非心臟手術(shù)老年患者術(shù)后譫妄及術(shù)后認(rèn)知功能障礙相關(guān)危險(xiǎn)因素研究

穆珊珊 吳 延 吳安石 劉 揚(yáng)

(首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京朝陽醫(yī)院麻醉科，北京 100020)

非心臟手術(shù)老年人在手術(shù)后經(jīng)常發(fā)生程度不一的中樞神經(jīng)系統(tǒng)合并癥，包括術(shù)后譫妄(postoperative delirium，POD)和術(shù)后認(rèn)知功能障礙(postoperative cognitive dysfunction，POCD)。根據(jù)美國精神病協(xié)會[1]的報(bào)道，POD的發(fā)生率高達(dá)51%，Moller 等[2]研究了1 218名60歲以上行非心臟手術(shù)患者，發(fā)現(xiàn)POCD的發(fā)生率術(shù)后1周為25.8%，術(shù)后3個月為9.9%。POD和POCD不僅延長手術(shù)患者住院時間，還會增加術(shù)后合并癥發(fā)生率，增加家庭和社會經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，最終導(dǎo)致圍術(shù)期病死率增加。

目前，POD和POCD的發(fā)病機(jī)制還不清楚，高齡是目前唯一確定的危險(xiǎn)因素。其他影響因素還包括受教育程度、術(shù)前認(rèn)知損傷、神經(jīng)系統(tǒng)炎性反應(yīng)、貧血、抗膽堿藥物等，但是否還存在其他危險(xiǎn)因素、目前知之甚少。為進(jìn)一步探討誘發(fā)術(shù)后譫妄和術(shù)后認(rèn)知功能障礙的危險(xiǎn)因素，本研究選擇60歲以上行非心臟手術(shù)的老年患者，觀察術(shù)后POD和POCD的發(fā)生率，同時研究性別、體質(zhì)量指數(shù)(body mass index, BMI)、美國麻醉醫(yī)師協(xié)會 (American Society of Anesthesiologists，ASA)分級、手術(shù)類型、術(shù)前合并癥、疼痛等因素與POD和POCD相關(guān)性，為更好預(yù)防老年患者術(shù)后POD和POCD發(fā)生提供參考。

1 對象與方法

1.1 病例選擇

本研究為前瞻性、觀察性隊(duì)列研究。研究方案經(jīng)首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京朝陽醫(yī)院倫理委員會(批件號：2013-科-157)批準(zhǔn)，并且所有患者均簽署了知情同意書。研究共納入2015-2017年全身麻醉或椎管內(nèi)麻醉下?lián)衿谛蟹切呐K手術(shù)(計(jì)劃手術(shù)時間>2 h)的老年患者220例，患者年齡60～82歲，ASA Ⅰ～Ⅲ級，術(shù)前簡易智力量表(Mini-Mental Stage Examination，MMSE)[2]得分≥23；受教育時間>6 年。排除標(biāo)準(zhǔn)包括：①既往患有嚴(yán)重腦血管疾病、腦代謝疾病，阿爾茨海默病、癲癇、帕金森病等神經(jīng)精神系統(tǒng)疾病或心理疾病；②術(shù)前昏迷或既往有顱內(nèi)手術(shù)或顱腦損傷病史；③嚴(yán)重的視力、聽力、語言障礙或因其他原因與訪視者無法交流者；④嚴(yán)重心、肺、肝、腎功能障礙；⑤急性失血性貧血；⑥長期服用鎮(zhèn)靜劑、抗抑郁藥或酗酒；⑦術(shù)后發(fā)生嚴(yán)重合并癥及送入重癥監(jiān)護(hù)病房患者；⑧拒絕或未能完成術(shù)前認(rèn)知功能測驗(yàn)。

1.2 圍術(shù)期管理

術(shù)前1 d對患者進(jìn)行入組篩選，記錄患者術(shù)前信息：性別、年齡、BMI、ASA分級、術(shù)前MMSE評分、受教育時間、既往病史、近期用藥史、手術(shù)史、常規(guī)檢查結(jié)果、術(shù)前診斷、視覺模擬評分(visual analogue scale,VAS)等。

術(shù)中采用全身麻醉或椎管內(nèi)麻醉。全身麻醉誘導(dǎo)：靜脈注射咪達(dá)唑侖0.03 mg/kg，舒芬太尼0.3 μg/kg，丙泊酚靶向輸注(target-controlled infusion，TCI)效應(yīng)室靶濃度2.5 μg/mL，羅庫溴銨0.6 mg/kg。氣管插管后行機(jī)械通氣，調(diào)整呼吸參數(shù)，維持呼氣末二氧化碳分壓(pressure of carbon dioxide, PaCO2)35～45 mmHg (1 mmHg=0.133 kPa)。麻醉維持：丙泊酚TCI 2.5～4.0 μg/mL, 瑞芬太尼0.15～0.3 μg·kg-1·min-1, 間斷追加羅庫溴銨10～20 mg/次。椎管內(nèi)麻醉：取 L2-3或L3-4為穿刺點(diǎn)，行硬膜外間隙阻滯麻醉聯(lián)合蛛網(wǎng)膜下腔麻醉，蛛網(wǎng)膜下腔麻醉用藥為1%(質(zhì)量分?jǐn)?shù))羅哌卡因12.5～15.0 mg，硬膜外置入導(dǎo)管以便間斷推注羅哌卡因維持麻醉。術(shù)后鎮(zhèn)痛泵遵從患者意愿配置。所有入選病例術(shù)前不使用阿托品，術(shù)中不使用吸入麻醉藥。心率(heart rate，HR)或平均動脈壓(mean arterial pressure，MAP)低于基礎(chǔ)值或高于基礎(chǔ)值20%持續(xù)3 min，給以血管活性藥物處理。術(shù)中血紅蛋白(hemoglobin，Hb)≤70 g/L時，實(shí)施成分輸血。全身麻醉患者手術(shù)結(jié)束后自主呼吸恢復(fù)，抬頭有力，拔出氣管導(dǎo)管，送入麻醉恢復(fù)室。所有患者全程監(jiān)測心電圖(electrocardiogram， ECG)、HR、血壓(blood pressure, BP)、血氧飽和度(oxygen saturation, SpO2)、PaCO2。

術(shù)中記錄信息包括手術(shù)類型、手術(shù)時間、麻醉方法、麻醉時間、術(shù)中失血量、液體出入量、血液制品輸注、術(shù)中用藥。術(shù)后信息包括術(shù)后鎮(zhèn)痛泵(patient controlled analgesia, PCA)使用情況、術(shù)后第1天和第7天的VAS以及術(shù)后合并癥?；颊咦≡浩陂g每天均進(jìn)行隨訪。

1.3 診斷標(biāo)準(zhǔn)和認(rèn)知評估

于手術(shù)前1 d及手術(shù)后第1、2、3、7天做譫妄評估記錄。術(shù)后譫妄采用美國精神疾病診斷與統(tǒng)計(jì)手冊第四版(Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders Ⅳ，DSM-Ⅳ)[3]制定的標(biāo)準(zhǔn)，用意識混亂評估法(confusion assessment method，CAM)[4]評估術(shù)后POD發(fā)生率。CAM量表：①急性起病，病情波動；②注意力不集中；③思維紊亂不連貫；④意識水平改變。任何一天中①、②存在，加上③或④即診斷為POD?；颊叩木駹顟B(tài)信息還來自于病房護(hù)士的信息采集。

于手術(shù)前1 d及手術(shù)后第7天測量認(rèn)知功能障礙神經(jīng)心理測試量表，總共有12項(xiàng)測試納入量表[5-8](表1)。測試前均使用貝克抑郁量表[9]排除抑郁狀態(tài)患者。術(shù)后采用國際術(shù)后認(rèn)知功能障礙研究協(xié)作組(International Study of Postoperative Cognitive Dysfunction，ISPOCD)[2]推薦的診斷標(biāo)準(zhǔn)：入組患者手術(shù)前后測驗(yàn)差值除以對照組的標(biāo)準(zhǔn)差得出每個單項(xiàng)神經(jīng)心理測試的Z值，如果有兩項(xiàng)以及兩項(xiàng)以上測試的Z值>1.96則可以對該患者得出POCD的診斷。

表1 POCD神經(jīng)生理測試量表Tab.1 Neuropsychological tests for POCD

POCD：postoperative cognitive dysfunction.

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 POD和POCD的發(fā)生率及一般情況

本次研究共收入220例患者，其中符合任意一項(xiàng)排除標(biāo)準(zhǔn)的患者共25例，最終對完成隨訪的195例患者進(jìn)行分析。術(shù)后7 d共有25名患者發(fā)生了POD，POD發(fā)生率為12.8%。術(shù)后第1、2、3、7天POD發(fā)生率如圖1所示，其中術(shù)后第1天POD發(fā)生率最高，之后逐漸減少，術(shù)后第7天發(fā)生率為0，術(shù)后3 d內(nèi)發(fā)生POD的患者占全部POD患者的100%。術(shù)后7 d有86名患者發(fā)生了POCD，POCD的發(fā)生率為44.1%。

POCD和非POCD組，POD組和非POD組比較，一般情況包括年齡、受教育時間、術(shù)前基礎(chǔ)MMSE評分、術(shù)前合并癥以及手術(shù)史差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。但POCD組與非POCD組比較，ASA分級差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.020)。POD組與非POD組比較，性別、體質(zhì)量指數(shù) (body mass index，BMI)和ASA分級差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.020，P=0.045，P=0.017)，詳見表2。POCD和非POCD組比較，手術(shù)相關(guān)信息包括手術(shù)類型和術(shù)后第1天VAS差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.034，P=0.028)，POD組和非POD組比較，手術(shù)相關(guān)指標(biāo)差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05,表3)。

圖1 術(shù)后每天POD發(fā)生率Fig.1 Incidence of POD per day after surgeryPOD：postoperative delirium.

2.2 POCD和POD危險(xiǎn)因素逐步Logistic回歸分析

將是否出現(xiàn)POCD或POD作為因變量，將可能造成POCD或POD的因素(年齡、性別、BMI、ASA分級、教育程度、術(shù)前MMSE評分、合并癥、手術(shù)史、手術(shù)類型、麻醉方式、麻醉時間、出血量、術(shù)后1 d疼痛VAS評分)作為自變量向后逐步引入Logistic回歸模型，進(jìn)行多因素Logistic回歸分析。

ItemPOCD group(n=86)Non-POCD group(n=109)PPOD group(n=25)Non-POD group (n=170)PAge/a0.5040.088 60-6527(39.7)41(60.3)5(5.9)63(94.0) 66-7026(41.3)37(58.7)10(13.1)53(86.9) 71-7523(50)23(50.0)6(16.7)40(83.3) ≥7610(55.6)8(44.4)4(26.3)14(73.7) Male43(43.9)55(56.1)0.74718(18.4)80(81.6)0.020BMI/(kg·m-2)24.20±4.2025.09±3.580.14223.08±4.2124.88±4.150.045ASA0.0200.017 Ⅰ14(38.9)22(61.1)2(5.4)35(94.6) Ⅱ44(38.6)70(61.4)12(10.5)102(89.5) Ⅲ28(62.2)17(37.8)11(25)33(75.0)Years of education/a8.68±2.4210.07±3.040.1868.57±2.079.92±2.830.218Preoperative MMSE score24.53±1.7125.21±1.590.45325.11±1.8826.12±1.330.436Medical history Hypertension42(41.2)60(58.8)0.47012(11.8)90(88.2)0.673 Coronary disease16(53.3)14(46.7)0.3195(16.7)25(83.8)0.552 Diabetes22(56.4)17(43.6)0.1057(17.9)32(82.1)0.290 Cancer history20(41.7)28(58.3)0.7407(14.6)41(85.4)0.628 Surgery history40(39.2)62(60.8)0.19416(15.7)86(84.3)0.284

POCD:postoperative cognitive dysfunction;POD:postoperative delirium;BMI: body mass index;ASA: American Society of Anesthesiologists;MMSE:Mini-Mental Stage Examination.

ItemPOCD group(n=86)Non-POCD group(n=109)PPOD group(n=25)Non-POD group(n=170)PSurgery type0.0340.639 Orthopedic surgery70(49.0)73(67.0)20(14.0)123(86.0) Abdominal surgery10(40.0)15(60.0)3(12.0)22(88.0) Thoracic surgery6(22.2)21(77.8)2(7.4)25(92.6)Anesthesia0.1890.568 GA69(35.6)95(64.4)22(13.4)142(86.6) CSEA17(54.8)14(45.2)3(9.7)28(90.3)Anesthesia time/min227.70±86.63214.20±85.470.457222.90±42.82220.00±88.150.461VAS 1 st day after surgery4.34±0.783.89±1.140.0284.56±0.734.04±1.030.151 7th day after surgery2.57±1.122.55±1.210.9342.71±1.112.52±1.110.622Blood loss/mL331.10±546.50232.70±307.800.275541.40±883.30254.00±372.400.090Complications44(46.3)51(53.7)0.54416(16.8)79(83.2)0.102PCA79(43.9)101(56.1)1.00023(12.8)157(87.2)1.000Depression0(0.0) 0(0.0)1.0000(0.0) 0(0.0)1.000

POCD:postoperative cognitive dysfunction;POD:postoperative delirium;GA: general anesthesia;CSEA: combined spinal epidural anesthesia;VAS: visual analogue scale;PCA: patient controlled analgesia.

最終ASA分級(OR=2.605，95%CI：1.160～3.067)、術(shù)后1天疼痛VAS(OR=2.061，95%CI：1.024～2.549)為POCD危險(xiǎn)因素。ASA分級越高、術(shù)后第1天VAS越高，發(fā)生POCD概率增加。另外，男性 (OR=6.087，95%CI：1.685～14.893)、BMI(OR=0.75，95%CI：0.601～0.939)、ASA分級(OR=4.548，95%CI：2.487～10.384)、糖尿病(OR=4.673，95%CI：1.209～8.674)為POD危險(xiǎn)因素。男性、ASA分級越高、低BMI、合并血糖出現(xiàn)POD的概率越高(表4)。

表4 POCD和POD危險(xiǎn)因素Logistic回歸分析Tab.4 Binary Logistic regression analysis of POCD andPOD risk factors

POCD:postoperative cognitive dysfunction;POD:postoperative delirium;VAS: visual analogue scale;ASA: American Society of Anesthesiologists;BMI: body mass index.

2.3 POD和POCD相關(guān)性分析

在發(fā)生POD的25例患者中，20例同時發(fā)生了POCD，按POD患病與否分組后計(jì)算出POD組的POCD發(fā)生率為80%，高于非POD組為38.8%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.000)，POCD的發(fā)生與POD相關(guān)。兩組POCD發(fā)生率如圖2所示。

圖2 POD組與非POD組POCD發(fā)生率Fig.2 Incidence of POCD in POD group andnon-POD group

**P<0.01;POD:postoperative delirium;POCD:postoperative cognitive dysfunction.

3 討論

眾所周知，老年人術(shù)后譫妄的危險(xiǎn)大大增加，與此同時，老齡也是唯一明確的術(shù)后認(rèn)知功能障礙的危險(xiǎn)因素，因此本研究選擇60歲以上行擇期非心臟手術(shù)的老年患者為研究對象。在本研究結(jié)果中，從按年齡分級的術(shù)后認(rèn)知功能障礙和術(shù)后譫妄發(fā)病率數(shù)字結(jié)果上看，年齡越大，二者的發(fā)病率顯現(xiàn)升高趨勢，但發(fā)生術(shù)后認(rèn)知功能障礙和術(shù)后譫妄的年齡相關(guān)性研究中未顯示出統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,推測原因有以下兩點(diǎn)：(1)本研究入組患者>60歲，該群體年齡跨度微小可能會造成術(shù)后認(rèn)知功能障礙和術(shù)后譫妄發(fā)病率變化小。(2)本研究診斷術(shù)后認(rèn)知功能障礙所用的神經(jīng)心理量表較其他研究所用單純的MMSE量表更復(fù)雜，部分高齡患者因無法完成術(shù)前量表評估，而未能入組，在一定程度上影響了本次研究的年齡分布，導(dǎo)致結(jié)果與既往研究不一致。

25例患者術(shù)后1～7 d，以CAM為依據(jù)達(dá)到診斷術(shù)后譫妄標(biāo)準(zhǔn)，總體發(fā)病率為12.8%。86例患者在術(shù)后7 d達(dá)到以神經(jīng)心理量表為依據(jù)的術(shù)后認(rèn)知功能障礙診斷標(biāo)準(zhǔn)，總體發(fā)病率為44.1%。

研究結(jié)果顯示術(shù)后認(rèn)知功能障礙組與非術(shù)后認(rèn)知功能障礙組在手術(shù)類型上的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.034)，骨科手術(shù)POCD的發(fā)生率為49%，明顯高于腹部手術(shù)以及胸外科手術(shù)。骨科手術(shù)大部分為大中型手術(shù)，手術(shù)時間較長，麻醉藥物用量相應(yīng)增加，疼痛程度重，應(yīng)激程度和炎性反應(yīng)程度高于其他非心臟手術(shù)，尤其是手術(shù)過程中可能產(chǎn)生的腦內(nèi)脂肪微栓子易造成腦部栓塞[10-12]。以上這些包括麻醉在內(nèi)的綜合因素可能導(dǎo)致骨科術(shù)后認(rèn)知功能障礙發(fā)生率高于其他非心臟手術(shù)。然而手術(shù)方式在Logistic回歸分析中并未被判定為危險(xiǎn)因素，可能與本研究各手術(shù)種類入組人數(shù)不均衡以及樣本數(shù)量不足有關(guān)。

本研究危險(xiǎn)因素Logistic回歸分析結(jié)果顯示，ASA分級越高以及術(shù)后第1天VAS越高，患者發(fā)生術(shù)后認(rèn)知功能障礙的發(fā)生率越大。ASA分級是麻醉醫(yī)生基于患者術(shù)前的身體狀況以及合并癥的嚴(yán)重程度評定出的一個主觀分級，是對患者進(jìn)行手術(shù)的危險(xiǎn)程度的綜合評價(jià)。雖然ASA分級具有一定的主觀性，麻醉醫(yī)生的個人判斷會影響分級結(jié)果，但是這種整體狀況的評價(jià)不是分別檢查各個疾病所能代替的。ASA分級高的患者通常指合并嚴(yán)重疾病如高血壓、糖尿病、冠狀動脈粥樣硬化性心臟病(以下簡稱冠心病)等。盡管本研究未能發(fā)現(xiàn)合并癥可以增加術(shù)后認(rèn)知功能障礙的發(fā)病率，但ASA Ⅲ級患者術(shù)后認(rèn)知功能障礙發(fā)生率顯著增加。研究顯示糖尿病和高血壓容易并發(fā)心腦血管病變, 尤其是糖尿病存在代謝紊亂, 在手術(shù)、創(chuàng)傷、應(yīng)激或低血壓的情況下易對大腦造成損害[13]。另據(jù)報(bào)道[14], 有心肌梗死和卒中史的老年患者術(shù)后認(rèn)知功能障礙發(fā)生率顯著增加，可能是冠心病患者一般伴有腦血管和頸動脈斑塊，使腦血管自動調(diào)節(jié)功能受損，血壓下降時易造成腦血流量降低，腦灌注的不足導(dǎo)致腦神經(jīng)細(xì)胞損傷所致[15]。術(shù)后第1天的VAS是術(shù)后疼痛的一個重要衡量指標(biāo)，以往研究[9-13]證實(shí)，有效地減少術(shù)后疼痛可能對老年患者術(shù)后認(rèn)知功能障礙起到一定預(yù)防作用，這與減少炎性和應(yīng)激反應(yīng)程度有關(guān)。

危險(xiǎn)因素回歸分析結(jié)果還顯示，男性、ASA分級高、低BMI和糖尿病是術(shù)后譫妄發(fā)生的危險(xiǎn)因素。一項(xiàng)關(guān)于非心臟手術(shù)患者發(fā)生術(shù)后譫妄的術(shù)前危險(xiǎn)因素的系統(tǒng)回顧報(bào)道[16]，沒有充分的證據(jù)支持男性與譫妄有關(guān)，但是該系統(tǒng)回顧共納入了10項(xiàng)非心臟擇期手術(shù)的研究，其樣本具有較高的異質(zhì)性(P<0.03)。與之不同，Williams-Russo等[17]和 Fisher等[18]的研究一致選擇了擇期行骨科矯形手術(shù)患者，發(fā)現(xiàn)男性是譫妄的顯著預(yù)測性因素。該結(jié)論在后來的實(shí)驗(yàn)[19]中也得到了證實(shí)。Esther等[19]的研究還顯示出男性患者中術(shù)后譫妄和ASA分級的關(guān)聯(lián)度大于女性患者。本研究結(jié)果顯示ASA分級高為術(shù)后譫妄的危險(xiǎn)因素，這代表了術(shù)前整體健康情況差的患者術(shù)后更易發(fā)生術(shù)后譫妄，此結(jié)論與以往多個研究[20-21]結(jié)論一致。本研究中另外一個術(shù)后譫妄的危險(xiǎn)因素是低BMI，以往的一項(xiàng)研究中Juliebo等[22]發(fā)現(xiàn)，BMI<20 kg/m2是髖關(guān)節(jié)修復(fù)手術(shù)術(shù)后譫妄的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。蘇仙等[23]也證實(shí)BMI偏瘦與術(shù)后譫妄風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)，并指出BMI<20 kg/m2的患者術(shù)后譫妄發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)可增加至2倍以上。上文已經(jīng)提到合并有糖尿病的患者在手術(shù)、創(chuàng)傷、應(yīng)激或低血壓的情況下大腦更易造成損害，F(xiàn)einkohl 等[24]的研究結(jié)果也顯示既往有糖尿病史的老年患者術(shù)后譫妄的發(fā)生率要明顯高于未合并糖尿病的患者，與本研究結(jié)果一致。

本次研究中的25例術(shù)后譫妄患者中有20例發(fā)生了術(shù)后認(rèn)知功能障礙，術(shù)后患有術(shù)后譫妄的患者可能更易發(fā)生術(shù)后認(rèn)知功能障礙。因?yàn)樽⒁饬τ谒猩窠?jīng)心理學(xué)測驗(yàn)的進(jìn)行都非常重要，所以譫妄狀態(tài)與術(shù)后認(rèn)知功能障礙并不是截然分開的兩種獨(dú)立狀態(tài)。在某些情況下，術(shù)后譫妄可能是術(shù)后認(rèn)知功能障礙的重要危險(xiǎn)因素，有研究[25-28]顯示術(shù)后譫妄患者早期術(shù)后認(rèn)知功能障礙發(fā)生率有所增加，與本研究結(jié)果相符合。

通常認(rèn)可ASA分級高以及術(shù)后疼痛是術(shù)后神經(jīng)合并癥危險(xiǎn)因素，與本研究結(jié)論相符，但麻醉醫(yī)生通常認(rèn)為肥胖、BMI過高的患者有更多的合并癥、術(shù)中藥物蓄積會更嚴(yán)重，因此發(fā)生各種術(shù)后合并癥的概率會相應(yīng)增加，包括術(shù)后譫妄。但是本次以及以往一些研究證明了相反的結(jié)論，這對麻醉醫(yī)生今后的臨床工作有重要的指導(dǎo)意義。同樣，以往臨床工作中對性別對術(shù)后譫妄的影響方面沒有太多關(guān)注，本研究也揭示了其相關(guān)性，這樣在今后的工作中對于術(shù)后譫妄的預(yù)防就有了更明確的關(guān)注方向以及防治重點(diǎn)。

總之，對于行擇期非心臟手術(shù)的老年患者，ASA分級高、患者術(shù)后第1天VAS高是術(shù)后認(rèn)知功能障礙發(fā)生的危險(xiǎn)因素；男性、ASA分級高、低BMI和合并糖尿病是術(shù)后譫妄發(fā)生的危險(xiǎn)因素；發(fā)生術(shù)后譫妄的患者更容易發(fā)生術(shù)后認(rèn)知功能障礙。

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