比伐盧定聯(lián)合替格瑞洛與普通肝素聯(lián)合氯吡格雷在老年急性心肌梗死病人急診介入治療中的臨床安全性觀察

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急性心肌梗死病人在接受急診經(jīng)皮冠狀動脈介入治療術(shù)(PCI)時需充分抗血小板聚集及抗凝治療，以避免術(shù)中再次發(fā)生急性血栓事件。多年以來，急診PCI常規(guī)給予肝素抗凝藥物及負荷量氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林抗血小板聚集治療。因肝素的臨床局限性，如出血風險、藥物代謝時間不穩(wěn)定等，以及氯吡格雷藥物代謝方式及基因多態(tài)性等導致抗血小板聚集效果不確定。以上情況因新型抗凝藥物及抗血小板聚集藥物的臨床使用正逐漸被克服[1]。比伐盧定由于可直接與凝血酶Ⅱa結(jié)合，并呈特異性及可逆性，另替格瑞洛因起效快及確切的抗血小板聚集作用，兩種藥物在急性心肌梗死病人接受急診介入治療過程中存在優(yōu)勢[2]。然而，這兩種藥物聯(lián)用于老年病人在我國還處于探索階段，我國老年人群對相關(guān)藥物的安全性循證證據(jù)有待進一步充實。本研究探討年齡超過75歲的急性心肌梗死病人在接受急診介入治療中使用比伐盧定聯(lián)合替格瑞洛時的臨床效果及藥物安全性。

1 資料與方法

1.1 研究對象 入選2015年9月—2018年2月就診我院的急性心肌梗死病人(≥75歲)156例，隨機分為A組和B組。病人均首次納入我院急診冠狀動脈介入綠色通道，并在90 min內(nèi)接受介入治療。A組術(shù)前嚼服阿司匹林(拜耳制藥有限公司)300 mg和替格瑞洛(阿斯利康制藥有限公司)180 mg，術(shù)后阿司匹林100mg，每天1次，替格瑞洛90 mg，每天2次。B組術(shù)前嚼服阿司匹林(拜耳制藥有限公司)300 mg和氯吡格雷[賽諾菲安萬特(杭州)制藥有限公司] 600 mg，術(shù)后阿司匹林100 mg，每天1次，氯吡格雷75 mg 每天1次。入選標準：胸痛持續(xù)大于30 min，硝酸酯類不能緩解。發(fā)病時限小于12 h。急診完善心電圖示2個或2個以上相鄰導聯(lián)ST段抬高≥2 mm。急診PCI手術(shù)開通閉塞血管，殘余狹窄小于20%。去除嚴重肝腎疾病、急性肺水腫及心源性休克、血小板減少癥、出血性疾病及既往心肌梗死病人。所有參加研究的病人均簽訂知情同意書，并通過醫(yī)院倫理委員會審核。

1.2 治療方法 A組接受介入診療前靜脈快速推注比伐盧定0.75 mg/kg后，持續(xù)靜脈泵入1.75 mg/kg直至術(shù)后2 h。B組在冠狀動脈造影前靜脈推注普通肝素3 000 IU，在冠狀動脈介入開始時按100 IU/kg補充剩余肝素劑量。

1.3 觀察指標 觀察兩組術(shù)后1個月內(nèi)發(fā)生的主要心血管不良事件(MACE)，即心絞痛發(fā)作、再次心肌梗死、猝死及出血發(fā)生率(消化道出血、顱內(nèi)出血)。

2 結(jié) 果

2.1 兩組臨床資料比較 兩組病人的性別、年齡、肌酐清除率及危險因素(高血壓、高脂血癥、2型糖尿病和吸煙史)、閉塞血管及病變支數(shù)、再灌注時間等比較均差異無統(tǒng)計學意義。詳見表1。

表1 兩組病人臨床資料比較

2.2 兩組心血管事件比較 兩組術(shù)后1個月內(nèi)有心絞痛發(fā)作，兩組再發(fā)急性心肌梗死發(fā)生率差異無統(tǒng)計學意義，兩組均無猝死病例。心肌發(fā)生率比較A組明顯低于 B組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。詳見表 2。

表2 兩組心血管事件比較 例

2.3 兩組術(shù)后1個月出血事件比較 兩組均無顱內(nèi)出血病例，但A組的消化道出血發(fā)生率明顯低于B組，差異具有統(tǒng)計學意義。詳見表3。

表3 兩組術(shù)后1個月出血事件比較 例

3 討 論

隨著我國經(jīng)濟的發(fā)展及人口比例日益老齡化，急性心肌梗死病人在老年人的發(fā)生比例明顯升高。急性心肌梗死常因不穩(wěn)定斑塊破裂等原因，繼發(fā)形成血栓阻塞血管。目前我國各大心血管中心均行急診PCI治療將血管疏通，因在病人血管內(nèi)各種器械操作及血管內(nèi)皮受損等促進凝血因子激活、血小板活化和聚集，成為血栓再次形成的重要原因。因此，接受急診PCI的病人在術(shù)中需靜脈給予抗凝，在圍術(shù)期和術(shù)后均要求接受抗血小板聚集藥物以預防血栓形成。目前臨床對接受PCI術(shù)病人1年內(nèi)常規(guī)雙聯(lián)抗血小板聚集治療[3]。而老年人往往是高凝同時又合并高出血風險人群，不僅發(fā)生再次心血管事件，合并各種出血事件也明顯增多。原因可能為病人對抗凝藥物的不能耐受及抗血小板藥物的抵抗，其中以對普通肝素及氯吡格雷更為多見。普通肝素抗凝效果不可預測、頻繁實驗室監(jiān)測以及可能出現(xiàn)的肝素誘導血小板減少，均使出血風險加大[4-5]。而氯吡格雷本身并無活性，需腸道吸收后經(jīng)過肝臟細胞的P450細胞色素同工酶轉(zhuǎn)化而激活，與血小板的ADP受體P2Y12不可逆性結(jié)合后才能產(chǎn)生抑制血小板聚集的效果[6]。目前很多研究報道了因存在基因多態(tài)性導致個體對氯吡格雷藥物反應存在差異，以及各種需P450細胞色素同工酶代謝的藥物間相互影響，導致氯吡格雷的抗血小板作用存在潛在的不確定性[7-9]。即使目前新指南已強調(diào)在急性心肌梗死病人接受急診PCI術(shù)前給予600 mg的負荷劑量，2 h的血小板抑制率仍維持在40%以下[10-11]。比伐盧定由于直接和凝血酶Ⅱa特異性及可逆性結(jié)合，既可滅活游離的凝血酶，又可滅活與纖維蛋白結(jié)合的凝血酶，故抗凝效果穩(wěn)定。比伐盧定可溶性強，半衰期僅25 min。與普通肝素相比較，其出血風險更低，使用更方便。尤其對老年病人，可有效提高中高危出血風險病人的手術(shù)成功率，減少出血，改善預后[12-13]。而替格瑞洛目前成為各指南首推新型抗血小板聚集藥物，因其與血小板的ADP受體為可逆性結(jié)合，病人服用藥物后，可在體內(nèi)迅速起效，有效抑制血小板聚集。目前指南推薦服用替格瑞洛180 mg，30 min即可對血小板抑制率達50%以上，并在2 h達到血小板最大抑制效果[14]。本研究對老年急性心肌梗死病人接受急診PCI術(shù)及術(shù)前給予阿司匹林300 mg及替格瑞洛180 mg負荷，術(shù)中靜脈使用比伐盧定并在術(shù)后規(guī)律服用替格瑞洛及阿司匹林后的1個月內(nèi)心絞痛發(fā)作及消化道出血發(fā)生均明顯低于對照組，并有統(tǒng)計學意義，比伐盧定最大的優(yōu)勢為出血事件少，且替格瑞洛因具有強效的抑制血小板聚集，有效降低術(shù)后各種不良事件的發(fā)生率。更多研究報道比伐盧定可安全應用到各種中高危出血風險的病人，比如超高齡、低體重等[15]。而替格瑞洛由于有著強的血小板抑制效果，可明顯降低各種心血管不良事件的發(fā)生。 其中PLATO研究指出替格瑞洛與氯吡格雷相比，替格瑞洛可顯著降低病人心血管不良事件的發(fā)生，并降低心血管死亡率及總死亡率[16]。

本研究存在以下局限性，因研究經(jīng)費高的問題，入選樣本量相對少，為單中心研究，缺乏中遠期的隨訪分析。因而需要更大規(guī)模的多中心隨機對照研究來驗證比伐盧定與替格瑞洛在急診PCI聯(lián)合應用是否存在遠期預后的合理性及獲益性。

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