fù)查1次。甲氨蝶呤可用于硫唑嘌呤或6-巰基嘌呤不能耐受者。對(duì)重度或難治性UC患者，可應(yīng)用環(huán)孢素2～4 mg/（kg·d）靜脈滴注，大部分患者病情可獲得暫時(shí)緩解，從而避免手術(shù)治療[1，3]。近期臨床研究顯示，他克莫司血藥濃度穩(wěn)定，作用強(qiáng)度及療效顯著優(yōu)于環(huán)孢素，黏膜愈合率高，而且口服途徑用藥方便，不良反應(yīng)也相對(duì)更少[3，11]。國(guó)外研究顯示，對(duì)硫唑嘌呤療效不佳或不能耐受的UC患者應(yīng)用環(huán)磷酰胺和霉酚酸酯，也取得一定療效，其主要不良反應(yīng)有頭痛、惡心和關(guān)節(jié)痛等[11]。

2.4抗菌藥物

抗菌藥物對(duì)輕、中度UC患者并無指征。臨床研究表明，硝基咪唑類、喹諾酮類、氨芐西林和頭孢菌素等抗菌藥物對(duì)重度UC患者有一定療效。其中甲硝唑的研究較多，結(jié)果提示其可抑制腸道厭氧菌生長(zhǎng)，并有影響白細(xì)胞趨化、抑制免疫反應(yīng)等作用，對(duì)UC患者療效顯著，尤其是直腸病變者[11]。

2.5微生態(tài)制劑

臨床用于UC的微生態(tài)制劑多為益生菌，認(rèn)為其作用機(jī)制為[3，14]：①與腸黏膜構(gòu)成菌膜屏障；②維持腸道菌群平衡；③增強(qiáng)腸道防御功能；④減輕腸道炎癥反應(yīng)；⑤誘導(dǎo)免疫耐受。目前益生菌對(duì)UC誘導(dǎo)緩解和維持治療的Meta分析結(jié)果顯示，活動(dòng)期UC患者在傳統(tǒng)治療藥物基礎(chǔ)上加用益生菌，可明顯提高病情緩解率；而益生菌與美沙拉嗪對(duì)UC復(fù)發(fā)率的影響并無差異，表明二者療效相仿[15]。

2.6生物制劑

英夫利昔單抗（infliximab）是一種抗TNF-α的單克隆抗體，臨床試驗(yàn)證明該藥可使中、重度UC患者及對(duì)GCS、ISD治療無效或不能耐受的活動(dòng)性UC患者病情長(zhǎng)期緩解，目前已成為UC的二線治療藥物[3]。另有研究報(bào)道，阿達(dá)木單抗等其他生物制劑應(yīng)用于UC患者亦是安全有效的[16]。

2.7中藥

目前國(guó)內(nèi)應(yīng)用中藥和中西醫(yī)結(jié)合治療UC的臨床研究較多，并取得了理想的療效[17-20]，常用的口服方劑有三黃湯、白頭翁湯、葛根芩連湯和參苓白術(shù)散等，灌腸藥有腸寧方、冰硼散、錫類散、白頭翁湯、附桂靈芷湯和復(fù)發(fā)白芨灌腸液等，其中灌腸給藥法療效更佳[21-22]，具有明顯的優(yōu)勢(shì)。

3小結(jié)

UC的病因和發(fā)病機(jī)制較為復(fù)雜，目前認(rèn)為是多因素、多環(huán)節(jié)的綜合作用所致。UC的治療藥物很多，療效和不良反應(yīng)也有差異，臨床上可以根據(jù)具體病情靈活選擇應(yīng)用，以求盡快達(dá)到治療目的，即控制急性發(fā)作，促進(jìn)黏膜愈合，維持病情緩解，減少病情復(fù)發(fā)，預(yù)防并發(fā)癥[1]。但目前仍有不少臨床問題尚待解決，如UC的確切病因和發(fā)病機(jī)制，5-ASA和免疫抑制劑維持治療的合理療程問題，抗菌藥物、生物制劑、益生菌和中藥的治療作用需要更多的大樣本臨床研究證據(jù)支撐，中藥保留灌腸對(duì)于近段高位結(jié)腸病變的療效不佳問題，探尋治療的新靶點(diǎn)[23-24]和局部給藥新方法[25]等，這些均有待今后進(jìn)行更深入的研究與探討。

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（收稿日期：2018-01-31 本文編輯：孟慶卿）