青年深靜脈血栓伴肺栓塞患者的危險因素分析

馮翠翠 王 芳 韓 雪 白貝貝 趙 森 陳 燁

(首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京安貞醫(yī)院血液科,北京100029)

靜脈血栓栓塞癥(venous thromboembolism，VTE)是危害人類健康的常見心血管性疾病，好發(fā)于60～75歲老年人，具有高發(fā)病率、高病死率的特點[1]。臨床有深靜脈血栓形成(deep vein thrombosis，DVT)和肺栓塞(pulmonary embolism，PE)兩種表現(xiàn)，PE是VTE最嚴(yán)重的疾病類型，已成為西方國家第三大心血管相關(guān)死亡原因[2]。近來研究[3-4]表明，青年人發(fā)病率逐年漸增加，盡管其發(fā)病率及病死率遠(yuǎn)低于老年人，但因需長期口服抗凝藥物治療而影響其身心健康[5]，因此青年VTE的防治正在引起人們的關(guān)注，本研究對首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京安貞醫(yī)院近8年確診的青年DVT患者的臨床資料進(jìn)行回顧性分析，探討青年DVT患者伴PE的危險因素，為今后青年P(guān)E的防治提供依據(jù)。

1 對象與方法

1.1 研究對象

收集2010年1月至2017年12月首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京安貞醫(yī)院收治的262例經(jīng)彩色多普勒血管超聲或血管造影診斷的45歲以下DVT患者，所有患者均符合《2008年深靜脈血栓形成的診斷和治療指南》[6]，PE診斷參照2010年《中國急性肺栓塞診斷與治療指南》[7]。

1.2 研究方法

收集患者的臨床資料包括性別、年齡、血栓部位及累及靜脈數(shù)、手術(shù)、感染等臨床危險誘因，血細(xì)胞計數(shù)，血液生物化學(xué)指標(biāo)、凝血、易栓指標(biāo)等進(jìn)行回顧性分析。根據(jù)是否并發(fā)PE分為PE組和非PE組。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 一般資料

262例青年DVT患者中男性147例，女性115例，患者年齡18～45歲，中位年齡36歲。死亡3例，病死率為1.1%。151例(57.6%)患者同時有手術(shù)、吸煙等臨床誘因，35例(13.4%)患者未找到誘因，最常見前3位誘因分別為近期手術(shù)史(34.0%)、長期吸煙(26.7%)和DVT史(本次診斷1年以前的DVT，17.9%)。

血細(xì)胞計數(shù)、血液生物化學(xué)指標(biāo)均正常。C反應(yīng)蛋白(C reactive protein，CRP)高于正常，D二聚體(D-Dimer)、纖維蛋白降解產(chǎn)物(fibrin degradation products，F(xiàn)DP)高于正常，凝血酶原時間(prothrombin time，PT)、部分凝血活酶時間(activated partial thromboplastin time，APTT)、纖維蛋白原(fibrinogen，F(xiàn)BG)均正常。血脂分析除高密度脂蛋白膽固醇(high density lipoprotein-cholesterol, HDL-C)低于正常外余正常。易栓指標(biāo)中蛋白C(plasma protein C，PC)活性減低28例(10.7%)，蛋白S(plasma protein S，PS)活性減低31例(11.8%)，纖維蛋白溶酶原(plasminogen，PLG)降低17例(6.5%)，狼瘡抗凝物(lupus anticoagulant，LA)陽性49例(18.7%)，抗凝血酶Ⅲ(antithrombinⅢ，ATⅢ)活性減低27例(10.3%)，其中單項易栓指標(biāo)異常46例(17.6%)，兩項及兩項以上異常45例(17.2%)，詳見表1。

DVT伴發(fā)PE 96例，發(fā)生率36.6%，死亡3例，病死率為3.1%。其中64例(66.7%)患者以肺栓塞為首發(fā)癥狀，同時發(fā)現(xiàn)DVT，32例(33.3%)患者于DVT后發(fā)生PE。伴PE者中男性65例(67.7%)，女性31例(32.3%)，男∶女=2.1∶1。平均年齡(34.85±7.96)歲，18例(18.8%)患者未找到誘因。最常見的誘因前3位為吸煙、DVT史及呼吸道感染，血細(xì)胞計數(shù)、血液生物化學(xué)指標(biāo)正常。CRP明顯升高，除HDL-C降低外余血脂指標(biāo)在正常范圍，D-Dimer、FDP高于正常水平，PT、APTT、FBG均正常。PC活性減低18例(18.8%)，PS活性減低21例(21.9%)，PLG降低14例(14.6%)，LA陽性28例(29.2%)，ATⅢ活性減低15例(15.6%)，其中單項易栓指標(biāo)異常28例(29.2%)，兩項及以上異常27例(28.1%)。

2.2 DVT伴PE的危險因素分析

2.2.1 性別、年齡、血細(xì)胞計數(shù)、血脂等對DVT伴PE的影響

DVT伴PE者男性患者比例明顯高于非PE組(P<0.05)。血漿HDL-C濃度明顯低于非PE組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01)。年齡、血細(xì)胞計數(shù)與非PE組比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，詳見表1。

2.2.2 凝血及易栓指標(biāo)、CRP對DVT伴PE的影響

PE組PT濃度高于非PE組，兩者差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，但指標(biāo)均在正常范圍內(nèi)。CRP、D-Dimer、FDP濃度兩組均高于正常，PE組的CRP、FDP是非PE組2倍，D-Dimer是非PE組1.5倍，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。PC、PS、PLG、ATⅢ、LA異常者兩組間差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。

2.2.3 手術(shù)、感染等臨床誘因?qū)VT伴PE的影響

對心臟病[常見為冠狀動脈粥樣硬化性心臟病(以下簡稱冠心病)、先天性心臟病、房顫]、吸煙、DVT史、外傷/骨折、手術(shù)(常見為骨科及婦科手術(shù))、靜脈曲張、妊娠/分娩等17種DVT常見誘因分析見表2，PE組既往DVT史、呼吸道感染患者明顯高于非PE組(P<0.05)。手術(shù)、心臟病史、妊娠/分娩患者PE組低于非PE組(P<0.05)。

2.2.4 血栓部位及累及血管數(shù)量對DVT伴PE的影響

PE組DVT最多見于右下肢，其次是左下肢、雙下肢，而非PE組最多見于左下肢，其次是右下肢、雙下肢，但僅雙下肢DVT比例PE組明顯高于非PE組(P<0.05)，其余兩組之間差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。PE組2支及以上血管發(fā)生DVT的患者明顯多于非PE組(P<0.01)。

2.3 DVT伴PE危險因素的多因素Logistic回歸分析

單因素分析示男性、低HDL-C、高D-Dimer和FDP、高CRP、DVT史及呼吸道感染、雙下肢或多支靜脈DVT是DVT發(fā)生PE的危險因素。以上述單因素為自變量，PE為因變量，進(jìn)行Logistic回歸分析，DVT發(fā)生PE的獨立相關(guān)危險因素依次為呼吸道感染、DVT史、高CRP、低HDL-C，詳見表3。

PE:pulmonary embolism;WBC：white blood cell；RBC：red blood cell；HGB：hemoglobin；PLT：platelet；TG：triglyceride；TCHO：total cholesterol；HDL-C: high density lipoprotein cholesterol;LDL-C:low density lipoprotein cholesterol；ALB：albumin；CRP:C reactive protein;HCY：homocysteine;PT:prothrombin time;APTT:activated partial thromboplastin time;FDP:fibrin degradation products;FBG:fibrinogen;PC:plasma protein C;PS：plasma protein S；PLG:plasminogen;LA:lupus anticoagulant;ATⅢ:antithrombinⅢ.

表2 PE患者和非PE患者的臨床誘因Tab.2 Risk factors of PE and non-PE patients n(%)

表3 青年DVT發(fā)生PE的多因素Logistic回歸分析Tab.3 Multivariate analysis of young deep venous thrombosis patients with pulmonary embolism

3 討論

VTE常見于老年人，有文獻(xiàn)[8]報道發(fā)生率0.29%，病死率20.0%；但青年人少見，發(fā)病率及病死率分別僅為0.04%、5.0%。近年研究發(fā)現(xiàn)青年DVT發(fā)生率逐年增加，孫明利等[3]觀察住院患者VTE近10年的發(fā)生率發(fā)現(xiàn)逐年上升，由2007年的0.5%升至2016年的2.74%。韓國一項研究[4]也提示VTE總體發(fā)病率增加(2009年0.02%至2013年0.03%)，同時青年VTE的發(fā)病率也逐年增加，2009年0.019%升為2013年0.027%，PE發(fā)生率隨之增加(0.009%升至0.013%)。本組結(jié)果DVT的PE發(fā)生率高達(dá)1/3以上，病死率為3.1%，略低于文獻(xiàn)報告。青年人往往誘發(fā)因素及伴隨疾病較少，加之本身重視不足，DVT很容易誤診和漏診，一旦伴發(fā)PE，極易導(dǎo)致死亡，是青年人死亡的重要原因之一[1]，因此加強(qiáng)青年DVT及PE防治尤為重要。

研究[2]表明，老年VTE的發(fā)生男女差異無統(tǒng)計學(xué)意義，但青年VTE與性別有關(guān)，多數(shù)報道好發(fā)于女性。Hong等[4]報告女性VTE是男性的1.3倍，Mansour等[8]對16 790例青年VTE研究，發(fā)現(xiàn)女性9 589例，男性7 201例，女性明顯多于男性，認(rèn)為與激素替代治療、妊娠、分娩、口服避孕藥等女性獨有的危險因素有關(guān)。本組患者男性多于女性，與文獻(xiàn)報道不一致，不排除入組有偏差，關(guān)于性別與DVT發(fā)生PE的關(guān)系還有待今后進(jìn)一步擴(kuò)大樣本觀察。

DVT或PE患者D-Dimer、FDP升高，但在伴或不伴PE時升高程度不同[9-12]。Kowalski等[9]對觀察發(fā)現(xiàn)D-Dimer>859.5 ng/mL發(fā)生PE風(fēng)險增加612倍，而Flores等[10]則認(rèn)為D-Dimer>500 ng/mL，F(xiàn)DP>9 μg/mL，診斷肺栓塞敏感性達(dá)96%。本研究PE組D-Dimer為非PE組1.4倍，而FDP為非PE組1.9倍，明顯高于非PE患者，與文獻(xiàn)[10]報道一致。因此對于D-Dimer、FDP極度增高的DVT患者應(yīng)高度警惕PE風(fēng)險。

血漿HDL-C降低尤其伴有HCY升高者發(fā)生PE風(fēng)險明顯增加。Karalezli等[11]分析90例VTE患者，HCY升高1 μmol/L PE風(fēng)險增加10%，HDL-C降低0.03 mmol/L PE風(fēng)險升高4%，兩者聯(lián)合可用于評估PE發(fā)生風(fēng)險。也有單純HCY升高導(dǎo)致VTE的個案報道[12]。本組DVT患者HDL-C均低于正常，伴PE組患者更低，但HCY未見升高，與文獻(xiàn)[11]報道不一致。本研究結(jié)果支持HDL-C減低促進(jìn)DVT發(fā)生，同時增加PE發(fā)生風(fēng)險。

CRP不僅是人體重要的炎性反應(yīng)因子，也是導(dǎo)致多種血管性疾病的重要原因，但與VTE的關(guān)系文獻(xiàn)報道不一。Quist-Paulsen等[13]發(fā)現(xiàn)CRP升高20%發(fā)生PE風(fēng)險高1.6倍，還有研究[14]認(rèn)為CRP水平與VTE沒有相關(guān)性，本組研究中PE組CRP水平高于非PE組2倍，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。

不同年齡VTE的危險因素不同，常見遺傳和獲得性因素。老年患者獲得性因素常見，如高血壓、惡性腫瘤、手術(shù)及制動等；而遺傳因素在青年患者更為常見，但制動、年齡和肥胖等獲得性因素也逐漸增加[2]。而本組青年患者多數(shù)發(fā)現(xiàn)因素，前3位分別是近期手術(shù)史、吸煙和DVT史，伴PE組分別為吸煙、DVT史及呼吸道感染；PE組DVT史、呼吸道感染者明顯多于非PE組，推測DVT史、呼吸道感染是DVT伴PE的危險因素。Frasson等[15]對1 635例伴近期感染的VTE患者進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)有呼吸道感染者發(fā)生PE風(fēng)險明顯高于腹部、泌尿系等其他部位感染(62.3%vs37.7%)。Kovacs等[16]發(fā)現(xiàn)DVT史患者發(fā)生PE概率比無DVT史者高2.1倍。不同患肢及受累靜脈支數(shù)對PE的影響，文獻(xiàn)[17]報道左下肢DVT較右下肢更常見，尤其是女性；而雙下肢或多支靜脈DVT患者與PE的關(guān)系未見報道。本組DVT左右下肢發(fā)生率接近，伴PE組右下肢多見，但雙下肢明顯高于非PE組。

文獻(xiàn)[18-19]報道，2%～5%VTE患者PC、PS等活性下降及LA陽性，本研究中高達(dá)10%以上，但PE組和非PE組差異無統(tǒng)計學(xué)意義，提示青年VTE發(fā)生一定程度與遺傳相關(guān)，但遺傳因素與PE發(fā)生與否無關(guān)；本組患者80%以上都能找到獲得性誘因，推測遺傳或獲得性因素獨立存在不一定導(dǎo)致VTE發(fā)生，但如果易栓遺傳背景下，同時出現(xiàn)一項或多項獲得性誘因，發(fā)生VTE的風(fēng)險將大大增高。因此對于青年VTE患者，建議有條件者行易栓基因、抗凝酶活性等易栓癥篩查。

綜上所述，45歲以下青年DVT約1/3患者發(fā)生PE，重癥可導(dǎo)致死亡。男性、低HDL-C、高D-Dimer和FDP、高CRP、DVT史及呼吸道感染、雙下肢或多支靜脈DVT是青年DVT發(fā)生PE的危險因素。青年DVT，尤其是D-Dimer及FDP明顯升高(>1 000)者，建議進(jìn)行肺栓塞篩查。伴有DVT史、呼吸道感染、CRP升高及HDL-C降低者，應(yīng)動態(tài)監(jiān)測，以早期發(fā)現(xiàn)PE并予以防治，減少死亡。

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