替格瑞洛對(duì)氯吡格雷抵抗患者血小板聚集率的影響

徐遼杭，程震鋒

(1.浙江東陽市人民醫(yī)院心內(nèi)科 322100；2.浙江湖州市中心醫(yī)院心內(nèi)科)

·論著·

替格瑞洛對(duì)氯吡格雷抵抗患者血小板聚集率的影響

徐遼杭1，程震鋒2

(1.浙江東陽市人民醫(yī)院心內(nèi)科 322100；2.浙江湖州市中心醫(yī)院心內(nèi)科)

[摘要]目的探討替格瑞洛對(duì)氯吡格雷抵抗患者血小板聚集率的影響。方法根據(jù)計(jì)算機(jī)隨機(jī)法，將80例氯吡格雷抵抗的患者分成兩組，每組40例。對(duì)照組繼續(xù)給予氯吡格雷治療；觀察組停用氯吡格雷給予替格瑞洛治療。比較兩組患者血小板聚集率、心臟不良事件發(fā)生率以及出血性事件發(fā)生情況。結(jié)果(1)服藥前兩組患者血小板聚集率組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；服藥后，觀察組血小板聚集率明顯低于對(duì)照組，組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。(2)服藥后，觀察組心臟不良事件發(fā)生率5%(2/40)明顯高于對(duì)照組15%(6/40)，組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。(3)觀察組隨訪期間出血事件發(fā)生率5%(2/40)明顯低于對(duì)照組15%(6/40)，組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。結(jié)論替格瑞洛能夠降低氯吡格雷抵抗患者血小板聚集率，降低心臟不良事件發(fā)生率。

[關(guān)鍵詞]心血管疾病;血小板聚集抑制劑;出血

急性冠狀動(dòng)脈綜合征(ACS)是以冠狀動(dòng)脈粥樣硬化斑塊破裂或侵襲，繼發(fā)完全或不完全閉塞性血栓形成為病理基礎(chǔ)的一組臨床綜合征，包括急性ST段抬高性心肌梗死、急性非ST段抬高性心肌梗死和不穩(wěn)定型心絞痛(UA)[1]。大多是在冠狀動(dòng)脈病變的基礎(chǔ)上，發(fā)生冠狀動(dòng)脈供血急劇減少或中斷，使相應(yīng)的心肌嚴(yán)重而持久地急性缺血所致?；颊弑憩F(xiàn)出胸悶、胸痛等癥狀，嚴(yán)重時(shí)可導(dǎo)致患者死亡。盡早、持續(xù)、有效開通閉塞冠脈，是搶救ACS患者的關(guān)鍵。ACS患者早期及時(shí)行急診經(jīng)皮冠脈介入治療(PCI)可迅速開通梗死相關(guān)血管，恢復(fù)心肌再灌注，改善心功能，緩解胸痛癥狀，降低死亡率[2]。數(shù)據(jù)顯示，未接受PCI患者院內(nèi)死亡率為13%，接受PCI患者院內(nèi)死亡率僅1.8%[3]。在急診PCI為手術(shù)期，抑制患者血小板聚集、控制血栓，能夠促進(jìn)介入手術(shù)順利完成，改善患者預(yù)后。氯吡格雷是目前治療PCI術(shù)后患者的最常用的抗血小板聚集的藥物，能夠有效減少PCI術(shù)后患者心血管事件的發(fā)生[4]。然而，在氯吡格雷的使用過程中未能減少PCI術(shù)后患者心血管事件發(fā)生，反而引起血栓形成[5]，被認(rèn)為是氯吡格雷抵抗。因此尋找更有效的抗血小板藥物成為臨床上亟待解決的問題[6]。替格瑞洛是目前新型的抗血小板藥物，但在我國臨床的使用處于起步階段，為研究替格瑞洛對(duì)血小板聚集率的影響，本研究在ACS患者PCI術(shù)后的治療中分別采用氯吡格雷和替格瑞洛，并觀察其對(duì)血小板聚集率的影響以及預(yù)后及安全性。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 選擇2015年1月至2016年5月東陽市人民醫(yī)院心內(nèi)科收治的80例氯吡格雷抵抗患者。按照計(jì)算機(jī)隨機(jī)法，將其分為對(duì)照組(n=40)及觀察組(n=40)。觀察組：男性29例，女性14例；年齡范圍24～82歲，年齡(41.4±3.2)歲；發(fā)病時(shí)間范圍20 min至6 h，發(fā)病時(shí)間(45.5±5.3)min；口服氯吡格雷至發(fā)現(xiàn)氯吡格雷抵抗時(shí)間范圍7 d至11月，時(shí)間為(4.5±0.5)月;穩(wěn)定型心絞痛12例，不穩(wěn)定型心絞痛16例，急性心肌梗死患者12例。對(duì)照組：男性24例，女性16例；年齡范圍23～81歲，年齡(43.5±3.8)歲；發(fā)病時(shí)間范圍20～6.5 h，發(fā)病時(shí)間(44.5±4.8)min；口服氯吡格雷至發(fā)現(xiàn)氯吡格雷抵抗時(shí)間7 d至11.5月，時(shí)間為(5.0±0.5)月；穩(wěn)定型心絞痛14例，不穩(wěn)定型心絞痛15例，急性心肌梗死患者11例。兩組年齡、性別、發(fā)病時(shí)間等基線資料對(duì)比，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，具備可比性。所有樣本入選本研究，均符合倫理委員會(huì)基本要求，研究方案經(jīng)東陽市人民醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，患者或家屬均簽署知情同意書。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)符合冠心病診斷標(biāo)準(zhǔn)[7]，并經(jīng)冠狀動(dòng)脈造影確診；(2)行PCI術(shù)治療后1年內(nèi)患者；(3)口服氯吡格雷75 mg/d，用藥≥7 d；(4)經(jīng)比濁法測定，確定為氯吡格雷抵抗的患者；(5)自愿參與研究，并簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)對(duì)本研究所使用藥物過敏的患者；(2)有活動(dòng)性潰瘍及出血疾病的患者；(3)嚴(yán)重感染、肝腎等器官功能異常的疾?。?4)近期有服用或計(jì)劃服用對(duì)本研究所用藥品療效有影響的藥物；(5)有精神病史等。

1.3 研究方法

1.3.1 檢驗(yàn)方法 儀器采用美國Helena多通道血小板聚集儀，標(biāo)本取晨起空腹靜脈血3 mL留置于抗凝真空管中，2 h內(nèi)用比濁法測定二磷酸腺苷(ADP)誘導(dǎo)的血小板聚集率。

1.3.2 樣本納入方法 根據(jù)所測的血小板聚集率結(jié)果，篩選出氯吡格雷抵抗的患者80例。氯吡格雷抵抗定義[8]:5 μmol/L二磷酸腺苷(ADP)(北京鼎國生物技術(shù)有限責(zé)任公司生產(chǎn)；濃度：5 μmol/L)誘導(dǎo)的血小板聚集率>50%。

1.3.3 治療方法 對(duì)照組患者繼續(xù)口服硫酸氫氯吡格雷片[賽諾菲(杭州)制藥有限公司生產(chǎn)]75 mg/d，觀察組停用氯吡格雷，給予口服替格瑞洛片(AstraZeneca AB生產(chǎn))，90毫克/次，2次/天。兩組療程均為28 d。治療后隨訪6個(gè)月。

1.4 觀察指標(biāo) (1)血小板聚集率：治療前和治療28 d分別記錄兩組患者的血小板聚集率；(2)記錄兩組患者隨訪期間心臟不良事件發(fā)生率；(3)記錄兩組患者隨訪期間出血事件發(fā)生情況。

2 結(jié)果

2.1 血小板聚集率情況 服藥前兩組患者血小板聚集率組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；服藥后，觀察組患者的血小板聚集率均低于服藥前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；對(duì)照組血小板聚集率服藥前后差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。服藥后，觀察組血小板聚集率明顯低于對(duì)照組，組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表1。

表1 兩組患者治療前后血小板聚集率的比較

2.2 心臟不良事件發(fā)生率 服藥后，觀察組心臟不良事件發(fā)生率5.0%(2/40)明顯高于對(duì)照組6.0%(15/60)，組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

表2 兩組患者服藥后心臟不良事件發(fā)生率情況對(duì)比[例(%)]

2.3 兩組患者隨訪期間出血事件發(fā)生率情況比較

觀察組出血事件發(fā)生率5%(2/40)明顯低于對(duì)照組15%(6/40)，組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表3。

表3 兩組患者不良出血事件發(fā)生情況比較[例(%)]

3 討論

搶救急性冠脈綜合征患者的基本原則是盡快恢復(fù)心肌血液灌流、挽救瀕死心肌、防治梗死擴(kuò)大、恢復(fù)心肌功能。近年來，PCI術(shù)以其創(chuàng)傷小、禁忌證少、成功率高，成為目前治療急性心肌梗死的重要手段以及重建冠脈血運(yùn)的主要措施，廣泛應(yīng)用于臨床。急診PCI術(shù)中和術(shù)前常規(guī)給抗血小板和抗凝治療，能夠減少冠脈血栓負(fù)荷，減少支架新生血栓形成[9-10]。

氯吡格雷是血小板二磷酸腺苷(ADP)受體拮抗劑，主要在肝內(nèi)代謝，代謝原理是肝色素細(xì)胞P450酶使其產(chǎn)生活性，從而發(fā)揮抑制血小板作用[11-12]。然而，有研究發(fā)現(xiàn)，20%～30%的患者，在服用常規(guī)劑量氯吡格雷時(shí)，不能有效達(dá)到抑制血小板的目的[13]。

替格瑞洛主要作用于P2Y12ADP受體，屬于選擇性的二磷酸腺苷受體拮抗劑(ADP)，替格瑞洛被機(jī)體清除后，血小板活性能夠自動(dòng)恢復(fù)，不會(huì)導(dǎo)致血小板功能下調(diào)或者血小板損傷[14-15]。且替格瑞洛起效快，不需要在肝內(nèi)代謝，屬于新型的抗血小板藥物，相比于氯吡格雷的起效慢、個(gè)體療效差異大、作用不可逆等缺點(diǎn)，替格瑞洛具有更強(qiáng)的抗血小板聚集功能，能夠更有效地降低ACS患者的死亡率[16-17]。

大量臨床研究表明，長期使用替格瑞洛不會(huì)造成患者血小板功能及活性下降，說明長期使用替格瑞洛不會(huì)增加出血風(fēng)險(xiǎn)，因此，歐洲心臟病學(xué)會(huì)一致認(rèn)為，替格瑞洛是心血管病臨床治療的更好選擇，成為指南推薦藥[18]。國內(nèi)大量臨床研究也表明在急診STEMI患者行急診PCI術(shù)中使用替格瑞洛療效顯著[19]。

本研究中，對(duì)觀察組患者改用替格瑞洛，對(duì)照組繼續(xù)給予氯吡格雷，結(jié)果顯示：服藥后，觀察組血小板聚集率明顯低于對(duì)照組，P<0.05。表明替格瑞洛在抗血小板聚集率方面療效明顯優(yōu)于氯吡格雷。通過對(duì)心臟不良事件發(fā)生率的觀察，結(jié)果表明，服藥后，觀察組心臟不良事件發(fā)生率(5.0%)明顯高于對(duì)照組(6.0%)，P<0.05。表明替格瑞洛能夠有效改善ACS患者PCI術(shù)后的預(yù)后。另外，本研究對(duì)兩組患者均進(jìn)行了為時(shí)6個(gè)月的隨訪，結(jié)果顯示，觀察組出血事件發(fā)生率(5.0%)明顯低于對(duì)照組(15.0%)，P<0.05。分析其原因，由于氯吡格雷與ADP受體P2Y12為不可逆結(jié)合，因而停藥后血小板的功能短期內(nèi)不會(huì)恢復(fù)導(dǎo)致出血風(fēng)險(xiǎn)增加，而替格瑞洛與CYP2Y12受體的結(jié)合為競爭性的，屬于可逆性結(jié)合，因此一旦停藥，血小板聚集功能可短時(shí)間內(nèi)迅速恢復(fù)，從而降低出血風(fēng)險(xiǎn)[20]。

綜上所述，本研究采用替格瑞洛對(duì)比氯吡格雷在ACS患者行急診PCI術(shù)后氯吡格雷抵抗的抗血小板效果，結(jié)果顯示改用替格瑞洛組的患者能有效控制氯吡格雷抵抗患者的血小板聚集率，減少心絞痛、心肌梗死等不良事件發(fā)生率，療效確切，安全性較高，值得臨床推廣應(yīng)用。

本研究存在的不足主要有試驗(yàn)時(shí)間有限，符合納入標(biāo)準(zhǔn)的病例樣本偏少，以及未能做長時(shí)間隨訪，未能了解本治療方案的遠(yuǎn)期療效。因此本試驗(yàn)所取得的結(jié)果在臨床推廣應(yīng)用的同時(shí)，尚需更多的臨床研究驗(yàn)證。

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Effectoftigrilolonplateletaggregationinclopidogrelresistantpatients

XuLiaohang*,ChengZhenfeng

(*DepartmentofCardiology,DongyangPeople′sHospital,Dongyang322100,China)

[Abstract]ObjectiveTo investigate the effect of tigrilol on platelet aggregation rate in the patients with clopidogrel resistance.Methods80 patients with clopidogrel resistance were randomly divided into observation group and control group.Each group contained 40 patients.The patients in the control group were treated with clopidogrel,and the Patients in the observation group were treated with tigrilol instead of clopidogrel.We compared the platelet aggregation rate,the incidence of adverse cardiac events and the incidence of hemorrhagic events for the patients in the two groups.Results(1) There was no significant difference in the platelet aggregation rate of the patients between the two groups before taking medicine (P>0.05),but the platelet aggregation rate of the patients in the observation group was significantly lower than that in the control group (P<0.05).(2) After taking medicine,the incidence of adverse cardiac events of the patients in the observation group[5% (2/40)] was significantly higher than that in the control group [15% (6/40)],and the difference between the two groups was significant (P<0.05).(3) The incidence of haemorrhage events of the patients in the observation group [5% (2/40)] was significantly lower than that in the control group [15% (6/40)],and the difference between the two groups was significant (P<0.05).ConclusionTigrilol can reduce platelet aggregation rate and the incidence of adverse cardiac events of the patients with clopidogrel resistance.

[Keywords]Cardiovascular diseases;Platelet aggregation inhibitors;Hemorrhage

中圖分類號(hào)：R737.33；R54

A

10.3969/J.issn.1672-6790.2018.03.007

基金項(xiàng)目：浙江省醫(yī)藥衛(wèi)生一般研究計(jì)劃(2015KYB376)

作者簡介：徐遼杭，副主任醫(yī)師，Email：wans_2001@163.com

2018-02-01)