奧希替尼治療非小細(xì)胞肺癌的成本效果研究

官海靜 劉國恩 盛亞楠 王雅楠 李洪超

（1北京大學(xué)藥學(xué)院 北京 100191；2北京大學(xué)中國衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)研究中心 北京 100080；3北京大學(xué)國家發(fā)展研究院北京100080；4中國藥科大學(xué)國際醫(yī)藥商學(xué)院 南京 211198）

1 背景

2015年我國約有73.3萬例新發(fā)肺癌病例，占全部新發(fā)癌癥病例的17.1%；肺癌死亡病例達(dá)到61.0萬例，占癌癥死亡總數(shù)的21.7%[1]。肺癌已成為我國死亡率最高的惡性腫瘤。肺癌中約75%為非小細(xì)胞肺癌（nonsmall-cell lung cancer，NSCLC），EGFR（epidermal growth factor receptor）基因突變是NSCLC基因突變患者最常見的類型。對于這部分患者，使用表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑（EGFR-TKIs）是標(biāo)準(zhǔn)一線治療方案，如吉非替尼、厄洛替尼、?？颂婺岬?。但是，一線EGFR-TKIs治療9-13個(gè)月之后，腫瘤會(huì)發(fā)生進(jìn)展。在進(jìn)展患者中，約60%來自T790M突變而導(dǎo)致耐藥[2]。因此，NSCLC臨床實(shí)踐指南推薦既往EGFR-TKIs治療失敗后首先進(jìn)行T790M檢測，陽性患者可使用甲磺酸奧希替尼片（以下簡稱奧希替尼），陰性患者則選擇含鉑雙藥化療[3]。

奧希替尼是一種口服、不可逆、對中樞神經(jīng)系統(tǒng)有效，同時(shí)對EGFR敏感突變和EGFR T790M耐藥突變具有高選擇性的藥物。關(guān)于奧希替尼的有效性和安全性：利用兩項(xiàng)二期單臂臨床研究（NCT01802632和NCT02094261）數(shù)據(jù)的一項(xiàng)匯總分析發(fā)現(xiàn)（N=411），奧希替尼的客觀反應(yīng)率為66%，中位無進(jìn)展生存期為11.0月；一項(xiàng)奧希替尼和含鉑雙藥化療的頭對頭三期臨床研究（NCT02151981，N=419），結(jié)果顯示奧希替尼的中位無進(jìn)展生存時(shí)間顯著長于含鉑雙藥化療（10.1月 vs 4.4月），客觀反應(yīng)率也顯著高于對照組（71% vs 31%）[2]。

目前有兩項(xiàng)關(guān)于奧希替尼成本效果的研究：Bertranou(2017)對英國患者的研究顯示，奧希替尼相比含鉑雙藥化療的增量成本效果比（incremental cost-effectiveness ratio,ICER）是41705英鎊/QALY，在支付意愿為50000英鎊時(shí)具有成本效果的概率為63.4%[4]。吳斌對中國和美國患者的研究顯示，奧希替尼相比含鉑雙藥化療的ICER分別為48081美元/QALY和232895美元/QALY，超過了社會(huì)平均意愿支付閾值[5]。兩項(xiàng)研究得到了不同結(jié)論，這和模型結(jié)構(gòu)、參數(shù)來源和各國的衛(wèi)生服務(wù)體系有關(guān)。隨著奧希替尼有了新的臨床證據(jù)以及美國NCCN指南的更新，藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評價(jià)也需要隨之更新，尤其是基于多來源參數(shù)的模型法，更需要基于不同模型設(shè)定和參數(shù)來源探討結(jié)果的穩(wěn)健性。因此，本研究的目的是評價(jià)奧希替尼相比含鉑雙藥化療治療中國NSCLC患者的成本效果，根據(jù)最新臨床指南的建議，搭建模型和形成評價(jià)方案，采用最新的臨床效果數(shù)據(jù)，并將評價(jià)方法和結(jié)果與現(xiàn)有研究進(jìn)行比較分析，進(jìn)一步探討奧希替尼的成本效果，為國家醫(yī)保目錄動(dòng)態(tài)調(diào)整和專利藥談判提供參考。

2 方法

2.1 目標(biāo)人群

模型中的目標(biāo)人群是既往經(jīng)EGFR-TKIs治療時(shí)或治療后出現(xiàn)疾病進(jìn)展或治療失敗的局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC患者。根據(jù)是否清楚EGFR T790M的突變情況，分為兩種情境：情境一，對于T790M陽性患者，試驗(yàn)組使用奧希替尼，對照組使用含鉑雙藥化療；情境二，對于進(jìn)展后尚未進(jìn)行基因檢測T790M突變情況的所有患者，試驗(yàn)組首先進(jìn)行組織活檢，陽性患者使用奧希替尼，陰性患者使用含鉑雙藥化療，對照組不接受基因檢測直接使用含鉑雙藥化療。

2.2 模型結(jié)構(gòu)

本研究基于衛(wèi)生服務(wù)體系的角度，通過構(gòu)建動(dòng)態(tài)Markov模型，對奧希替尼和含鉑雙藥化療這兩種治療方案的臨床和經(jīng)濟(jì)產(chǎn)出進(jìn)行分析。Markov模型結(jié)構(gòu)包括三種狀態(tài)：無進(jìn)展、進(jìn)展、死亡。患者入組時(shí)均在無進(jìn)展?fàn)顟B(tài)，即NSCLC的IIIB/IV期。在每個(gè)周期的模擬中，患者將存在于某一狀態(tài)中，并接受相關(guān)藥物治療。根據(jù)臨床研究和肺癌化療方案，將模型的循環(huán)周期設(shè)為3周。為了充分呈現(xiàn)兩種治療方案的獲益，研究時(shí)限設(shè)為終身，即當(dāng)模擬隊(duì)列中活著的人小于1%時(shí)，模型停止模擬。兩種方案的治療路徑參照2018年美國NCCN指南和2016版中國原發(fā)性肺癌診療指南的建議。對照組無進(jìn)展?fàn)顟B(tài)使用培美曲塞聯(lián)合順鉑雙藥化療，最多4個(gè)周期，若仍無進(jìn)展，則使用培美曲塞維持治療直至進(jìn)展；進(jìn)展后，26%的患者[6]使用多西他賽繼續(xù)化療，余下患者進(jìn)入最佳支持治療。隨后是終末期姑息治療，直至死亡。奧希替尼可能改變NSCLC二線治療方案的臨床路徑，即延后現(xiàn)有的標(biāo)準(zhǔn)臨床路徑。試驗(yàn)組無進(jìn)展?fàn)顟B(tài)使用奧希替尼直至疾病進(jìn)展，進(jìn)展后26%的患者使用含鉑雙藥或多西他賽單藥繼續(xù)化療，余下患者進(jìn)入最佳支持治療。其后的路徑與對照組一致，為終末期姑息治療，直至死亡。

表1 生存曲線參數(shù)表

2.3 臨床數(shù)據(jù)

兩種治療方案的臨床療效數(shù)據(jù)來源于一系列已發(fā)表的臨床研究。由于本研究基于不同人群考慮了兩種不同的用藥情境，因而不同情境的參數(shù)來源不同。情境一中，試驗(yàn)組和對照組的無進(jìn)展生存期（Progression Free Survival，PFS）的K-M曲線均來自AURA3研究[2]。AURA3是一項(xiàng)隨機(jī)、國際多中心、開放的三期臨床研究，是第一項(xiàng)奧希替尼和含鉑雙藥化療治療T790M陽性NSCLC患者的頭對頭研究，兩組樣本量分別為279人、140人。研究結(jié)果顯示奧希替尼的中位PFS顯著長于含鉑雙藥化療[2]。情境二中，試驗(yàn)組根據(jù)基因檢測結(jié)果分別使用奧希替尼和含鉑雙藥化療，對于陽性人群使用奧希替尼的PFS曲線仍然來源于AURA3[2]，對于陰性人群則來源于IMPRESS研究[8]。IMPRESS研究是一項(xiàng)關(guān)于培美曲塞和順鉑聯(lián)用吉非替尼，與培美曲塞和順鉑聯(lián)用安慰劑相比的隨機(jī)對照研究，目標(biāo)人群是局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC的二線患者[7,8]。對于試驗(yàn)組中的T790M陰性患者，使用IMPRRESS研究中T790M陰性患者的PFS數(shù)據(jù)[8]。情境二中的對照組使用該研究中所有目標(biāo)人群（包括陰性和陽性人群）的PFS數(shù)據(jù)[7]。

由于奧希替尼和含鉑雙藥化療頭對頭臨床研究的總生存期（Overall Survival，OS）尚未發(fā)表，因此兩組OS數(shù)據(jù)來自不同研究。目前關(guān)于奧希替尼OS數(shù)據(jù)均來自AURA擴(kuò)展和AURA2兩個(gè)II期臨床研究的匯總數(shù)據(jù)，用于評價(jià)奧希替尼的有效性和安全性。但是，由于數(shù)據(jù)截取時(shí)間不同，目前關(guān)于奧希替尼OS的估計(jì)并不一致：根據(jù)Bertranou(2017)研究，截至2015年11月，僅有24%患者死亡，其中位OS預(yù)測值為40.2月[9]；根據(jù)Mitsudomi(2017)研究，截至2016年11月數(shù)據(jù)，有46%患者死亡，其調(diào)整后的中位OS值為26.8月[10]。這兩項(xiàng)研究關(guān)于OS的數(shù)據(jù)都不成熟，但后者根據(jù)臨床試驗(yàn)的最新進(jìn)展調(diào)低了中位OS值，對OS進(jìn)行了更準(zhǔn)確的估計(jì)。因此，本研究使用Mitsudomi研究中關(guān)于OS的數(shù)據(jù)。含鉑雙藥化療的OS K-M曲線依據(jù)不同基因型選擇相應(yīng)的IMPRESS研究中的OS曲線[8]。

模型中，無進(jìn)展?fàn)顟B(tài)到死亡的概率假設(shè)為自然死亡率。EGFR T790M在人群的突變率為66%[11]。根據(jù)Guyot P（2012）的方法重新構(gòu)建各條K-M曲線的個(gè)體水平數(shù)據(jù)，并利用生存分析進(jìn)行擬合[12]。奧希替尼組無法獲得OS K-M曲線，因而根據(jù)Mitsudomi(2017)時(shí)間點(diǎn)及對應(yīng)生存率，推算其生存函數(shù)[10]?；诂F(xiàn)有文獻(xiàn)，由于Weibull分布對生存數(shù)據(jù)能進(jìn)行更好的擬合，因此利用其對K-M曲線進(jìn)行擬合和外推，估計(jì)患者終生每個(gè)時(shí)點(diǎn)t的無進(jìn)展概率和生存概率。基于Weibull分布，在t時(shí)間的生存概率S(t)=exp(-λtγ)，在模型周期為t時(shí)的轉(zhuǎn)移概率P(t)=1-exp[λ(t-1)γ-λtγ]。見表1。

2.4 成本和效用值

由于本研究基于衛(wèi)生服務(wù)體系的角度，因此只考慮直接醫(yī)療成本。模型中的直接醫(yī)療成本包括：T790M的基因檢測費(fèi)用（采用組織活檢的方式）、奧希替尼和化療方案的藥品費(fèi)用、支持治療費(fèi)用、隨訪費(fèi)用（包括醫(yī)生訪視、其他檢查及藥物費(fèi)用）、嚴(yán)重不良事件治療費(fèi)用、終末期姑息治療費(fèi)用。

奧希替尼采用中國公立醫(yī)院的零售價(jià)，推薦劑量為每日80 mg，直至疾病進(jìn)展或出現(xiàn)無法耐受的毒性。培美曲塞和順鉑價(jià)格為全國各省份藥品中標(biāo)價(jià)格平均值。培美曲塞（500mg/m2，d1，q21）聯(lián)合順鉑（75mg/m2，d1）雙藥化療、培美曲塞維持治療的費(fèi)用通過用法用量計(jì)算得到。為了預(yù)防和減緩皮膚反應(yīng)和細(xì)胞毒性，地塞米松、葉酸和維生素B12均按照臨床研究設(shè)計(jì)，與化療藥物共同使用[2]，其費(fèi)用來源于全國各省份藥品中標(biāo)價(jià)格平均值。多西他賽單藥化療方案、隨訪費(fèi)用、終末期姑息治療費(fèi)用、嚴(yán)重不良事件相關(guān)的管理費(fèi)用等均來自現(xiàn)有文獻(xiàn)[13-18]。奧希替尼和含鉑雙藥化療的不良反應(yīng)發(fā)生率來自AURA3研究[2]和IMPRESS研究[7]。

為了提高我國NSCLC患者對靶向藥物的可及性，中國慈善總會(huì)對靶向藥物通常制定相應(yīng)的慈善援助方案（Patient Assistance Program, PAP）。針對奧希替尼的援助模式也已經(jīng)頒布：對于非低保人群而言，全額自費(fèi)連續(xù)服藥滿4個(gè)月，經(jīng)項(xiàng)目審批后第一階段最多可以獲得8個(gè)月的援助藥品，第一階段援助結(jié)束?；颊咭黄谕顺鲰?xiàng)目后，如經(jīng)項(xiàng)目醫(yī)生評估，患者仍可從藥品治療中獲益，患者全額自費(fèi)連續(xù)服藥滿3個(gè)月后申請?jiān)俅稳虢M，項(xiàng)目再次審批后，第二階段可以獲得藥品援助直至病情進(jìn)展。本研究PAP情景下的奧希替尼費(fèi)用根據(jù)該援助方案分別在不同階段設(shè)置不同的數(shù)值。兩種方案在無進(jìn)展?fàn)顟B(tài)的效用值來自Bertranou E (2017) 的研究，奧希替尼組和含鉑雙藥化療組分別是0.805、0.778，該效用值已經(jīng)考慮了兩組不良事件的影響；兩組在進(jìn)展?fàn)顟B(tài)的效用值均為0.715[9]。

表2 模型輸入?yún)?shù)和分布

2.5 基礎(chǔ)分析和敏感性分析

在兩種情境下分別計(jì)算了考慮援助方案和不考慮援助方案的結(jié)果。模型主要產(chǎn)出指標(biāo)包括兩種治療方案的生命年、質(zhì)量調(diào)整生命年、直接醫(yī)療費(fèi)用。通過計(jì)算ICER，將其與意愿支付值比較，進(jìn)行成本效果分析。根據(jù)WHO三倍人均GDP的判斷標(biāo)準(zhǔn)，本研究將2017年中國3倍人均GDP（17.90萬元）作為閾值[21]?？紤]到中國各地經(jīng)濟(jì)發(fā)展差異明顯，本研究還探討了在不同地區(qū)閾值下奧希替尼具有的成本效果比較優(yōu)勢的概率。

表3 基礎(chǔ)分析結(jié)果

圖1 單因素敏感性分析旋風(fēng)圖

通過單因素敏感性分析，分析每個(gè)參數(shù)的變化對結(jié)果的影響，并用旋風(fēng)圖呈現(xiàn)結(jié)果。參數(shù)在無法獲得取值范圍時(shí)，以±20%為變動(dòng)范圍，各參數(shù)變化的最小值和最大值見表2。此外，采用二價(jià)蒙特卡洛模擬（second order Monte Carlo simulation）進(jìn)行敏感性分析?；诟鱾€(gè)參數(shù)不同的分布假設(shè)，重復(fù)抽樣1000次，計(jì)算兩種治療方案基于每次抽樣的ICER值，并以散點(diǎn)圖的形式呈現(xiàn)在成本效果象限中。概率敏感性分析的結(jié)果通過成本效果可接受曲線呈現(xiàn)。

3 結(jié)果

3.1 基礎(chǔ)分析

由表3的基礎(chǔ)分析結(jié)果可知：在情境一中，奧希替尼組的生命年（Life Years，LYs）（2.52年）比含鉑雙藥化療組（1.64年）高0.88年，質(zhì)量調(diào)整生命年（1.89QALYs）比含鉑雙藥化療組（1.21QALYs）高0.68 QALYs。其中，兩組在無進(jìn)展?fàn)顟B(tài)的質(zhì)量調(diào)整生命年之差為0.41QALYs，在進(jìn)展?fàn)顟B(tài)之差為0.27QALYs。不考慮援助方案時(shí)，奧希替尼組的終身醫(yī)療費(fèi)用為73.3萬元，比化療組高54.9萬元；考慮援助方案時(shí)，奧希替尼組的終身醫(yī)療費(fèi)用為34.8萬元，比化療組高16.5萬元。兩種情況下ICER值分別為80.5萬/QALY和24.1/QALY。

圖2 蒙特卡洛散點(diǎn)圖

圖3 成本效果可接受曲線

在情境二中，奧希替尼組的LYs（2.51年）比含鉑雙藥化療組（2.01年）高0.50年，質(zhì)量調(diào)整生命年（1.87 QALYs）比含鉑雙藥化療組（1.47 QALYs）高0.40QALYs。其中，兩組在無進(jìn)展?fàn)顟B(tài)的質(zhì)量調(diào)整生命年之差為0.30QALYs，在進(jìn)展?fàn)顟B(tài)之差為0.10QALYs。不考慮援助方案時(shí)，奧希替尼組的終身醫(yī)療費(fèi)用為56.1萬元，比化療組高36.8萬元；考慮援助方案時(shí)，奧希替尼組的終身醫(yī)療費(fèi)用為30.7元，比化療組高11.4萬元。此時(shí)，兩種情況下ICER值分別為92.4萬元/QALY和28.6萬元/QALY。

兩種情境下贈(zèng)藥和不贈(zèng)藥的ICER值均高于2017年中國3倍人均GDP閾值（17.90萬元），但贈(zèng)藥情況下兩種情境的ICER值均低于2017年北京、天津、上海、江蘇地區(qū)的三倍人均GDP。

表4 現(xiàn)有關(guān)于奧希替尼成本效果研究的比較①②

3.2 敏感性分析

對于贈(zèng)藥情況的單因素敏感性分析發(fā)現(xiàn)，情境一中奧希替尼價(jià)格、奧希替尼無進(jìn)展?fàn)顟B(tài)生命質(zhì)量、體表面積是對結(jié)果影響的主要因素。情境二中奧希替尼無進(jìn)展?fàn)顟B(tài)生命質(zhì)量、奧希替尼價(jià)格、含鉑雙藥無進(jìn)展?fàn)顟B(tài)生命質(zhì)量是主要影響因素。單因素敏感性分析的旋風(fēng)圖見圖1。由于篇幅限制，在此未呈現(xiàn)非贈(zèng)藥情況的旋風(fēng)圖。

概率敏感性分析如圖2。情境一中，考慮慈善贈(zèng)藥時(shí)，分別有33.1%和75.9%的散點(diǎn)在全國和北京的意愿支付曲線之下，說明根據(jù)全國或北京閾值，奧希替尼具有成本效果的概率分別為33.1%和75.9%。情境二中，考慮慈善贈(zèng)藥時(shí)，分別有22.6%、64.2%散點(diǎn)低于全國和北京的意愿支付曲線，說明奧希替尼具有成本效果的概率分別為22.6%和64.2%。

圖3成本效果可支付曲線顯示，社會(huì)平均支付意愿越高，奧希替尼具有成本效果的概率也會(huì)更高。情境一中不考慮援助方案時(shí)，當(dāng)支付意愿為85萬元時(shí)，奧希替尼治療方案的具有成本效果的概率高于化療方案；考慮援助方案時(shí)，若支付意愿為25萬元，奧希替尼方案具有成本效果的概率高于化療方案。情境二中不考慮援助方案時(shí)，支付意愿為100萬元時(shí)，奧希替尼治療方案的具有成本效果的概率高于化療方案；考慮援助方案時(shí)，若支付意愿為30萬元，奧希替尼方案具有成本效果的概率高于化療方案。

4 討論

本研究基于現(xiàn)有多項(xiàng)臨床研究中的最新數(shù)據(jù)，采用動(dòng)態(tài)Markov模型，對奧希替尼和含鉑雙藥化療治療中國NSCLC患者的成本效果進(jìn)行了分析。情境一中，奧希替尼組患者的生命年比含鉑雙藥化療組患者提高0.88年，質(zhì)量調(diào)整生命年提高0.68 QALYs，不贈(zèng)藥和贈(zèng)藥情況下終身費(fèi)用分別高54.9萬元和16.5萬元，其ICER值分別為80.5萬元/QALY和24.1萬元/QALY。情境二中，奧希替尼組患者的生命年比含鉑雙藥化療組患者提高0.50年，質(zhì)量調(diào)整生命年提高0.40QALYs，不贈(zèng)藥和贈(zèng)藥情況下的終身費(fèi)用分別高36.8萬元和11.4萬元，其ICER值分別為92.4萬元/QALY和28.6萬元/QALY。研究發(fā)現(xiàn)，奧希替尼能延長NSCLC患者的生命年，提高生命質(zhì)量，同時(shí)也增加醫(yī)療費(fèi)用。根據(jù)WHO三倍人均GDP的判斷標(biāo)準(zhǔn)，在贈(zèng)藥前提下，對于人均GDP達(dá)到9.6萬元以上的中國經(jīng)濟(jì)發(fā)達(dá)地區(qū)，使用奧希替尼具有成本效果的比較優(yōu)勢。

目前已有2篇關(guān)于奧希替尼對照培美曲塞聯(lián)合順鉑化療的經(jīng)濟(jì)性研究，分別為英國、美國及中國環(huán)境下的評估[5,9]。各個(gè)研究在角度、模型和數(shù)據(jù)來源方面存在差異，因而結(jié)果也存在不同。Bertranou對英國NSCLC患者使用奧希替尼的成本效果研究采用分區(qū)生存模型，本研究及其他兩個(gè)均采用Markov模型。英國的研究中試驗(yàn)組的PFS和OS均來自于AURA擴(kuò)展和AURA2的混合分析，對照組PFS和OS來源于IMPRESS研究。隨著關(guān)于奧希替尼和雙藥化療頭對頭臨床研究的開展，因而吳斌以及本研究均使用了最新的AURA3的PFS數(shù)據(jù)。但關(guān)于奧希替尼的OS數(shù)據(jù)目前均尚未成熟，英國的研究中OS數(shù)據(jù)截至2015年11月，有24%患者死亡，本研究OS數(shù)據(jù)截至2016年11月，有46%患者死亡。吳斌則未考慮奧希替尼對OS數(shù)據(jù)的影響，選擇了進(jìn)展?fàn)顟B(tài)的OS數(shù)據(jù)，該OS數(shù)據(jù)為一系列化療方案的綜合結(jié)果[22]。英國研究中效用值來源于與臨床試驗(yàn)同步的效用值測量，吳斌研究中，美國和中國的效用值來源于一項(xiàng)國際性的NSCLC患者效用值測量結(jié)果，但由于該研究樣本人群為NSCLC一線用藥人群[23]，本研究則至少為二線用藥，因而本研究最終選擇與臨床試驗(yàn)同步的效用值測量結(jié)果。在結(jié)果方面，由于本研究與英國對照組數(shù)據(jù)均來源于IMPRESS研究，因而對照組效用值較為接近（1.30QALYs,1.21QALYs），但試驗(yàn)組由于OS數(shù)據(jù)截至日期不同效用值相差較大（2.841QALYs vs 1.89QALYs）。吳斌研究由于效用值的選取、OS數(shù)據(jù)的選取與本研究存在較大差異，因而結(jié)果也不盡相同。目前這三項(xiàng)研究均從不同方面展現(xiàn)了奧希替尼的成本效果，為決策者提供更全面的信息和參考，其他相關(guān)比較情況詳見表4。

關(guān)于晚期癌癥的藥物進(jìn)行藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評價(jià)時(shí)，對閾值的探討很重要。生命末期患者的時(shí)間價(jià)值不同于整個(gè)生命周期其他階段的價(jià)值，當(dāng)死亡臨近時(shí)，時(shí)間的價(jià)值隨之增加，對全社會(huì)而言也是如此[24]。英國NICE針對生命終末期患者制定了特別政策，如果滿足相關(guān)條件，藥物進(jìn)行衛(wèi)生技術(shù)評估時(shí)可以超過3萬英鎊的意愿支付閾值。在2009-2011年間通過該特別政策批準(zhǔn)的8個(gè)藥物中，意愿支付閾值提高了6%-79%，其中，兩個(gè)治療非小細(xì)胞肺癌的藥品托帕替康、培美曲塞分別的閾值分別提高了13%、57%[25]。美國常用5萬-10萬美元作為通用意愿支付閾值，但是，對于癌癥藥品的判斷閾值也可能提高：一項(xiàng)研究將治療卵巢癌的貝伐單抗的意愿支付閾值提升到20萬美元[26]，還有研究對腫瘤科專家的意愿支付閾值進(jìn)行了調(diào)查，發(fā)現(xiàn)30萬美元是一個(gè)平均可接受值[27]。由此可見，對于生命終末期患者的治療藥物，是否應(yīng)當(dāng)提高社會(huì)平均支付意愿，以及提高的程度，都有待進(jìn)一步探討和形成共識(shí)。

為了進(jìn)一步提高患者對藥物的可及性，中國醫(yī)保部門將對醫(yī)保目錄進(jìn)行動(dòng)態(tài)調(diào)整，其中對于具有創(chuàng)新性的靶向藥物將通過國家談判，判斷是否報(bào)銷，以及確定支付標(biāo)準(zhǔn)。通過醫(yī)保和藥企的平等談判協(xié)商，制定一個(gè)相對合理的支付標(biāo)準(zhǔn)。2017年首次醫(yī)保談判納入目錄的36種藥物的價(jià)格平均降幅約44%，這大大減輕了中國患者的醫(yī)療費(fèi)用負(fù)擔(dān)，提高了藥物可及性；同時(shí)，也充分體現(xiàn)了創(chuàng)新藥物的臨床價(jià)值和經(jīng)濟(jì)價(jià)值。本研究中，有援助方案下兩種情境的ICER值分別為24.1萬元/QALY和28.6萬元/QALY，高于2017年中國3倍人均GDP，但低于北京、天津、上海、江蘇等省市的3倍人均GDP。隨著社會(huì)經(jīng)濟(jì)的發(fā)展和人均GDP的提高，這些地區(qū)會(huì)越來越多。因此，結(jié)合中國經(jīng)濟(jì)發(fā)展水平和社會(huì)平均支付意愿，探索奧希替尼的合理醫(yī)保支付標(biāo)準(zhǔn)，將有助于進(jìn)一步提高靶向藥的可及性和依從性，延長肺癌患者存活時(shí)間，提高生命質(zhì)量，同時(shí)保證醫(yī)?；鹂沙惺?。

本研究也存在一些局限，主要體現(xiàn)在：第一，模型中使用的臨床研究，目標(biāo)人群不單純是中國NSCLC患者。目前，僅有AURA17（NCT02442349）這一II期臨床研究的目標(biāo)人群為亞太患者，由于其是一個(gè)奧希替尼的單臂研究，并且中位PFS和AURA3比較接近（9.7mon vs 10.1mon），因此本研究未采用AURA17研究的數(shù)據(jù)。盡管效果數(shù)據(jù)不來源于本國患者是被《中國藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評價(jià)指南》允許的，但是，缺乏中國NSCLC患者使用奧希替尼和含鉑雙藥化療的頭對頭臨床研究證據(jù)，增加了研究的不確定性。第二，無進(jìn)展?fàn)顟B(tài)和進(jìn)展?fàn)顟B(tài)的效用值也不是源于中國NSCLC患者。單因素敏感性分析顯示，奧希替尼組在無進(jìn)展?fàn)顟B(tài)的效用值在兩種情境中均是主要的影響因素，化療組在無進(jìn)展?fàn)顟B(tài)的效用值也位于前五。對于中國肺癌患者特定治療方案的效用值仍未檢索到公開發(fā)表的文獻(xiàn)，僅有的中國肺癌患者的效用值測量結(jié)果也主要針對一線用藥人群[23]。第三，由于目前沒有一條關(guān)于奧希替尼的完整、成熟的OS曲線，只能基于現(xiàn)有最新臨床數(shù)據(jù)進(jìn)行模擬和外推。本研究和英國研究奧希替尼OS K-M曲線的截取時(shí)間間隔了1年，死亡人數(shù)由24%增加到46%，擬合的中位OS相差了13.2個(gè)月。盡管本研究比英國研究作出了更加保守的估計(jì)，并且在概率敏感性分析中探討了奧希替尼OS曲線不確定性對分析結(jié)果的影響，在該數(shù)據(jù)完全成熟之際，用以驗(yàn)證本研究的結(jié)果將是非常必要的。第四，奧希替尼的使用，很可能將改變現(xiàn)有NSCLC的IIIB/IV期患者二線用藥的臨床路徑，即將現(xiàn)有的標(biāo)準(zhǔn)路徑含鉑雙藥化療和單藥化療整體后移。但是，奧希替尼對后續(xù)治療方案的用藥選擇以及疾病病程會(huì)產(chǎn)生影響，尚無臨床研究或真實(shí)世界證據(jù)。因此，需要進(jìn)一步開展奧希替尼基于真實(shí)世界的研究，探討奧希替尼對臨床路徑、對效果和費(fèi)用的影響，為衛(wèi)生和醫(yī)保決策者提供更加全面的證據(jù)。

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