缺血性卒中后認(rèn)知障礙與顆粒蛋白前體（PGRN）及分泌型卷曲相關(guān)蛋白5（SFRP5）的相關(guān)性研究

孫靜慧 ，金玉玲，王麗華

1.佳木斯大學(xué)附屬第一醫(yī)院神經(jīng)二科，黑龍江佳木斯 154000；2.佳木斯大學(xué)附屬第一醫(yī)院神經(jīng)一科，黑龍江佳木斯

154000

缺血性腦卒中約占全部腦卒中患病人數(shù)的80%，隨著生活條件的改變，腦卒中的存活率顯著提高，但患有認(rèn)知障礙這種并發(fā)癥的人數(shù)逐漸增加[1-2]。卒中后認(rèn)知障礙是血管性認(rèn)知功能障礙的重要組成，嚴(yán)重影響著患者及其家屬的生活質(zhì)量。認(rèn)知功能障礙不僅包括認(rèn)知能力下降，同時(shí)也包括一部分記憶力障礙。根據(jù)腦卒中后認(rèn)知功能障礙的輕重不同而將其分為腦卒中后非癡呆性認(rèn)知障礙及腦卒中后癡呆。卒中后所導(dǎo)致的癡呆是一個(gè)復(fù)雜的過程，有些癥狀并不是迅速表現(xiàn)出來的。卒中后認(rèn)知障礙的早期診斷極其重要，在早期尚未影響到正常生活中進(jìn)行有效干預(yù)從而避免認(rèn)知障礙進(jìn)展成為癡呆對(duì)于患有卒中后認(rèn)知障礙的患者具有重要意義。研究顯示，顆粒蛋白前體（PGRN）能夠促進(jìn)細(xì)胞的增殖并且參與炎癥反應(yīng)，顆粒蛋白前體與神經(jīng)系統(tǒng)疾病的發(fā)生有一定的關(guān)系[3]。分泌型卷曲相關(guān)蛋白5（SFRP5）能夠通過參與wnt信號(hào)通路而抑制炎癥反應(yīng)過程[4]。但兩者與缺血性腦卒中患者認(rèn)知障礙之間的關(guān)系目前尚未明確，同時(shí)尚無(wú)明確的檢測(cè)手段能夠發(fā)現(xiàn)早期認(rèn)知障礙。故該研究選擇2016年7月—2017年6月于佳木斯大學(xué)附屬第一醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科就診的120例缺血性腦卒中患者作為研究對(duì)象，研究缺血性腦卒中患者血清中PGRN、SFRP5的表達(dá)水平及兩者的臨床意義，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

該研究隨機(jī)選取于佳木斯大學(xué)附屬第一醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科就診的120例急性缺血性腦卒中患者作為研究對(duì)象，其中男性患者63例，女性患者57例，年齡(66.53±7.48)歲。全部120例患者均為首次診斷為急性缺血性腦卒中的患者，全部120名患者自發(fā)病至入院均為72 h之內(nèi)，均經(jīng)過CT或磁共振影像學(xué)檢查，均符合診斷標(biāo)準(zhǔn)。全部患者均簽署知情同意書，并且經(jīng)過倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。自入院治療半年后對(duì)患者進(jìn)行CDR認(rèn)知障礙功能檢測(cè)，而將患者進(jìn)行分組，分成缺血性卒中后非認(rèn)知障礙組（A組）、缺血性卒中后輕度認(rèn)知障礙組（B組）、缺血性卒中后癡呆（C組）。同時(shí)選取正常志愿者40名作為對(duì)照組 （D組）。A組48名，B組42名，C組30名。A組男性26名，女性22名，年齡(64.38±7.26)歲；B組男性 22名，女性 20名，年齡(66.22±7.19)歲；C組男性17名，女性13名，年齡(66.09±7.11)歲；D組男性20名，女性20名，年齡(66.14±7.21)歲。全部4組研究對(duì)象年齡、性別、文化程度之間的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

1.2 排除標(biāo)準(zhǔn)

既往患者急性心肌梗死的患者；入院前患有神經(jīng)系統(tǒng)疾病者；入院前患有認(rèn)知障礙；既往有精神病史及酗酒史者；既往有嚴(yán)重肝腎功能不全者；患有炎癥性疾病者。

1.3 標(biāo)本采集及檢測(cè)

全部入選患者及對(duì)照組人群均于清晨進(jìn)行空腹靜脈采血，采血前10 h內(nèi)未進(jìn)水和食物，抽取靜脈血5 mL，采集的血液經(jīng)過離心后進(jìn)行凍存?zhèn)溆?，分別使用ELISA法檢測(cè)PGRN、SFRP5二者血清的水平。

1.4 MMSE評(píng)定

全部120例卒中患者均于6個(gè)月后首先行簡(jiǎn)易智能狀態(tài)MMSE量表進(jìn)行初步認(rèn)知障礙功能初步篩選，測(cè)定內(nèi)容包括有時(shí)間、地點(diǎn)、計(jì)算、語(yǔ)言理解、結(jié)構(gòu)模仿等方面，題目總共有30題?；卮鹫_記作1分，回答錯(cuò)誤不計(jì)分，統(tǒng)計(jì)30題的分?jǐn)?shù)。

1.5 統(tǒng)計(jì)方法

全部數(shù)據(jù)均使用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，PGRN、SFRP5及MMSE分?jǐn)?shù)采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）來進(jìn)行表示，三組及以上組間相應(yīng)指標(biāo)之間的比較采用單因素方差分析，組間兩兩比較使用LSD-t檢驗(yàn)進(jìn)行。卒中后認(rèn)知障礙MMSE與人血清PGRN、SFRP5水平之間的相關(guān)性使用Pearson相關(guān)進(jìn)行分析。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，r＞0表示成正相關(guān)，r＜0表示成負(fù)相關(guān)。

2 結(jié)果

2.1 4組PGRN、SFRP5表達(dá)水平

統(tǒng)計(jì)結(jié)果顯示，4組患者血清中PGRN表達(dá)水平之間的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（F=36.6，P=0.000）。組間兩兩比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。其中C組表達(dá)水平最高，D組表達(dá)水平最低。4組患者血清中SFRP5表達(dá)水平之間的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（F=87.46，P=0.000）。組間兩兩比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。其中D組表達(dá)水平最高，C組表達(dá)水平最低。見表1。

表1 四組患者血清PGRN、SFRP5表達(dá)水平（±s）

表1 四組患者血清PGRN、SFRP5表達(dá)水平（±s）

注：*與D組相比較，#與C組比較，&與B組比較。

組別 PGRN（pg/mL） SFRP5（μg/L）A 組（n=48）B 組（n=42）C 組（n=30）D 組（n=40）F值P值（32.51±6.22）*#&（35.18±6.43）*#（38.39±6.75）*&24.17±5.06 36.61 0.000（6.01±0.97）*#&（5.32±0.88）*#（4.67±0.69）*&8.03±1.14 87.46 0.000

2.2 急性缺血性腦卒中后MMSE認(rèn)知能力評(píng)估結(jié)果

統(tǒng)計(jì)結(jié)果顯示，急性缺血性腦卒中后的三組患者M(jìn)MSE評(píng)分之間的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（F=123.92，P=0.000）。其中以A組最高，C組最低。見表2。

表2 卒中后認(rèn)知能力量表評(píng)分[（±s），分]

表2 卒中后認(rèn)知能力量表評(píng)分[（±s），分]

組別MMSE A 組（n=48）B 組（n=42）C 組（n=30）F值P值26.31±3.57 16.52±5.11 11.08±4.36 123.92 0.000

2.3 缺血性腦卒中后認(rèn)知障礙與血清PGRN、SFRP5水平的相關(guān)性

缺血性腦卒中后認(rèn)知能力量表MMSE評(píng)分與PGRN 呈負(fù)相關(guān) （r=-0.245，P=0.006），MMSE 評(píng)分與SFPR5 呈正相關(guān)（r=0.229，P=0.011）。

3 討論

PGRN是一種分泌型糖蛋白，該因子通過參與炎癥反應(yīng)而參與到損傷過程。PGRN能夠通過與腫瘤壞死因子受體2相結(jié)合而發(fā)揮生物學(xué)作用，能夠通過與TNF拮抗競(jìng)爭(zhēng)受體而抑制炎癥過程[5]。同時(shí)PGRN也能夠通過促進(jìn)白介素4、白介素5及白介素10的表達(dá)水平而調(diào)解炎癥反應(yīng)[6]。動(dòng)物研究結(jié)果顯示[7]，當(dāng)小鼠中樞神經(jīng)系統(tǒng)受到損傷后，小鼠大腦中的小膠質(zhì)細(xì)胞表達(dá)高水平的PGRN。該研究結(jié)果也顯示，不同組別的缺血性腦卒中患者血清中PGRN表達(dá)水平不同，其中以缺血性卒中后癡呆組的患者表達(dá)水平最高（38.39±6.75）pg/mL，而健康對(duì)照人群最低（24.17±5.06）pg/mL。國(guó)內(nèi)外目前關(guān)于PGRN在缺血性腦卒中患者中的研究較少，目前僅查詢到血清PGRN蛋白在癡呆患者血清中的表達(dá)，李曉博[8]的研究結(jié)果顯示，PGRN蛋白在血管性癡呆患者血清中(13.69±1.99)ng/mL的表達(dá)水平顯著高于健康人群(19.39±1.34)ng/mL。該研究結(jié)果與他的結(jié)果類似。該結(jié)果產(chǎn)生的原因可能為由于PGRN表達(dá)水平降低，故對(duì)于神經(jīng)元的保護(hù)作用下降。

SFRP5是一種脂肪因子，在炎癥反應(yīng)的過程中能夠發(fā)揮炎癥的抑制作用[9]。相關(guān)研究顯示[10]，SFRP5蛋白能夠通過經(jīng)典wnt信號(hào)通路而發(fā)揮生物學(xué)作用，它能夠其特殊的結(jié)構(gòu)域與wnt信號(hào)通路的跨膜受體相互競(jìng)爭(zhēng)wnt蛋白而參與炎癥過程中，能夠通過抑制wnt5α/JNK信號(hào)通路而抑制炎癥反應(yīng)過程。該研究結(jié)果顯示，不同組別的缺血性腦卒中患者血清中SFRP5表達(dá)水平不同，其中以缺血性卒中后癡呆組的患者表達(dá)水平最低（4.67±0.69）μg/L，而健康對(duì)照人群最高（8.03±1.14）μg/L。 國(guó)內(nèi)外尚未查詢到有關(guān) SFRP5在缺血性腦卒中患者血清中的表達(dá)水平，但在糖尿病腎病[11]等患者血清中的表達(dá)結(jié)果均顯示SFRP5表達(dá)水平（5.14±0.58）μg/L 顯著低于正常人群（8.26±0.97）μg/L，與該研究結(jié)果類似。產(chǎn)生該研究結(jié)果的可能是由于動(dòng)脈粥樣硬化能夠?qū)е卵軆?nèi)皮細(xì)胞釋放一定量的wnt5α，進(jìn)而加速炎癥反應(yīng)過程，從而導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化的進(jìn)展。而SFRP5的表達(dá)水平降低，對(duì)于wnt5α的抑制能力有所降低，wnt5α水平增高而導(dǎo)致炎癥反應(yīng)過程的增強(qiáng)。

相關(guān)性研究結(jié)果顯示[11]，缺血性腦卒中患者的認(rèn)知能力與 PGRN表達(dá)水平成負(fù)相關(guān) r=-0.245，與SFRP5表達(dá)水平呈正相關(guān)r=0.229。說明PGRN與SFRP5兩種因子的表達(dá)水平在一定的程度上能夠影響缺血性腦卒中患者的認(rèn)知能力，PGRN表達(dá)水平越高，則患者的認(rèn)知能力越弱；SFRP5表達(dá)水平越低，則患者的認(rèn)知能力越強(qiáng)。這個(gè)結(jié)果說明，使用PGRN及SFRP5兩種因子來對(duì)缺血性腦卒中患者進(jìn)行檢測(cè)有助于早期發(fā)現(xiàn)患者的認(rèn)知障礙，從而避免認(rèn)知障礙進(jìn)展成為癡呆。對(duì)于PGRN與SFRP5兩種因子進(jìn)行深入研究，可能有助于缺血性腦卒中伴認(rèn)知障礙這種并發(fā)癥起到積極的治療作用，可以為缺血性腦卒中后認(rèn)知障礙的早期診斷及相關(guān)治療提供新的研究方向與思路。

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