益生菌制品對(duì)血脂水平干預(yù)療效的Meta分析

王 力，朱智明，沈雅庭，劉彥波，方志榮

中國(guó)成人血脂異常防治指南(2016年修訂版)[1]指出，目前我國(guó)成人血脂異?？傮w患病率高達(dá)40.4%。以低密度脂蛋白膽固醇(low-density lipoprotein cholesterol，LDL-C)或血清總膽固醇(total cholesterol,TC)升高為特點(diǎn)的血脂異常是動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病(atherosclerotic cardiovascular disease,ASCVD)的重要危險(xiǎn)因素，降低LDL-C及TC水平可顯著減少ASCVD的發(fā)病及死亡危險(xiǎn)[2]。其他類型的血脂異常，如甘油三酯(triglyceride,TG)增高或高密度脂蛋白膽固醇(high-density lipoprotein cholesterol,HDL-C)降低與ASCVD發(fā)病危險(xiǎn)的升高也存在一定的關(guān)聯(lián)[3-5]。目前從血脂異常入手的ASCVD一級(jí)預(yù)防措施主要包括改變生活方式和藥物調(diào)脂治療，選擇合適的干預(yù)措施時(shí)需要從藥物的安全性、患者的個(gè)體依從性、經(jīng)濟(jì)承受能力等多角度考慮。

隨著國(guó)際微生物組計(jì)劃的推進(jìn)，腸道菌群失調(diào)與肥胖及相關(guān)代謝性疾病如血脂異常、非酒精性脂肪肝、2型糖尿病、高尿酸血癥、高血壓等的密切聯(lián)系日益受到人們的重視[6]。與此同時(shí)，益生菌制品包括發(fā)酵酸奶、腸道微生態(tài)制劑等作為調(diào)節(jié)腸道微生態(tài)的有效手段，在調(diào)控血脂方面表現(xiàn)出令人矚目的效果，有望成為預(yù)防代謝相關(guān)疾病發(fā)生發(fā)展的新的干預(yù)措施[7]。作者就目前針對(duì)益生菌制品對(duì)人類血脂水平進(jìn)行調(diào)控干預(yù)的研究結(jié)果進(jìn)行Meta分析，旨在為血脂異常的預(yù)防和治療提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 檢索策略 計(jì)算機(jī)檢索PubMed、Cochrane Library、Web of Science、EMBASE、中國(guó)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)、中文科技期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)等，檢索內(nèi)容為國(guó)內(nèi)外應(yīng)用益生菌制品如發(fā)酵酸奶、腸道微生態(tài)制劑等對(duì)人體血脂水平進(jìn)行臨床干預(yù)研究，檢索文獻(xiàn)的發(fā)表截止時(shí)間為2016年12月。中文檢索關(guān)鍵詞為高脂血癥、益生菌、腸道微生態(tài)制劑、乳酸桿菌、雙歧桿菌、腸球菌、鏈球菌、酵母菌、芽孢桿菌、酪酸梭菌、普拉梭菌。英文檢索采用主題詞與相應(yīng)的關(guān)鍵詞相結(jié)合的方法，檢索詞條為Hyperlipidemias、Probiotics、Lactobacillus、Bifidobacterium、Streptococcus、Saccharomyces、Enterococcus、Bacillus、Clostridiumbutyricum、Saccharomycesboulardii、Faecalibacteriumprausnitzii。文獻(xiàn)類型限定為隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(randomized controlled trial,RCT)和前瞻性臨床對(duì)照試驗(yàn)研究(controlled clinical trial,CCT)。由2名統(tǒng)計(jì)學(xué)專業(yè)人員按納入標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行文獻(xiàn)篩選并交叉核對(duì)。篩選流程如下：首先閱讀文題，如符合納入標(biāo)準(zhǔn)，則進(jìn)一步閱讀摘要，對(duì)摘要符合納入標(biāo)準(zhǔn)者，再繼續(xù)閱讀全文，符合納入標(biāo)準(zhǔn)后納入。若2名評(píng)價(jià)者意見(jiàn)不一致，則咨詢第三方協(xié)助判斷。

1.2 納入及排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn) ①納入對(duì)象為全年齡段的健康個(gè)體或高脂血癥患者；②使用發(fā)酵酸奶、腸道微生態(tài)制劑作為降低血脂的主要干預(yù)措施；③已公開(kāi)發(fā)表的RCT和CCT，且性別、年齡、體重等一般情況具有可比性；④療效評(píng)價(jià)指標(biāo)選用TC、LDL-C、HDL-C和TG等。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn) ①納入對(duì)象為肝病、腎功能衰竭、甲狀腺功能減退等疾病引起的繼發(fā)性血脂升高；②使用除發(fā)酵酸奶、腸道微生態(tài)制劑以外的食品或藥品作為主要的血脂干預(yù)措施，如他汀類、貝特類調(diào)脂藥物；③資料不全、統(tǒng)計(jì)指標(biāo)不明確或者失訪的病例；④綜述、病例報(bào)道、動(dòng)物實(shí)驗(yàn)等非臨床研究文獻(xiàn)；⑤重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)和未公開(kāi)發(fā)表的文獻(xiàn)。

1.3 數(shù)據(jù)提取 ①文獻(xiàn)基本信息：第一作者姓名，發(fā)表年份，所在國(guó)家和地區(qū)；②研究對(duì)象基本情況：試驗(yàn)組與對(duì)照組的樣本量、平均年齡、男女比例、平均體重指數(shù)(body mass index,BMI)；③干預(yù)方式：試驗(yàn)組及對(duì)照組干預(yù)措施、給藥時(shí)間及數(shù)量、劑型、菌種及數(shù)量等；④研究方法及文獻(xiàn)質(zhì)量：是否采用對(duì)照方法、隨機(jī)化方式、盲法、改良Jadad評(píng)分；⑤評(píng)價(jià)指標(biāo)：試驗(yàn)組及對(duì)照組的血清平均TC、LDL-C、HDL-C和TG等水平。

1.4 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià) 改良Jadad量表(0～7分)是由Baares等[8]在Jadad量表[9]的基礎(chǔ)上進(jìn)一步完善而來(lái)，評(píng)價(jià)項(xiàng)目包括隨機(jī)序列的產(chǎn)生(2分)，隨機(jī)化隱藏(2分)，盲法(2分)，退出與失訪(1分)。其中，評(píng)分0～3分視為低質(zhì)量臨床試驗(yàn)，4～7分視為高質(zhì)量臨床試驗(yàn)。本研究對(duì)納入文獻(xiàn)采用改良Jadad量表進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)，篩選4～7分的文獻(xiàn)作為入選必要條件。

2 結(jié)果

2.1 入選文獻(xiàn)一般情況 經(jīng)過(guò)文獻(xiàn)檢索發(fā)現(xiàn)中英文相關(guān)文獻(xiàn)198篇，經(jīng)逐步審查標(biāo)題、摘要、全文及文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)，最終納入18篇文獻(xiàn)，均為RCT研究(圖1)，改良Jadad量表評(píng)分4分的文獻(xiàn)9篇，5分的文獻(xiàn)4篇，6分的文獻(xiàn)5篇。納入的研究基本情況見(jiàn)表1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程

2.2 Meta分析

2.2.1 2組血清TC變化值差異 入選的18篇文獻(xiàn)中均選取了血清TC作為研究目標(biāo)統(tǒng)計(jì)量，其中包含40組對(duì)照研究，涉及受試者1 980人(試驗(yàn)組1 029人，安慰劑組951人)。各納入研究間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(χ2=81.54,P<0.000 01,I2=52%)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示試驗(yàn)組與安慰劑組TC差值為-0.2 mmol/L(95%CI：-0.28～-0.12 mmol/L;P<0.000 01)，提示試驗(yàn)組較安慰劑組降TC效果更為明顯(圖2)。

2.2.2 2組血清LDL-C變化值差異 共有15篇入選文獻(xiàn)(33個(gè)對(duì)照研究)包含血清LDL-C變化值，涉及受試者1 755人(試驗(yàn)組913人，安慰劑組842人)。各納入研究間存在一定統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(χ2=49.52,P=0.02,I2=35%)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示試驗(yàn)組與安慰劑組LDL-C差值為-0.19 mmol/L(95%CI：-0.26～-0.13 mmol/L;P<0.000 01)，提示試驗(yàn)組較安慰劑組降LDL-C效果更為明顯(圖3)。

2.2.3 2組血清HDL-C及TG變化值差異 共有16篇入選文獻(xiàn)(36個(gè)對(duì)照研究)包含血清HDL-C和TG變化值，涉及受試者1 796人(試驗(yàn)組934人，安慰劑組862人)。各納入研究間無(wú)明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(HDL-C:χ2=35.94,P=0.42,I2=3%;TG:χ2=41.67,P=0.2,I2=16%)，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示試驗(yàn)組與安慰劑組HDL-C差值為0.01 mmol/L(95%CI：-0.01～0.03 mmol/L;P=0.37)，TG差值為-0.02 mmol/L(95%CI：-0.07～0.04 mmol/L;P=0.51)，提示2組對(duì)血清HDL-C及TG干預(yù)效應(yīng)比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2.2.4 亞組分析 從受試者人種、試驗(yàn)前血脂水平、試驗(yàn)前BMI、干預(yù)時(shí)間、干預(yù)措施等角度對(duì)試驗(yàn)組及安慰劑組血清TC、LDL-C變化值差異進(jìn)行亞組分析(表2，表3)。結(jié)果顯示，試驗(yàn)組東亞人種經(jīng)益生菌干預(yù)后血清TC、LDL-C下降與安慰劑組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.15；P=0.13)，試驗(yàn)組高加索人種血清TC、LDL-C，其他人種血清TC下降程度較安慰劑組明顯(P<0.05)。試驗(yàn)前血脂水平較高的受試者經(jīng)益生菌干預(yù)后血清TC及LDL-C下降較正常血脂受試者下降程度更為明顯[MD=-0.34(-0.46,-0.22),P<0.000 01；MD=-0.25(-0.38,-0.11),P=0.000 3]。試驗(yàn)前BMI在25～29.9 kg/m2范圍內(nèi)的受試者血清TC及LDL-C下降程度較BMI<25和BMI≥30的受試者下降程度更為明顯[MD=-0.44(-0.62,-0.25),P<0.000 01；MD=-0.29(-0.48,-0.09),P=0.004]。試驗(yàn)干預(yù)時(shí)間≤4周時(shí)試驗(yàn)組血清TC、LDL-C下降與安慰劑組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.2；P=0.09),4～8周時(shí)試驗(yàn)組血清TC下降較安慰劑組更為明顯[MD=-0.31(-0.43,-0.19),P<0.000 01]，但試驗(yàn)組LDL-C下降程度在4～8周與≥8周時(shí)基本一致。采用腸道微生態(tài)制劑如益生菌活菌膠囊、片劑等劑型進(jìn)行干預(yù)時(shí)試驗(yàn)組血清TC及LDL-C下降程度較發(fā)酵酸奶干預(yù)時(shí)更為明顯[MD=-0.30(-0.46,-0.14),P=0.000 2;MD=-0.23(-0.38,-0.09),P=0.001]。

2.2.5 偏倚分析 從血清TC、LDL-C的漏斗圖看，納入的研究分布不完全對(duì)稱，提示存在一定偏倚，主要考慮為發(fā)表偏倚。

表1 納入Meta分析的18項(xiàng)研究一般資料情況

注：安慰劑酸奶(placebo yogurt,PY)，即通過(guò)化學(xué)法合成的酸奶，不含有益生菌；安慰劑藥片(placebo pill,PP)；安慰劑膠囊(placebo capsule,PC)；菌落形成單位(colony-forming units,CFU)

圖2 試驗(yàn)組與安慰劑組血清TC變化值的森林圖

圖3 試驗(yàn)組與安慰劑組血清LDL-C變化值的森林圖

表2 試驗(yàn)組與安慰劑組血清TC變化值差異亞組分析

表3 試驗(yàn)組與安慰劑組血清LDL-C變化值差異亞組分析

3 討論

20世紀(jì)70年代，Mann[28]通過(guò)觀察有長(zhǎng)期飲用發(fā)酵酸奶習(xí)慣的非洲Maasai人和美國(guó)人，發(fā)現(xiàn)其體內(nèi)的血清膽固醇水平較其他人群低，指出腸道益生菌的潛在降血脂功能，由此引發(fā)了國(guó)內(nèi)外相關(guān)領(lǐng)域科學(xué)家的關(guān)注。近年來(lái)，眾多的研究證實(shí)雙歧桿菌屬[29]、乳桿菌屬[29-30]、腸球菌屬[31]等的益生菌可有效調(diào)節(jié)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物及人類血脂水平，但缺乏大樣本、多中心RCT臨床試驗(yàn)結(jié)果進(jìn)一步證實(shí)。Agerholm-Larsen等[32]將服用Gaio酸奶(含有1株糞腸球菌和2株嗜熱鏈球菌的酸奶產(chǎn)品)后人群血脂改變進(jìn)行Meta分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，該益生菌發(fā)酵酸奶有降低膽固醇的功效。Guo等[33]從不同菌株的角度對(duì)益生菌制品降血脂功效進(jìn)行Meta分析，得出了類似的結(jié)果，但并沒(méi)有進(jìn)一步分析降血脂效應(yīng)的有關(guān)因素，包括受試者的特點(diǎn)、服用益生菌的時(shí)間、益生菌的劑型等。將上述因素進(jìn)行混雜分析容易導(dǎo)致最終結(jié)果出現(xiàn)偏倚。

本研究納入的18篇RCT研究，涉及亞洲、美洲、非洲、大洋洲等多個(gè)地區(qū)，包含血脂正常的健康人群和高脂血癥患者935名受試者，經(jīng)Meta分析后得出如下幾方面結(jié)果:①在血脂指標(biāo)方面，長(zhǎng)期飲用發(fā)酵酸奶或服用益生菌制劑的試驗(yàn)組平均TC比安慰劑組低0.2 mmol/L(95%CI：-0.28～-0.12 mmol/L;P<0.000 01)，平均LDL-C比安慰劑組低0.19 mmol/L(95%CI：-0.26～-0.13 mmol/L;P<0.000 01)，2組HDL-C及TG比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，而目前針對(duì)血脂異常的心血管危險(xiǎn)評(píng)估主要依據(jù)LDL-C或TC水平來(lái)進(jìn)行分層，兩者也是預(yù)防ASCVD的首要干預(yù)靶點(diǎn)[1]，提示益生菌對(duì)血脂的干預(yù)具有重要的臨床意義。②對(duì)益生菌制品降血脂效應(yīng)的有關(guān)因素進(jìn)行亞組分析。從人種角度來(lái)看，東亞人種獲益不如高加索人種及其他人種，考慮與該亞組納入研究較少(3個(gè))易產(chǎn)生偏倚有關(guān)。從受試者試驗(yàn)前血脂水平來(lái)看，高脂血癥患者獲益優(yōu)于正常血脂健康人，考慮與高脂血癥患者基線水平高，數(shù)據(jù)下降空間較大有關(guān)。從受試者試驗(yàn)前體重來(lái)看，BMI指數(shù)在25～29.9 kg/m2的超重人群獲益最大，該組人群多伴有血脂異常、向心性肥胖、胰島素抵抗等代謝綜合征表現(xiàn)，腸道菌群紊亂發(fā)生率高，長(zhǎng)期補(bǔ)充益生菌有利于腸道微生態(tài)平衡的恢復(fù)及代謝相關(guān)指標(biāo)的改善[6,34]；然而B(niǎo)MI指數(shù)超過(guò)30 kg/m2的肥胖人群獲益不如體重正常及超重人群，考慮納入研究較少(3個(gè))易產(chǎn)生偏倚有關(guān)。從益生菌干預(yù)時(shí)間來(lái)看，小于4周干預(yù)期的受試人群獲益顯著劣于4周以上干預(yù)期的受試人群，考慮到單次的益生菌補(bǔ)充相對(duì)于人體腸道的整個(gè)菌群數(shù)量而言是微不足道的，因此益生菌作用于受試者腸道菌群進(jìn)而產(chǎn)生明顯降脂效果需要一定的干預(yù)時(shí)間，且說(shuō)明長(zhǎng)期補(bǔ)充益生菌對(duì)于受試者是安全可靠的。從干預(yù)措施來(lái)看，接受腸道微生態(tài)制劑干預(yù)的受試者獲益稍大，考慮到腸道微生態(tài)制劑多為干粉膠囊或片劑，而發(fā)酵酸奶屬于牛奶制品，含有一定的動(dòng)物脂肪及糖分，相對(duì)于腸道微生態(tài)制劑而言增加了受試者能量及脂肪攝入。③結(jié)合Meta分析的結(jié)果及益生菌制劑本身的藥用價(jià)值，一方面可以考慮將益生菌制劑作為輔助干預(yù)手段應(yīng)用于患有血脂異常同時(shí)伴有炎癥性腸病、腸易激綜合征、非酒精性脂肪肝、代謝性疾病等的患者[35]，在長(zhǎng)期服用他汀類或貝特類藥物的基礎(chǔ)上加用腸道微生態(tài)制劑，通過(guò)改善腸道微環(huán)境進(jìn)而促進(jìn)病情的恢復(fù)；另一方面，可將益生菌制劑作為保健預(yù)防藥物用于ASCVD低危人群或健康人群，有效降低遠(yuǎn)期心腦血管疾病發(fā)生率。

本研究尚存在一些不足之處：①雖納入18篇RCT研究文獻(xiàn)，但缺乏多中心、大樣本研究，進(jìn)行亞組分析時(shí)部分組別研究及樣本量不足，易出現(xiàn)偏倚；②血清TC及LDL-C的漏斗圖提示納入的研究分布不完全對(duì)稱，存在發(fā)表偏倚風(fēng)險(xiǎn)；③部分文獻(xiàn)的亞組因素交代不清晰導(dǎo)致亞組分析時(shí)部分研究數(shù)據(jù)脫漏，如部分文獻(xiàn)未提及受試者的人種，導(dǎo)致該項(xiàng)研究數(shù)據(jù)被舍棄，導(dǎo)致選擇偏倚的發(fā)生。

綜上所述，本研究結(jié)果表明發(fā)酵酸奶及腸道微生態(tài)制劑對(duì)血脂異常及健康人群的血清TC及LDL-C水平具有一定的下調(diào)干預(yù)作用，有望應(yīng)用于血脂異?；颊叩腁SCVD一級(jí)及二級(jí)預(yù)防，但其確切功效仍需長(zhǎng)期的大樣本、多中心的RCT加以驗(yàn)證。

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