黃芪桃紅湯聯(lián)合潑尼松治療氣虛血瘀型特發(fā)性肺纖維化療效及對(duì)支氣管肺泡灌洗液IGF-Ⅰ、IGFBP-4表達(dá)的影響

鄧 飛，王 勇

(湖北省漢川市人民醫(yī)院，湖北 漢川 431600)

特發(fā)性肺纖維化屬肺部彌漫性疾病，病變局限于肺部，呈慢性、進(jìn)行性發(fā)展，致死率相對(duì)較高，嚴(yán)重威脅患者生命安全[1]。目前，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)治療特發(fā)性肺纖維化多以糖皮質(zhì)激素、細(xì)胞毒藥物和免疫抑制劑為主，但無(wú)法避免其毒副作用，導(dǎo)致預(yù)后較差、臨床應(yīng)用受限[2]。有研究表明，采用益氣活血法治療氣虛血瘀型特發(fā)性肺纖維化，可明顯改善臨床癥狀，提高生活質(zhì)量，且能明顯減少西藥毒副作用[3]。本研究觀察了黃芪桃紅湯聯(lián)合潑尼松治療氣虛血瘀型特發(fā)性肺纖維化的療效分析及對(duì)支氣管肺泡灌洗液胰島素樣生長(zhǎng)因子(IGF-Ⅰ)、胰島素樣生長(zhǎng)因子結(jié)合蛋白(IGFBP)-4表達(dá)的影響，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 臨床資料

1.1一般資料 選取2014年2月—2016年11月我院診治的118例氣虛血瘀型特發(fā)性肺纖維化患者，西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)依據(jù)《特發(fā)性肺(間質(zhì))纖維化診斷和治療指南(草案)》中相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)[4]，中醫(yī)辨證分型參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》中氣虛血瘀證相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)[5]。癥狀：咳聲低弱，咳喘氣短，動(dòng)則尤甚，痰中帶血，或吐痰清稀，伴有胸部刺痛，血色暗紅或成塊，或自汗畏風(fēng)，聲低乏力，唇甲發(fā)紺；舌象：舌暗淡有瘀斑；脈象：脈細(xì)弱或弦澀?；颊吣挲g50～75歲；處于非急性發(fā)作期，病情為輕、中和重度；均自愿簽署知情同意書。排除伴有嚴(yán)重感染、肝腎功能障礙或心肺功能不全者；處于哺乳或妊娠期者；伴有血液疾病或精神疾病者；過(guò)敏體質(zhì)者；合并嚴(yán)重胸膜病變、支氣管擴(kuò)張及慢性消耗性疾病者。采用隨機(jī)數(shù)字表法將118例氣虛血瘀型特發(fā)性肺纖維化患者分為2組：對(duì)照組59例，男38例，女21例；年齡50～74(63.21±7.45)歲；病程0.5～6(1.86±0.42)年；輕度12例，中度32例，重度15例。研究組59例，男41例，女18例，年齡51～75(64.06±7.82)歲；病程0.5～7(1.91±0.46)年；輕度14例，中度29例，重度16例。2組一般資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)，具有可比性。

1.2治療方法 2組均給予吸氧和對(duì)癥支持治療，對(duì)照組給予潑尼松(浙江仙琚制藥股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H33021207)口服，起始劑量每天0.5 mg/kg，連續(xù)口服4周，然后減量至每天0.25 mg/kg，連續(xù)口服8周，最后減量至每天0.125 mg/kg維持口服，均1次/d。研究組在對(duì)照組治療基礎(chǔ)上加用黃芪桃紅湯治療，處方：黃芪30 g、丹參15 g、川芎15 g、當(dāng)歸10 g、桃仁10 g、紅花6 g，陰虛者加百合20 g、沙參15 g，陽(yáng)虛者加附子10 g、桂枝10 g。每天1劑，水煎分早晚各服用1次。2組均持續(xù)治療3個(gè)月。

1.3觀察指標(biāo) ①臨床療效。依據(jù)《特發(fā)性肺(間質(zhì))纖維化診斷和治療指南(草案)》[4]中相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)評(píng)定2組治療后臨床療效。顯效：進(jìn)行性呼吸困難、刺激性干咳等癥狀消失，肺功能表明限制性通氣功能障礙恢復(fù)正常，肺部聽診顯示吸氣性Velcro音消失，胸部CT檢出斑片狀、云絮狀陰影逐漸消失以及磨玻璃樣改變；有效：進(jìn)行性呼吸困難、刺激性干咳等癥狀減輕，肺功能和胸部CT明顯好轉(zhuǎn)，肺部聽診顯示Velcro音明顯減少，但沒(méi)有完全消失；無(wú)效：癥狀加重，肺功能和胸部CT無(wú)明顯好轉(zhuǎn)或加重。以顯效+有效之和計(jì)為總有效。②肺功能及動(dòng)脈血?dú)夥治鱿嚓P(guān)指標(biāo)。應(yīng)用肺功能儀檢測(cè)2組治療前后肺活量(FVC%)和一氧化碳彌散量(DLCO%)，并采用全自動(dòng)血?dú)夥治鰞x檢測(cè)2組治療前后動(dòng)脈氧分壓[p(O2)]水平。③支氣管肺泡灌洗液IGF-Ⅰ、IGFBP-4表達(dá)水平。2組治療前后均選取左肺舌葉或右肺中葉(B4或B5)行支氣管肺泡灌洗，通過(guò)雙層無(wú)菌紗布過(guò)濾支氣管肺泡灌洗液，在4 ℃條件下用1 200 r/min速度離心10 min，收集上層清液，于-70 ℃冰箱中保存，應(yīng)用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)(ELISA)檢測(cè)IGF-Ⅰ、IGFBP-4表達(dá)水平。

2 結(jié) 果

2.12組臨床療效比較 治療后，研究組臨床治療總有效率顯著高于對(duì)照組(P<0.05)。見表1。

表1 2組臨床療效比較 例(%)

注：①與對(duì)照組比較，P<0.05。

2.22組肺功能及動(dòng)脈血?dú)夥治鱿嚓P(guān)指標(biāo)比較 治療前，2組FVC%、DLCO%和p(O2)比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)。治療后，2組FVC%、DLCO%和p(O2)均較治療前顯著升高(P均<0.05)，且研究組各指標(biāo)均顯著高于對(duì)照組(P均<0.05)。見表2。

2.32組支氣管肺泡灌洗液IGF-Ⅰ、IGFBP-4水平比較 治療前，2組支氣管肺泡灌洗液IGF-Ⅰ、IGFBP-4水平比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)。治療后，2組IGF-Ⅰ、IGFBP-4水平均較治療前顯著降低(P均<0.05)，且研究組均顯著低于對(duì)照組(P均<0.05)。見表3。

3 討 論

特發(fā)性肺纖維化是一種致命性的間質(zhì)性肺疾病，其主要病理改變有彌漫性肺泡炎癥、細(xì)胞外基質(zhì)過(guò)度沉積以及肺成纖維細(xì)胞增生，并以刺激性干咳和進(jìn)行性呼吸困難為主要臨床表現(xiàn)，晚期可并發(fā)肺心病，甚至引發(fā)呼吸衰竭而死亡。研究發(fā)現(xiàn)，細(xì)胞外基質(zhì)降解減少、產(chǎn)生升高，上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)變，成纖維細(xì)胞凋亡受阻、異常增殖活化和轉(zhuǎn)化為肌成纖維細(xì)胞，均與特發(fā)性肺纖維化發(fā)生密切相關(guān)[6]。IGF-Ⅰ可作為重要的致肺纖維化因子，主要在肺泡巨噬細(xì)胞中表達(dá)，其表達(dá)水平與肺纖維化病情嚴(yán)重程度呈正相關(guān)，可能是由于在肺損傷時(shí)炎癥因子過(guò)量產(chǎn)生，刺激肺泡巨噬細(xì)胞合成分泌IGF-Ⅰ，IGF-Ⅰ不僅能促進(jìn)肺泡和胚胎肺的發(fā)育，而且能促進(jìn)肺成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)、抑制活化的肺成纖維細(xì)胞凋亡[7]。IGFBP-4屬于類胰島素樣生長(zhǎng)因子結(jié)合蛋白家族中重要一員，主要由支氣管上皮細(xì)胞和肺泡細(xì)胞產(chǎn)生，肺纖維化患者的支氣管肺泡灌洗液中存在IGFBP-4表達(dá)增加，其能結(jié)合IGF-Ⅰ，并通過(guò)調(diào)節(jié)IGF-Ⅰ的生理功能來(lái)發(fā)揮作用，促進(jìn)肺纖維化進(jìn)程[8]。潑尼松作為糖皮質(zhì)激素藥物，能抑制多種免疫效應(yīng)細(xì)胞功能，減少肺泡巨噬細(xì)胞數(shù)量，同時(shí)抑制合成與分泌白細(xì)胞介素-1、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β等多種細(xì)胞因子，促使免疫復(fù)合物水平降低，進(jìn)而減輕特發(fā)性肺纖維化患者纖維化和肺泡炎癥，但潑尼松存在全身性變態(tài)反應(yīng)、胃腸道刺激和易出血傾向等毒副作用，不適宜長(zhǎng)期大劑量服用[9]。

表2 2組治療前后肺功能及動(dòng)脈血?dú)夥治鱿嚓P(guān)指標(biāo)比較

注：①與治療前比較，P<0.05;②與對(duì)照組比較，P<0.05；1 mmHg=0.133 kPa。

表3 2組治療前后支氣管肺泡灌洗液IGF-Ⅰ、IGFBP-4水平比較

注：①與治療前比較，P<0.05;②與對(duì)照組比較，P<0.05。

根據(jù)特發(fā)性肺纖維化臨床癥狀可歸屬于中醫(yī)學(xué)“肺痹”“肺痿”等范疇，《癥因脈治》曾載：“肺痹之成因，或形寒飲冷，或行熱飲熱，肺為華蓋，惡熱惡寒，或悲哀動(dòng)中，肺氣受損，而肺痹之癥作矣?！敝赋銮橹静粫?、過(guò)食寒熱，造成肺氣受損，引發(fā)“肺痹”；《太平圣惠方》提到：“若人氣血虛弱，動(dòng)作勞傷，或因汗下之后，津液枯竭，肺氣不足，不能宣通諸臟，因成肺痿也?！闭J(rèn)為機(jī)體氣血不足、勞累過(guò)度均可致“肺痿”[10]?，F(xiàn)代中醫(yī)認(rèn)為，本病病位在肺，并于脾腎二臟密切相關(guān)，多因內(nèi)傷飲食、情志不暢、他病失治誤治、外感六淫等因素，導(dǎo)致脾胃虛弱、腎精虧虛，損及肺臟，氣血循行受阻，造成氣滯血瘀、脈絡(luò)失調(diào)，肺臟陽(yáng)氣不足、肺葉痿弱，終成此病[11]。本病本虛標(biāo)實(shí)，其發(fā)生關(guān)鍵是氣虛血瘀，故在臨床治療中應(yīng)以益氣活血為基本治療原則。本研究所用黃芪桃紅湯方中黃芪健脾補(bǔ)中、益衛(wèi)固表、利尿退腫、升陽(yáng)舉陷、脫毒生??；丹參祛瘀止痛、活血調(diào)經(jīng)、除煩安神、涼血消癰；川芎活血行氣、祛風(fēng)止痛開郁；當(dāng)歸補(bǔ)血活血、調(diào)經(jīng)止痛；桃仁活血祛瘀、止咳平喘；紅花活血通經(jīng)、散瘀止痛；諸藥合用，共奏益氣固表、活血化瘀之功效；陰虛者可加百合養(yǎng)陰潤(rùn)肺、清心安神，沙參養(yǎng)陰清熱、益胃生津、潤(rùn)肺化痰；陽(yáng)虛者可加附子補(bǔ)火助陽(yáng)、回陽(yáng)救逆、散寒止痛，桂枝通陽(yáng)化氣、發(fā)汗解表[12]。現(xiàn)代藥理研究表明，黃芪中多糖、苷類成分能明顯調(diào)節(jié)肺臟免疫功能，有效促進(jìn)細(xì)胞生長(zhǎng)，有利于肺間質(zhì)纖維化恢復(fù)[13]；丹參能使纖溶酶活性增強(qiáng)，抑制成纖維細(xì)胞增生，能發(fā)揮逆轉(zhuǎn)肺纖維化作用，同時(shí)其所含丹酚酸類化合物成分具有減輕脂質(zhì)過(guò)氧化和清除自由基作用，從而抑制肺組織中過(guò)氧化物產(chǎn)生[14]；川芎不僅能明顯降低血液黏度、抑制血小板聚集、抗心肌缺血，而且能增強(qiáng)免疫功能，促進(jìn)肺泡炎癥吸收，抑制肺間質(zhì)增生，預(yù)防纖維化和膠原形成[15]。

本研究結(jié)果顯示，治療后，研究組臨床治療總有效率顯著高于對(duì)照組，F(xiàn)VC%、DLCO%和p(O2)均顯著高于對(duì)照組，支氣管肺泡灌洗液IGF-Ⅰ、IGFBP-4表達(dá)水平均顯著低于對(duì)照組。提示黃芪桃紅湯聯(lián)合潑尼松治療氣虛血瘀型特發(fā)性肺纖維化能明顯提高治療總有效率，改善肺功能及血?dú)夥治觯档椭夤芊闻莨嘞匆篒GF-Ⅰ、IGFBP-4水平。

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