補陽還五湯膠囊制劑對癥狀性顱內大動脈狹窄患者腦血流儲備的影響

秦劭晨，王愛梅*，馬阮昕，夏 天，鄭秀利

（1.山西中醫(yī)學院附屬醫(yī)院，太原 030024；2. 中山大學附屬第六醫(yī)院藥學 部，廣州 510655）

癥狀性顱內大動脈狹窄（sICAS）是指在各種內外因素的影響下造成顱內動脈內產生粥樣斑塊，易引起相應血管狹窄，導致其供血范圍內腦組織由于缺血缺氧而出現(xiàn)短暫性腦缺血發(fā)作或缺血性腦卒中[1]。本病中老年人多見，常伴有高血壓病、腦動脈粥樣硬化、糖尿病和高脂血癥，預后差。目前，世界各地的循證醫(yī)學數(shù)據(jù)都有文獻證明，sICAS已經成為腦卒中發(fā)病的最主要因素[2-3]，在亞洲人群中這種表現(xiàn)更為突出[4]。調查[5-6]顯示，部分腦卒中和短暫性腦缺血發(fā)作的患者發(fā)病均與顱內大動脈狹窄密切相關。本病屬中醫(yī)“中風病”范疇，病機為脈管狹窄，氣血不足。本研究擬觀察補陽還五湯膠囊制劑（消栓腸溶膠囊）對sICAS患者腦血流儲備的改善情況及對臨床癥狀的治療作用。報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2016年9月－2017年3月山西中醫(yī)學院附屬醫(yī)院神經內科門診及住院部患者60例，隨機分為觀察組和對照組，各30例。觀察組，男20例，女10例；平均年齡（62.63±4.46）歲；狹窄血管：MCA 16例，ACA 6例，PCA 1例，ICA 6例，BA 1例；病史：腦梗死11例，高血壓22例，糖尿病 13例； 血 壓（128.30±10.48/75.3±7.16）mmHg；NIHSS評分（4.80±1.01）分。對照組，男17例，女13例；平均年齡（64.57±5.17）歲；狹窄血管：MCA 18例，ACA 4例，ICA 4例，BA 2例，VA 2例； 病史：腦梗死9例，高血壓21例，糖尿病11例；血壓（125.73±10.77/73.07±5.66）mmHg；NIHSS評 分（5.40±1.04）分。2組一般資料比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 診斷標準 1）西醫(yī)診斷標準：符合1996年全國腦血管病學術會議制定的癥狀性動脈粥樣硬化性血栓性腦梗死相關診斷標準[7]。2）中醫(yī)診斷標準：采用1996年國家中醫(yī)藥管理局腦病急癥科研協(xié)作組起草制定的《中風病診斷與療效評定標準（試行）》[8]。辨證屬氣虛血瘀證。

1.3 納入標準 符合西醫(yī)診斷標準并滿足《2014癥狀性動脈粥樣硬化性顱內大動脈狹窄患者中國專家共識》中的評測指標；經CTA或MRA或DSA等臨床檢驗確診血管狹窄率在50%～99%之間，且為責任血管；年齡≥18或＜80歲；癥狀性顱內大動脈狹窄患者，發(fā)病時間≥15 d；血壓≤180/100 mmHg；神經功能缺損評分（NIHSS）4～25分；自愿簽署知情同意書。

1.4 治療方法 2組均口服阿司匹林腸溶片0.1 g/次，1次/d，辛伐他汀片20 mg/次，每晚1次；觀察組在常規(guī)治療的基礎上加用補陽還五湯膠囊制劑（消栓腸溶膠囊）（國藥準字Z20000025，三門峽賽諾維制藥有限公司）口服，2粒/次，3次/d。2組療程均為3個月，后隨訪2周觀察復發(fā)率及療效。

1.5 觀察指標 1） 安全性評價：記錄2組治療前后心電圖、血常規(guī)、肝腎功能指標，評估心臟功能及生化指標是否存在異常改變，記錄不良事件的發(fā)生及脫失情況。2）經顱多普勒的平均血流速度。3）采用美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表（NIHSS）進行評分。4）分別于治療前及治療3個月后進行血漿炎癥因子hs-CRP和MMP-9的檢測。5）分別于治療前及治療3個月后進行SOD與MAD的檢測。

1.6 療效評定 基本恢復：療效指標≥81%；顯著進步：療效指標≥56%；進步：療效指標≥36%；稍進步：療效指標＜36%；無變化：療效指標＜11%；惡化（包括死亡）：療效指標為負值。療效指標=（治療前評分—治療后評分）/治療前評分×100%。

1.7 統(tǒng)計學方法 采用SPSS 17.0統(tǒng)計學軟件進行數(shù)據(jù)分析，采用雙人雙輸入方法輸入數(shù)據(jù)并進行校對。檢驗水準α為0.05，參數(shù)的可信區(qū)間估計采用95 %可信區(qū)間。計量資料用t檢驗或t'檢驗（方差不齊時）；計數(shù)資料用χ2檢驗；等級資料用Wilcoxon兩樣本秩和檢驗。

2 結果

2.1 2組臨床療效結果比較 見表1。

2.2 2組治療前后腦血流速度比較 見表2。

2.3 2組治療前后hs-CRP和MMP-9比較 見表3。

表1 2組臨床療效結果比較（n = 30）

表2 2組治療前后腦血流速度比較（ ，n = 30）

表2 2組治療前后腦血流速度比較（ ，n = 30）

注：與治療前比較，# P＜0.05

治療后Vm1 Vm2 Vm1 Vm2觀察組 108.19±16.65 124.34±17.64 97.64±19.65# 127.36±14.76對照組 109.24±18.92 120.78±16.25 101.09±17.65 121.69±11.61組 別 治療前

表3 2組治療前后hs-CRP和MMP-9比較（ ，n = 30）

表3 2組治療前后hs-CRP和MMP-9比較（ ，n = 30）

注：與治療前比較，# P＜0.05；與對照組比較，△P＜0.05

組 別 hs-CRP/（mg/L） MMP-9/（ng/mL）治療前 治療后 治療前 治療后觀察組 11.09±1.25 3.65±1.01△# 362.29±59.62 109.31±8.24△#對照組 18.01±1.59 11.95±1.59# 411.60±68.33 392.25±12.25

2.4 2組治療前后腦血流儲備比較 見表4。

表4 2組 治療前后腦血流儲備比較（ ，n = 30）

表4 2組 治療前后腦血流儲備比較（ ，n = 30）

注：與對照組比較，# P＜0.05

組 別 治療前 治療后觀察組 患側 0.42±0.31 1.13±0.77#健側 1.22±0.12 1.23±0.14對照組 患側 0.32±0.28 0.76±0.58健側 1.15±0.13 1.22±0.15

2.5 2組NIHSS評分比較 見表5。

表5 2組治療前后NIHSS評分比較（ ，n = 30）分

表5 2組治療前后NIHSS評分比較（ ，n = 30）分

注 ：與治療前比較，# P＜0.05；與對照組比較，△P＜0.05

組 別 治療前 治療后觀察組 4.80±1.01 1.90±0.49#△對照組 5.40±1.04 3.08±0.59#

2.6 2組治療前后SOD和MDA比較 見表6。

表6 2組治療前后SOD和MDA比較（ ，n = 30）ng/mL

表6 2組治療前后SOD和MDA比較（ ，n = 30）ng/mL

注：與治療前比較，# P＜0.05；與對照組比較，△P＜0.05

組 別 SOD MDA治療前 治療后 治療前 治療后觀察組96.56±8.83122.86±9.52#△ 22.59±7.5212.56±2.59#△對照組95.48±8.95 98.77±7.58 25.54±8.6723.21±5.28

3 討論

補陽還五湯為中醫(yī)治療中風“氣虛血瘀證”的經典處方，為益氣活血化瘀的代表方劑。補陽還五湯膠囊制劑（消栓腸溶膠囊）是將補陽還五湯采用現(xiàn)代制劑工藝加工而成，具有簡單、方便、依從性好等特點。方中黃芪，性味甘溫，最善補氣，為君藥。此方重用黃芪，峻補元氣，以達氣行則血行之功。當歸尾，辛、甘、溫，入肝、脾、肺經，活血通絡而不傷血，為臣藥。桃仁、川芎、赤芍、紅花，四味活血化瘀藥，共助君、臣藥發(fā)揮益氣活血化瘀之功，為佐藥。地龍，咸寒，入肝、脾、肺經，其性善走，用于此方，引諸藥穿行經絡、發(fā)揮通經透絡之功效，為使藥。諸藥合用，共同發(fā)揮益氣活血、化瘀通絡之功。本研究發(fā)現(xiàn)，消栓腸溶膠囊補充治療sICAS，可增加sICAS后的血流儲備，緩解sICAS進程，減少NIHSS評分，減少sICAS的神經損傷。

基質金屬蛋白酶家族中MMP-9與缺血性腦卒中的發(fā)病機制有關[9]。Romanic等[10]發(fā)現(xiàn)大鼠大腦中動脈閉塞12 h后MMP-9活性顯著增高，在24 h達到高峰并持續(xù)5 d左右。張彤等[11]研究發(fā)現(xiàn)急性缺血性腦卒中超早期MMP-9表達水平有助于判斷患者的臨床預后。此外，研究發(fā)現(xiàn)hs-CRP含量升高是急性缺血性腦卒中的一項獨立危險因子[12-13]。李軼等[14]對68例急性缺血性卒中患者進行檢測，發(fā)現(xiàn)hs-CRP與腦梗死的發(fā)生有密切關系。本研究發(fā)現(xiàn)，消栓腸溶膠囊的補充治療sICAS，可使sICAS后的MMP-9和hs-CRP都明顯減少，這說明補陽還五湯制劑的作用靶點可能與MMP-9和hs-CRP的關系密切。

研究[15-16]發(fā)現(xiàn)，氧自由基損傷是腦缺血再灌注損傷的最重要且肯定的原因之一。腦缺血時脂質過氧化活躍，MDA生成增多，SOD則因消耗而減少，因SOD活性可間接反映機體清除氧自由基的能力。因此，MDA和SOD活性的高低是腦組織缺血損傷及藥物療效的重要指標，可以間接了解到機體腦細胞被破壞的程度[17]。本研究發(fā)現(xiàn)，消栓腸溶膠囊補充治療sICAS，可使sICAS后的SOD含量增加和MDA含量減少，說明補陽還五湯制劑可以減少腦組織的損傷，這可能是其提供療效的原因之一。

綜上所述，補陽還五湯膠囊制劑（消栓腸溶膠囊）對sICAS具有一定的治療作用，可能是通過減少MMP-9和hs-CRP的表達，明顯改善腦血管環(huán)境，減少MDA的含量或增加SOD的含量，明顯減少腦細胞的損傷，進而緩解sICAS的病程發(fā)展。

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