白芍總苷對IgA腎病患者炎性因子的影響

劉千紅，侯 亮，丘 軍，楊旭東，翟亞麗，姚樹青，李學(xué)冬

（1.河北宣鋼醫(yī)院，河北 張家口 075100；2.上海中冶醫(yī)院，上海 200941）

IgA腎病是全球范圍內(nèi)最常見的原發(fā)性腎小球疾病，在中國人群中占全部原發(fā)性腎小球疾病30～45%[1]。炎性因子和細胞因子參與了IgA腎病的發(fā)生發(fā)展，其中包括白細胞介素-15（IL-15）、轉(zhuǎn)化生長因子 -β1（TGF-β1）、腫瘤壞死因子 -α（TNF-α）[2]。白芍總苷（total glucosides of paeony，TGP）是由芍藥根中提取的藥效成分。目前，國家食品藥品監(jiān)督管理局（CFDA）批準白芍總苷用于類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、成人斯蒂爾病等免疫性疾病[3-4]的治療。周登余等[5]研究已證實白芍總苷對于系膜增生性腎小球腎炎有保護作用。本研究旨在觀察白芍總苷對IgA腎病患者炎性因子和細胞因子的影響以及對腎臟保護作用。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2014年7月－2016年7月在宣化鋼鐵公司職工醫(yī)院腎內(nèi)科經(jīng)腎臟穿刺活檢術(shù)確診的IgA腎病患者70例，男38例，女32例，年齡18～65歲，平均（38.2±11.6）歲，病程2～18年，平均（6.27±1.18）年，病情程度：Lee分Ⅰ～Ⅱ級者41例，Ⅲ～Ⅳ級者29例。隨機分為治療組和對照組，各35例。2組年齡、性別、病程及血清肌酐（Scr）、24 h尿蛋白定量及體質(zhì)量指數(shù)（BMI）等一般資料比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性 。

1.2 納入標準 1）所有入組患者均經(jīng)腎臟穿刺活檢術(shù)確診為IgA腎病，符合《臨床診療指南 腎臟病學(xué)分冊》[6]診斷標準的患者；2）年齡18～65歲；3）尿蛋白定量（1.0-3.0）g/24 h；4）血清肌酐（Scr）＜1.5 mg/mL。

1.3 治療方法 治療組：厄貝沙坦150 mg/次，1次/d，白芍總苷600 mg/次，2次/d。對照組：厄貝沙坦150 mg/次，1次/d，安慰劑（宣化鋼鐵公司職工醫(yī)院藥劑科配置）2粒，2次/d?？诜娔崴芍委?，起始劑量0.5 mg/（kg·d），連續(xù)治療8周后，每2周減量5 mg，減至10 mg/d時維持劑量不變[7]。飲食以適量優(yōu)質(zhì)蛋白、低脂、少鹽為主，血壓控制＜130/80 mmHg。血壓未達標時可加鈣離子拮抗劑、β受體阻滯劑、利尿劑等，酌情使用調(diào)脂、抗凝、降尿酸藥物，加補鈣及保護胃藥物。2組觀察時間均為1年。

1.4 觀察指標 治療前、治療后6個月、治療后12個月，分別抽取2組患者空腹靜脈血5 mL，以3 000 r/min-1離心15 min，分離血清后，提取上清液，放置-50 ℃低溫箱中待測，用酶聯(lián)免疫吸附法監(jiān)測血清白細胞介素-15（IL-15）、轉(zhuǎn)化生長因子-β1（TGF-β1）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α），同時記錄患者血壓、肝腎功、血常規(guī)、尿常規(guī)、血糖、24 h尿蛋白定量等。

1.5 療效標準 顯效：尿蛋白＜0.3 g/d，腎功能穩(wěn)定（Scr升高小于基線值的15%）；有效：尿蛋白＜0.3 g/d，但下降值超過基線值的50%，腎功能穩(wěn)定（Scr升高小于基線值的15%）；無效：尿蛋白未達上述標準，或Scr升高超過基線值的15%[8]。

1.6 統(tǒng)計學(xué)方法 用SPSS 18.0進行數(shù)據(jù)分析。計算數(shù)據(jù)以均數(shù)±標準差（）表示，組間比較用t檢驗，計數(shù)資料以率（%）表示，并進行χ2檢驗，等級資料的比較則用軼和檢驗。

2 結(jié)果

2.1 2組治療前后尿蛋白定量比較 見表1。

表1 2組治療前后尿蛋白定量比較（ ，n = 35）g/24 h

表1 2組治療前后尿蛋白定量比較（ ，n = 35）g/24 h

注：與治療前比較，# P＜0.05；與對照組比較，△P＜0.05

組 別 治療前 治療后6個月 治療后12個月治療組 2.34±0.41 0.34±0.09#△ 0.33±0.05#對照組 2.53±0.38 0.69±0.27# 0.34±0.04#

2.2 2組臨床療效結(jié)果比較 見表2。

表2 2組臨床療效結(jié)果比較（n = 35） 例

2.3 2組治療前后炎癥因子水平比較 見表3。

表3 2組治療前后炎癥因子水平比較（ ，n = 35） pg/mL

表3 2組治療前后炎癥因子水平比較（ ，n = 35） pg/mL

注：與治療前比較，# P＜0.05； 與對照組比較，△P＜0.05

組 別 IL-15 TNF-α TGF-β1治療組治療前 83.47±5.46 55.37±4.28 96.74±11.34治療后6個月 56.74±5.38#△ 15.92±3.45#△ 39.73±7.68#△治療后12個月 55.37±4.91# 12.73±3.27# 35.32±5.48#對照組治療前 85.26±6.19 52.97±3.87 98.45±14.37治療后6個月 66.37±5.27# 27.47±4.31# 59.27±8.52#治療后12個月 57.69±5.62# 13.35±3.32# 34.28±6.14#

2.4 安全性分析 治療期間，2組不良反應(yīng)發(fā)生率：治療組4例（11.4%），其中腹瀉2例，肝功能異常1例，感染1例；對照組3例（8.5%），血糖異常1例，感染2例，差異無統(tǒng)計學(xué)意義，經(jīng)對癥處理后均恢復(fù)正常，無后續(xù)進展，無嚴重不良反應(yīng)發(fā)生。

3 討論

IgA腎病是一種免疫性疾病，腎小球系膜區(qū)IgA免疫復(fù)合物沉積，腎小球系膜細胞（MC）增殖引起腎功能損害，使患者出現(xiàn)蛋白尿、血尿等癥狀[7]。腎功能損害，持續(xù)高血壓、持續(xù)尿蛋白是影響其預(yù)后的重要危險因素[9]。若不早期干預(yù)，腎功能損害勢必進行性加重，易發(fā)生腎衰竭。因此，控制尿蛋白在治療IgA腎病中非常關(guān)鍵。研究顯示，TGF-β1、TNF-α、IL-15、IL-17、 IL-18參與腎病的發(fā)生發(fā)展，炎性源性細胞因子白細胞介素、TNF-α可激發(fā)血管內(nèi)皮因子釋放，使腎小球系膜細胞增生，增加腎小球內(nèi)皮細胞通透性，大分子蛋白經(jīng)腎小球濾出，導(dǎo)致蛋白尿[10]；降低血清中的炎性因子含量，抑制腎小球系膜細胞的增殖及細胞外基質(zhì)的生產(chǎn)，從而延緩腎功能惡化[11]；而炎性介質(zhì)能激活細胞黏附因子，加速中性粒細胞趨化作用，增加超氧化物和蛋白水解酶合成及釋放，引起腎功能損傷，影響氮質(zhì)代謝廢物的排泄，使Scr及BUN水平升高[12]；TGF-β1在 IgA腎病患者腎組織中的表達隨腎臟病理分級增高而增加，提示TGF-β1可能參與了IgA腎病腎小球硬化和腎間質(zhì)纖維化進程[13]。

白芍總苷（TGP）是由芍藥植物根中提取的一組糖苷類物質(zhì)，包括芍藥苷、羥基芍藥苷、芍藥花苷、芍藥內(nèi)酯苷、苯甲酰芍藥苷，是白芍的主要有效成分。芍藥苷為單萜糖苷，是白芍總苷中主要的藥物活性成分。馬麗等[13]已證實，TGP對多種自身免疫性疾病有治療作用。TGP作為一種新型的免疫抑制劑，可以減少炎癥介質(zhì)和炎性因子的分泌，從而達到對腎臟的保護作用[14]。本研究顯示，治療組在聯(lián)合白芍總苷治療6個月后，IL-15、TGF-β1、TNF-α含量明顯降低，尿蛋白定量明顯降低，且低于對照組，治療總有效率高于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義，提示白芍苷總對炎性因子有抑制作用，改善炎癥狀態(tài)[15]，保護腎功能。楊青梅等[16]報道白細胞介素與TGF-β1可能是腎小球損傷的標志和判斷預(yù)后的指標[17]。本課題組將會繼續(xù)隨訪，以觀察兩組患者預(yù)后是否有差異。本次研究未發(fā)現(xiàn)白芍總苷有嚴重不良反應(yīng)，這與本課題組白芍總苷治療IgA腎病的臨床研究相一致。

本次研究表明，白芍總苷可以抑制IgA腎病的炎性因子，有效保護腎功能，并且有可能改善患者預(yù)后。

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