(1S,4R)- 4,7,7-三甲基- 6-氧雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-1,4-二醇的一步催化合成及其除草活性

謝志鵬, 黃道戰(zhàn), 黃燕培, 黃燕妮

(廣西民族大學(xué) 化學(xué)與化工學(xué)院, 廣西 南寧 530008)

5,7,7-三甲基- 6-氧雜二環(huán)[3.2.1]辛烷- 4-醇(1)是含有6-氧雜二環(huán)[3.2.1]辛烷骨架的雙環(huán)單萜含氧化合物，具有良好的除草活性[1-2]。然而，由于其合成原料α,α,3-三甲基-3-環(huán)己烯-1-甲醇來源少、制備成本高，化合物1在產(chǎn)業(yè)化及應(yīng)用推廣上嚴(yán)重受限?；诨衔?的分子結(jié)構(gòu)特征、合成原理以及農(nóng)業(yè)生產(chǎn)對植物源除草劑的需求，人們以資源豐富、價廉易得的單萜烯烴及其含氧衍生物為原料，合成了具有6-氧雜二環(huán)[3.2.1]辛烷骨架的系列雙環(huán)單萜含氧化合物并對化合物的除草活性進(jìn)行了研究[3-7]。但是，目前此類雙環(huán)單萜含氧化合物在品種和數(shù)量上還較少，其生物活性方面的研究也不夠深入。(1S,4R)- 4,7,7-三甲基- 6-氧雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-1,4-二醇(2)含有6-氧雜二環(huán)[3.2.1]辛烷骨架和2個羥基，在分子結(jié)構(gòu)上與化合物1十分相似，目前國內(nèi)外尚無對其除草活性的研究報道。另外，化合物2的合成方法[8]仍是采用兩步或多步化學(xué)合成工藝，即以由α-蒎烯經(jīng)酸催化異構(gòu)制成的異松油烯為原料或直接以天然異松油烯為原料，經(jīng)過氧酸環(huán)氧化、酸催化環(huán)氧和開環(huán)重排反應(yīng)制備，制備過程存在工藝復(fù)雜、操作安全性差等不足。本課題組前期研究采用具有氧化-酸雙功能催化作用的過氧磷鉬鎢酸十六烷基吡啶鹽為催化劑，在H2O2存在下，催化α-蒎烯一步轉(zhuǎn)化合成得到了(3R,4R)- 4,7,7-三甲基- 6-氧雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-3,4-二醇[5]，在此基礎(chǔ)上，本研究在過氧磷鉬鎢酸十六烷基吡啶鹽催化作用下，采用異松油烯與H2O2反應(yīng)合成得到化合物2，并對化合物2的結(jié)構(gòu)進(jìn)行了表征，進(jìn)一步分析了其對常見雜草黑麥草的除草活性。

1 實 驗

1.1材料與儀器

異松油烯，購于江西環(huán)球天然香料有限公司，純度為96.1 %。催化劑過氧磷鉬鎢酸十六烷基吡啶鹽[π-C5H5N(CH2)15CH3]3PMo2W2O24(簡稱HPP)按文獻(xiàn)[9～10]方法制備。質(zhì)量分?jǐn)?shù)30 %的H2O2、氯仿、乙酸乙酯等均為市售分析純。黑麥草，購自美國百綠集團。

GC-2014C型氣相色譜儀，島津(蘇州)儀器有限公司；Magna IR 550型紅外光譜(IR)儀，美國Nicolet公司；Advance 600型低溫超導(dǎo)核磁共振波譜(NMR)儀，瑞士Bruker公司；Smart APEX Ⅱ型單晶X射線衍射(XRD)儀，德國Bruker公司；LRH-250-GSI人工氣候箱，廣東韶關(guān)市泰宏醫(yī)療器械有限公司。

1.2樣品合成

向25 mL恒溫水浴夾套玻璃反應(yīng)器中依次加入異松油烯(0.54 g，4 mmol)、催化劑HPP、H2O2和溶劑(0.8 mL)，在一定溫度下磁力攪拌反應(yīng)一段時間。反應(yīng)結(jié)束后，待反應(yīng)混合物冷卻至室溫，加入一定質(zhì)量的內(nèi)標(biāo)物萘和溶劑無水乙醇，充分溶解混合，靜置使催化劑沉淀析出，取澄清液直接進(jìn)行氣相色譜定量分析，采用內(nèi)標(biāo)法計算異松油烯的轉(zhuǎn)化率和目標(biāo)產(chǎn)物的產(chǎn)率?；衔?的合成反應(yīng)式如右所示。

1.3樣品結(jié)構(gòu)表征

1.3.1XRD單晶結(jié)構(gòu)表征 將1.2節(jié)中反應(yīng)混合物冷卻后蒸發(fā)脫水濃縮，然后用乙酸乙酯溶解并過濾，濾液冷卻結(jié)晶得到粗產(chǎn)品，再將粗產(chǎn)品重結(jié)晶6次，然后用乙酸乙酯將所得晶體溶解配制成稀溶液，采用溶劑揮發(fā)法在室溫下培養(yǎng)單晶，選取一定尺寸(0.20 mm×0.20 mm×0.05 mm)的單晶樣品，進(jìn)行XRD分析。采用石墨單色化Mo Kα射線(λ=0.071 073 nm)，在溫度為296.15 K條件下采集數(shù)據(jù)，采用多重掃描法對采集的數(shù)據(jù)進(jìn)行吸收校正，直接法解出結(jié)構(gòu)，全矩陣最小二乘法對非氫原子坐標(biāo)及各向異性熱參數(shù)進(jìn)行精修[11]，其中氫原子均為理論加氫。

1.3.2IR表征 將1.3.1節(jié)中的粗產(chǎn)品經(jīng)4次重結(jié)晶后，取少量采用KBr壓片法，獲取紅外吸收光譜。

1.3.3NMR表征 將1.3.1節(jié)中的粗產(chǎn)品經(jīng)4次重結(jié)晶后，取少量以氘代氯仿為溶劑，在核磁共振波譜儀中測定其1H NMR和13C NMR。

1.4除草活性測試

采用平皿培養(yǎng)法[12-13]，以黑麥草為研究對象，初步評價化合物2的除草活性。將適量黑麥草種子在無菌水中浸泡18 h后，置于人工氣候箱中，在28 ℃下催芽萌發(fā)露白。在直徑為9 cm的培養(yǎng)皿中鋪放一張直徑為8.5 cm的消毒紗布，加入10 mL一定濃度的供試化合物溶液和10粒剛萌發(fā)露白的黑麥草種子，每個濃度溶液做3組平行實驗，以等體積的無菌水作為空白對照液，在人工氣候箱中28 ℃下遮光培養(yǎng)72 h，測量、統(tǒng)計胚根和胚芽的平均長度，按公式(1)和(2)分別計算根長或芽長抑制率，評價化合物2的除草活性。

(1)

(2)

2 結(jié)果與分析

2.1合成反應(yīng)條件的討論

2.1.1溶劑種類 在異松油烯用量4 mmol、反應(yīng)物料比(H2O2與異松油烯物質(zhì)的量比，下同)值為3、催化劑用量5.0 %(以異松油烯質(zhì)量計，下同)、反應(yīng)溫度30 ℃、溶劑用量0.8 mL、反應(yīng)時間3 h的條件下，考察溶劑種類對反應(yīng)轉(zhuǎn)化率和產(chǎn)率的影響，結(jié)果列于表1。由表1可知，溶劑種類明顯影響反應(yīng)轉(zhuǎn)化率和產(chǎn)率，以極性的乙醇、中極性的乙酸乙酯和丙酮以及非極性的正己烷為溶劑時，反應(yīng)轉(zhuǎn)化率和產(chǎn)率都較低，而以弱極性的氯仿和1,2-二氯乙烷為溶劑，轉(zhuǎn)化率和產(chǎn)率均高于其他溶劑，其中轉(zhuǎn)化率均高達(dá)100 %。究其原因可能與催化劑在不同溶劑中的溶解情況有關(guān)，催化劑HPP是一種相轉(zhuǎn)移催化劑[10]，在分子結(jié)構(gòu)上是由十六烷基吡啶陽離子和過氧磷鉬鎢酸陰離子兩部分按3∶1的物質(zhì)的量比組成，即存在3條疏水性的十六烷基長鏈將親水性的陰離子“包埋”的情況，有機溶劑種類明顯影響“包埋”情況，進(jìn)而影響催化劑的溶解性能及催化性能。催化劑HPP在極性、中極性和非極性溶劑中溶解性差，催化活性不高，轉(zhuǎn)化率較低，而在弱極性鹵代烴溶劑中溶解性較好，并表現(xiàn)出良好的相轉(zhuǎn)移催化作用。親水性雜多陰離子能夠與水相中的雙氧水反應(yīng)生成“活性氧物種”，然后作為反離子與親油性的十六烷基吡啶陽離子結(jié)合，被帶到有機相，與底物接觸反應(yīng)。鹵代烴溶劑中，與氯仿相比，1,2-二氯乙烷易燃、毒性較大，因此，選擇氯仿作為反應(yīng)溶劑。

表1 溶劑種類對轉(zhuǎn)化率和產(chǎn)率的影響

2.1.2溫度 以氯仿為溶劑，其他反應(yīng)條件同2.1.1節(jié)，考察溫度對反應(yīng)轉(zhuǎn)化率和產(chǎn)率的影響，結(jié)果如圖1(a)所示。由圖1(a)可知，溫度對反應(yīng)轉(zhuǎn)化率和產(chǎn)率有一定的影響，溫度為20 ℃時，轉(zhuǎn)化率和產(chǎn)率很低，分別為66.0 %和3.4 %；溫度高于25 ℃，隨著溫度升高，轉(zhuǎn)化率和產(chǎn)率先快速提高而后趨于平穩(wěn)或緩慢降低，其中轉(zhuǎn)化率在30 ℃時就已達(dá)到100 %而后保持不變，而產(chǎn)率先由5.8 %(25 ℃)提高到25.7 %(35 ℃)，然后緩慢降低。這是由于異松油烯具有2個活潑的碳碳雙鍵，常溫下容易發(fā)生氧化反應(yīng)，而氧化劑過氧化氫屬于過氧化物，較低溫度下相對穩(wěn)定，需達(dá)到一定溫度才能發(fā)生自分解，釋放“活性氧”參與反應(yīng)，但當(dāng)溫度高于35 ℃時，過氧化氫自分解反應(yīng)加劇，環(huán)氧和開環(huán)水解反應(yīng)加速，副產(chǎn)物增多，化合物2的產(chǎn)率下降。因此，反應(yīng)溫度選取35 ℃為宜。

2.1.3催化劑用量 反應(yīng)溫度35 ℃，其他反應(yīng)條件同2.1.2節(jié)，考察催化劑用量對反應(yīng)轉(zhuǎn)化率和產(chǎn)率的影響，結(jié)果如圖1(b)所示。由圖1(b)可知，催化劑用量對轉(zhuǎn)化率和產(chǎn)率有較大的影響。不添加催化劑，轉(zhuǎn)化率和產(chǎn)率較低。隨著催化劑用量由0增加至9.19 %時，轉(zhuǎn)化率呈先增加后不變的趨勢，化合物2的產(chǎn)率大致呈先增加后略微減小的趨勢。催化劑用量為7.35 %時，轉(zhuǎn)化率為100 %，同時產(chǎn)率達(dá)到最大值，為27.1 %。原因可能是隨著催化劑用量的增加，異松油烯發(fā)生高效的氧化反應(yīng)，但用量的增加會使反應(yīng)體系酸量增加，環(huán)氧和開環(huán)水解反應(yīng)加速，副產(chǎn)物增多，故化合物2的產(chǎn)率下降。因此，本實驗的最佳催化劑用量為7.35 %。

2.1.4反應(yīng)物料比 催化劑用量為7.35 %，其他反應(yīng)條件同2.1.3節(jié)，考察反應(yīng)物料比對反應(yīng)轉(zhuǎn)化率和產(chǎn)率的影響，結(jié)果如圖1(c)所示。由圖1(c)可知，反應(yīng)物料比對反應(yīng)轉(zhuǎn)化率和產(chǎn)率有一定的影響，隨著反應(yīng)物料比值由1增加至5，轉(zhuǎn)化率由88.3 %很快提高至100 %并保持不變，而產(chǎn)率呈先增后減的變化趨勢。當(dāng)反應(yīng)物料比值為3時，轉(zhuǎn)化率為100.0 %，同時產(chǎn)率達(dá)到最大值，為27.1 %。究其原因可能是異松油烯轉(zhuǎn)化生成目標(biāo)產(chǎn)物的反應(yīng)經(jīng)歷環(huán)氧化、酸催化開環(huán)重排，催化反應(yīng)體系需要一定的酸性條件，但酸性太強或酸量過多對轉(zhuǎn)化反應(yīng)不利。實驗發(fā)現(xiàn)，隨著反應(yīng)物料比值增加，即自身具有一定酸性的H2O2用量增多，反應(yīng)體系酸量增加，環(huán)氧和開環(huán)水解反應(yīng)加速，生成了較多的雙羥基化、脫水等副產(chǎn)物，目標(biāo)產(chǎn)物產(chǎn)率降低。故反應(yīng)物料比值選擇3為宜。

2.1.5反應(yīng)時間 反應(yīng)物料比值為3，其他反應(yīng)條件同2.1.4節(jié)，考察反應(yīng)時間對轉(zhuǎn)化率和產(chǎn)率的影響，結(jié)果如圖1(d)所示。由圖1(d)可知，反應(yīng)時間對轉(zhuǎn)化率的影響不明顯，而對產(chǎn)率的影響較明顯；反應(yīng)0.5 h，轉(zhuǎn)化率就達(dá)到99.6 %，而產(chǎn)率才達(dá)到13.1 %，隨著反應(yīng)時間延長至6 h，產(chǎn)率先緩慢增加至29 %而后略微降低。究其原因，異松油烯具有2個活潑的碳碳雙鍵，容易發(fā)生氧化反應(yīng)，生成環(huán)氧化物中間體，中間體再經(jīng)開環(huán)、水解、重排等系列反應(yīng)，最終生成目標(biāo)化合物2，適當(dāng)延長反應(yīng)時間，有利于產(chǎn)率的提高。因此，反應(yīng)時間選擇6 h。

圖1 反應(yīng)條件對轉(zhuǎn)化率和產(chǎn)率的影響Fig. 1 Effect of reaction conditions on the conversion rate and yield

研究發(fā)現(xiàn)較佳的反應(yīng)條件是異松油烯用量4 mmol，催化劑HPP用量7.35 %，溶劑氯仿用量0.8 mL，反應(yīng)物料比值3，于35 ℃反應(yīng)6 h，此條件下異松油烯的轉(zhuǎn)化率高達(dá)100 %，目標(biāo)產(chǎn)物的產(chǎn)率達(dá)到29 %，產(chǎn)率不高，催化劑及催化反應(yīng)體系有待進(jìn)一步改進(jìn)，以提高目標(biāo)產(chǎn)物的產(chǎn)率。

按上述反應(yīng)物料比擴大125倍，催化劑用量5.0%，其他條件相同進(jìn)行反應(yīng)。反應(yīng)結(jié)束后，冷卻至室溫，靜置、分液，分出水相，減壓蒸發(fā)脫水濃縮，得淺黃色油狀黏稠物；該黏稠物用適量乙酸乙酯加熱溶解，過濾除去不溶物；濾液冷卻結(jié)晶，減壓過濾收集得到粗產(chǎn)品；將粗產(chǎn)品重結(jié)晶4次，真空干燥得到白色粉末晶體產(chǎn)品，得率為8.47 %，純度(氣相色譜峰面積歸一化法)達(dá)到98.8 %。

2.2化合物2的結(jié)構(gòu)表征

2.2.1紅外光譜表征 化合物2紅外光譜圖如圖2所示，其主要特征峰及歸屬為:3367 cm-1為O—H的伸縮振動吸收峰；2965和2928 cm-1為甲基和亞甲基的C—H不對稱伸縮振動吸收峰；1135 cm-1為C—O的伸縮振動吸收峰;1063 cm-1為C—O—C的伸縮振動吸收峰。IR表明，目標(biāo)產(chǎn)物中含有羥基和醚鍵等官能團。

2.2.2核磁共振表征 化合物2的NMR譜見圖3。1H NMR(CDCl3為溶劑，600 MHz)δ:3.72～3.75(1H,t,H-5)，2.23(1H,s,OH-1)，2.22(1H,s,OH- 4)，1.90～1.91(2H,d,H-8)，1.76～1.77(2H,t,H-3)，1.58～1.60(2H,t,H-2)，1.24(3H,s,H-11)，1.24(3H,s,H-10)，1.20(3H,s,H-9)；13C NMR譜(CDCl3為溶劑，150 MHz)δ:21.25(C-9)，26.79(C-10)，27.96(C-11)，32.56(C-2)，34.19(C-3)，37.05(C-8)，71.64(C- 4)，77.50(C-5)，80.81(C-1)，81.39(C-7)。由NMR分析可知，目標(biāo)產(chǎn)物有18個H和10個C，與理論值相符。

圖2 化合物2的IR譜圖Fig. 2 IR spectrum of compound 2

圖3 化合物2的核磁共振譜圖Fig. 3 NMR spectra of compound 2

圖4 化合物2的分子晶體結(jié)構(gòu)圖Fig. 4 Molecular crystal structure of compound 2

2.2.3XRD表征 對化合物2進(jìn)行單晶X射線衍射分析，其分子晶體結(jié)構(gòu)如圖4所示，顯示該化合物是一種含有一個五元含氧雜環(huán)和一個環(huán)己烷的單萜6-氧雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷類衍生物，擁有3個手性碳原子，其中手性碳原子C1和C4均連接有一個羥基，分別為S構(gòu)型和R構(gòu)型。據(jù)此證實了該化合物分子的立體結(jié)構(gòu)，按照系統(tǒng)命名法，其名稱為(1S,4R)- 4,7,7-三甲基- 6-氧雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-1,4-二醇，這也與多步合成方法[8]的結(jié)果相符。

2.3除草活性

采用2.1節(jié)中較佳條件下重結(jié)晶提純后得到的化合物2對黑麥草進(jìn)行除草活性實驗，結(jié)果如表2所示。由表2可知，化合物2能明顯抑制黑麥草的根和芽的生長，其抑制作用隨著濃度的升高而增強。濃度低于80 mmol/L，芽長的抑制率高于根長的抑制率,即化合物2對芽生長的抑制作用大于對根生長的抑制作用；而濃度高于80 mmol/L,芽長的抑制率稍低于根長的抑制率,即化合物2對芽生長的抑制作用小于對根生長的抑制作用；可能是在低濃度時芽對化合物2的吸收強于根，所以化合物2對芽長的抑制率高于根，而在高濃度時，情況正好相反。在濃度為120 mmol/L時，化合物2對黑麥草的根長和芽長的抑制率分別高達(dá)91.8 %和80.7 %，表現(xiàn)出較高的除草活性。在相同濃度下，與已報道的結(jié)構(gòu)類似的1,8-桉樹腦[14]相比，化合物2對黑麥草的抑制作用更好。

表2 化合物2對黑麥草的除草活性Table 2 Herbicidal activity of compound 2 against ryegrass

3 結(jié) 論

3.1以過氧磷鉬鎢酸十六烷基吡啶鹽(HPP)為氧化-酸雙功能相轉(zhuǎn)移催化劑，在30 %(質(zhì)量分?jǐn)?shù))H2O2存在下，催化異松油烯一步合成(1S,4R)- 4,7,7-三甲基- 6-氧雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-1,4-二醇。溶劑種類、反應(yīng)溫度、反應(yīng)物料比、催化劑用量和反應(yīng)時間對轉(zhuǎn)化率和產(chǎn)率有較大影響，研究發(fā)現(xiàn)較佳的反應(yīng)條件為異松油烯用量4 mmol、催化劑HPP用量7.35 %，溶劑氯仿用量0.8 mL、反應(yīng)物料比值3、35 ℃反應(yīng)6 h，此條件下異松油烯的轉(zhuǎn)化率高達(dá)100 %，目標(biāo)產(chǎn)物的產(chǎn)率達(dá)到29 %。

3.2紅外光譜、1H核磁共振譜、13C核磁共振譜及單晶X射線衍射的分析結(jié)果表明成功合成了化合物2。

3.3化合物2能抑制黑麥草的根和芽的生長，其抑制作用隨著濃度的升高而增強。在120 mmol/L的濃度下，化合物2對黑麥草根和芽的生長的抑制率分別達(dá)到91.8 %和80.7 %，表現(xiàn)較高的除草活性。

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