西妥昔單抗聯(lián)合Xelox方案對(duì)結(jié)腸癌術(shù)后肝轉(zhuǎn)移的影響及機(jī)制

余峰彬，王光華

(攀枝花學(xué)院附屬醫(yī)院，四川攀枝花617000)

有研究顯示，15%～75%的結(jié)腸癌患者就診時(shí)已存在肝轉(zhuǎn)移，20%的患者術(shù)后可出現(xiàn)肝轉(zhuǎn)移[1]。研究證實(shí)，細(xì)胞因子IL-10、IL-12、IL-17可參與了結(jié)腸癌的復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移[2,3]。Xelox方案是目前治療轉(zhuǎn)移性結(jié)腸癌的常用化療方案，但其不良反應(yīng)較大[4]。為西妥昔單抗人鼠嵌合性IgGⅠ型單克隆抗體，其作用靶點(diǎn)為表皮生長(zhǎng)因子受體(EGFR)，可抑制腫瘤進(jìn)展[5,6]，但目前其在結(jié)腸癌術(shù)后肝轉(zhuǎn)移治療中的應(yīng)用較少。本研究探討西妥昔單抗聯(lián)合Xelox方案對(duì)結(jié)腸癌術(shù)后肝轉(zhuǎn)移的影響及其機(jī)制。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選擇2012年3月～2017年3月攀枝花學(xué)院附屬醫(yī)院收治的結(jié)腸癌術(shù)后肝轉(zhuǎn)移患者100例，男56例、女44例，年齡46～77(62.73±8.40)歲，左半結(jié)腸癌49例、右半結(jié)腸癌44例、橫結(jié)腸癌7例，TNM分期Ⅱ期32例、Ⅲ期49例、Ⅳ期19例。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合結(jié)腸癌診斷標(biāo)準(zhǔn)[7]，根據(jù)MRI、CT診斷為肝轉(zhuǎn)移，并通過術(shù)后病理學(xué)檢查確診；②肝轉(zhuǎn)移病灶數(shù)目≥4個(gè)，或直徑>5 cm，無法通過手術(shù)切除；③均行結(jié)腸癌原發(fā)灶切除術(shù)，肝臟轉(zhuǎn)移灶未處理；④Kamofsky評(píng)分[8]≥60分，預(yù)計(jì)生存期>3個(gè)月；⑤患者或其家屬知情同意。排除標(biāo)準(zhǔn)：①近4周內(nèi)接受過放化療者；②存在其他臟器轉(zhuǎn)移者；③血尿常規(guī)、心電圖、肝腎功能等存在異常者；④有化療禁忌證者；⑤對(duì)研究藥物過敏者。隨機(jī)將患者分為觀察組和對(duì)照組，每組50例。兩組性別、年齡等一般資料具有可比性。

1.2 治療方法 兩組均給予Xelox方案化療：第1天，靜滴奧沙利鉑130 mg/m2；第1～14天，口服卡倍他濱800 mg/m2，2次/d。觀察組同步靜滴西妥昔單抗(給藥前30 min肌注鹽酸異丙嗪25 mg、靜推地塞米松5 mg)，首次劑量為400 mg/m2，120 min內(nèi)滴完；之后降低劑量為每周250 mg/m2，60 min內(nèi)滴完。14天為1個(gè)療程，連續(xù)治療3個(gè)療程。

1.3 相關(guān)指標(biāo)觀察 ①治療效果：治療結(jié)束時(shí)參照WHO療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)[9]評(píng)價(jià)近期療效。完全緩解：腫瘤轉(zhuǎn)移灶完全消失，維持時(shí)間≥4周；部分緩解：腫瘤轉(zhuǎn)移灶縮小≥50%，維持時(shí)間≥4周；疾病穩(wěn)定，腫瘤轉(zhuǎn)移灶縮小<50%，或增大<25%，無新病灶產(chǎn)生；疾病進(jìn)展：腫瘤轉(zhuǎn)移灶增大≥25%，或有新病灶產(chǎn)生。完全緩解、部分緩解均計(jì)為緩解。②外周血IL-10、IL-12、IL-17水平：兩組分別于治療前后采集外周血5 mL，采用ELISA法檢測(cè)IL-10、IL-12、IL-17，試劑盒均購(gòu)于美國(guó)EB公司，儀器為CX7生化分析儀(美國(guó)貝克曼庫(kù)爾特公司)。③ 生活質(zhì)量：治療前后行Kamofsky評(píng)分。④不良反應(yīng)：統(tǒng)計(jì)兩組治療期間不良反應(yīng)情況。

2 結(jié)果

2.1 兩組臨床療效比較 觀察組與對(duì)照組疾病總緩解率分別為58.00%、36.00%(P<0.05)。見表1。

表1 兩組臨床療效情況[例(%)]

2.2 兩組治療前后外周血IL-10、IL-12、IL-17水平比較 兩組治療前外周血IL-10、IL-12、IL-17水平比較P均>0.05；兩組治療后外周血IL-10、IL-17水平均較治療前降低，IL-12水平均較治療前升高(P均<0.05)，且觀察組上述指標(biāo)變化更顯著(P均<0.05)。見表2。

表2 兩組治療前后外周血IL-10、IL-12、IL-17水平比較

注：與同組治療前比較，*P<0.05；與對(duì)照組治療后比較，△P<0.05。

2.3 兩組治療前后Kamofsky評(píng)分比較 兩組治療前Kamofsky評(píng)分比較P>0.05；兩組治療后Kamofsky評(píng)分較治療前升高，且觀察組高于對(duì)照組(P均<0.05)。見表3。

注：與同組治療前比較，*P<0.05；與對(duì)照組治療后比較，△P<0.05。

2.4 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 兩組治療期間白細(xì)胞減少、血小板減少、惡心嘔吐、皮疹、口腔黏膜炎、神經(jīng)毒性及骨髓抑制發(fā)生率比較P均>0.05。見表4。

表4 兩組不良反應(yīng)情況[例(%)]

3 討論

近年來，Xelox方案已成為結(jié)腸癌術(shù)后肝轉(zhuǎn)移的一線化療方案，其與傳統(tǒng)FOLFOX4方案的療效相似，但治療費(fèi)用更低，患者受益率更高。但由于腫瘤患者多存在個(gè)體差異，部分患者不良反應(yīng)較重，在一定程度上影響化療效果，甚至導(dǎo)致化療失敗[10，11]。

EGFR是人表皮生長(zhǎng)因子受體家族的重要成員之一，其在頭頸部腫瘤、結(jié)腸癌等惡性腫瘤中高表達(dá)，且與腫瘤細(xì)胞侵襲、轉(zhuǎn)移、血管生成等關(guān)系密切。西妥昔單抗是IgGⅠ型單克隆抗體，對(duì)EGFR具有特異性阻斷作用，且對(duì)內(nèi)源性配體和EGFR的結(jié)合具有競(jìng)爭(zhēng)性抑制作用，近年來逐漸用于腫瘤化療。研究發(fā)現(xiàn)，西妥昔單抗可明顯提高頭頸部腫瘤患者的中位生存期[12]；FOLFIRI 化療方案聯(lián)用西妥昔單抗可提高晚期結(jié)腸癌患者的疾病緩解率[13]。Ikeda等[14]研究顯示，西妥昔單抗可提高紫杉類、鉑類等腫瘤藥物的抗腫瘤活性，增加耐藥細(xì)胞對(duì)抗腫瘤藥物的敏感性。本研究結(jié)果顯示，Xelox方案聯(lián)合西妥昔單抗治療結(jié)腸癌術(shù)后肝轉(zhuǎn)移患者的疾病緩解率明顯高于單獨(dú)使用Xelox方案者。提示西妥昔單抗可能通過阻斷EGFR抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)，西妥昔單抗可與化療藥物產(chǎn)生協(xié)同作用。本研究觀察組治療后Kamofsky評(píng)分高于對(duì)照組，說明Xelox方案聯(lián)合西妥昔單抗有助于提高患者生活質(zhì)量。治療過程中兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示聯(lián)合西妥昔單抗并未增加藥物毒副反應(yīng)，安全性較高。

研究發(fā)現(xiàn)，腫瘤患者常合并細(xì)胞免疫功能抑制。IL-10在臨床上具有雙向免疫效果，主要為免疫抑制。IL-12可促進(jìn)活化的CD4+/CD8+T細(xì)胞、NK細(xì)胞增殖，活化的Th1細(xì)胞可產(chǎn)生IL-2、IL-3、干擾素γ(IFN-γ)等，誘導(dǎo)細(xì)胞所介導(dǎo)的免疫功能，使INF-γ、IL-2的抗腫瘤效果增加[15，16]。秦建民等[17]報(bào)道，在結(jié)腸癌術(shù)后肝轉(zhuǎn)移患者中，IL-10表達(dá)明顯高于、IL-12表達(dá)明顯低于健康人群和術(shù)后無肝轉(zhuǎn)移的肝癌患者，提示二者均參與結(jié)腸癌術(shù)后肝轉(zhuǎn)移的發(fā)生、發(fā)展。Villalba等[18]研究顯示，保持IL-10/IL-12平衡有助于糾正機(jī)體免疫狀態(tài)和細(xì)胞因子紊亂，改善肝癌患者預(yù)后。IL-17廣泛表達(dá)于機(jī)體中性粒細(xì)胞、T細(xì)胞，目前已被證實(shí)參與自身免疫性疾病、多種炎癥疾病及腫瘤的發(fā)生，具有強(qiáng)大的招募中性粒細(xì)胞、促進(jìn)細(xì)胞釋放炎性因子、促細(xì)胞增殖等作用[19，20]。本研究結(jié)果顯示，兩組治療后外周血IL-10、IL-17水平均降低，IL-12水平均升高，且觀察組變化更顯著；提示Xelox方案聯(lián)合西妥昔單抗更有利于維持IL-10/IL-12平衡、降低IL-17水平。

綜上所述，西妥昔單抗聯(lián)合Xelox方案可改善結(jié)腸癌術(shù)后肝轉(zhuǎn)移患者的生活質(zhì)量，并未增加不良反應(yīng)；其作用機(jī)制可能與調(diào)節(jié)外周血IL-10、IL-12、IL-17水平有關(guān)。

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