附子理中湯合四神丸治療脾腎陽(yáng)虛型腹瀉型腸易激綜合征療效及對(duì)直腸黏膜蛋白酶激活受體的影響

侯建媛

(山東省青島圣德腦血管病醫(yī)院,山東 青島 266100)

腸易激綜合征是消化系統(tǒng)常見(jiàn)病與多發(fā)病，可分為腹瀉型、便秘型、混合型及不確定型，其中腹瀉型所占比例可達(dá)60%～65%[1]。腹瀉型腸易激綜合征患者以腹痛、腹脹、大便性狀和排便習(xí)慣改變?yōu)橹饕R床特征，如不及時(shí)治療可誘發(fā)精神系統(tǒng)疾病，嚴(yán)重影響日常生活質(zhì)量[2]。對(duì)于腹瀉型腸易激綜合征患者目前醫(yī)學(xué)界尚無(wú)特效治療方案，多通過(guò)調(diào)節(jié)胃腸道動(dòng)力進(jìn)行對(duì)癥干預(yù)，盡管可部分改善臨床癥狀，但停藥后極易復(fù)發(fā)，長(zhǎng)期使用不良反應(yīng)亦較為明顯[3]。中醫(yī)藥從整體觀角度辨證治療腹瀉型腸易激綜合征，在提高生活質(zhì)量和避免遠(yuǎn)期復(fù)發(fā)方面優(yōu)勢(shì)明顯，其治療效果已獲得國(guó)內(nèi)外學(xué)者認(rèn)可[4]。2014年1月—2016年5月，筆者觀察了附子理中湯合四神丸治療脾腎陽(yáng)虛型腹瀉型腸易激綜合征療效及對(duì)直腸黏膜蛋白酶激活受體(PAR)的影響，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)道如下。

1 臨床資料

1.1一般資料 經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，選取我院上述時(shí)期收治的脾腎陽(yáng)虛型腹瀉型腸易激綜合征患者100例，均符合《腸易激綜合征診斷和治療的共識(shí)意見(jiàn)》[5]及《腸易激綜合征中西醫(yī)結(jié)合診治方案(草案)》[6]中相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)，年齡40～65歲，病程≤4年，且患者及家屬均知情同意。排除入組前2個(gè)月應(yīng)用研究相關(guān)藥物者，腸道器質(zhì)性疾病者，惡性腫瘤者，精神系統(tǒng)疾病者，肝腎功能障礙者，藥物過(guò)敏及臨床資料不全者。將患者隨機(jī)分為2組：對(duì)照組50例，男32例，女18例；年齡47～62(55.58±6.90)歲；病程1～4(2.37±0.70)年。觀察組50例，男30例，女20例；年齡45～63(55.71±6.95)歲；病程0.5～4(2.30±0.67)年。2組一般資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)。

1.2治療方法 對(duì)照組給予馬來(lái)酸曲美布汀 (山西振東安特生物制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20040713，規(guī)格：100 mg)口服，200 mg/次，3次/d；觀察組則在對(duì)照組治療基礎(chǔ)上加用附子理中湯合四神丸治療，組方：黨參20 g、山藥20 g、白術(shù)15 g、茯苓15 g、五味子15 g、補(bǔ)骨脂15 g、附子10 g、干姜10 g、肉豆蔻10 g及吳茱萸10 g，每天1劑，早晚分服。2組治療時(shí)間均為8周。

1.3觀察指標(biāo) ①主要癥狀積分：依據(jù)《中醫(yī)病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》[7]對(duì)腹部冷痛、晨起泄瀉、腰膝酸軟、體寒肢冷及食欲不振進(jìn)行計(jì)算，分值越低提示癥狀越輕微。②排便情況：依據(jù)IBS大便性狀問(wèn)卷[8]對(duì)大便性狀進(jìn)行評(píng)分，計(jì)算每天排便次數(shù)及10 d內(nèi)排便急迫時(shí)間。③日常生活質(zhì)量：依據(jù)IBS生活質(zhì)量問(wèn)卷[8]對(duì)精神狀態(tài)、飲食影響、睡眠狀況、日?；顒?dòng)、精力改變及工作影響進(jìn)行評(píng)分，分值越高提示生活質(zhì)量越佳。④PAR2和PAR4表達(dá)水平：結(jié)腸鏡下取患者直腸黏膜，采用western印跡法檢測(cè)PAR2和PAR4表達(dá)水平。⑤臨床療效：治療結(jié)束后評(píng)定療效。顯效：腹痛及其他癥狀明顯減輕或消失，大便次數(shù)恢復(fù)正常；有效：腹痛及其他癥狀有所減輕，大便次數(shù)減少但未達(dá)正常；無(wú)效：腹痛及其他癥狀未見(jiàn)減輕或加重。⑥復(fù)發(fā)情況：記錄患者治療后3個(gè)月和6個(gè)月復(fù)發(fā)例數(shù)。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 選擇SPSS 20.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理；計(jì)量資料采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用2檢驗(yàn)；檢驗(yàn)水準(zhǔn)為α=0.05。

2 結(jié) 果

2.12組治療前后主要癥狀積分比較 治療后2組腹部冷痛、晨起泄瀉、腰膝酸軟、體寒肢冷及食欲不振積分均顯著降低(P均<0.05)，且觀察組顯著低于對(duì)照組(P均<0.05)。見(jiàn)表1。

2.22組治療前后大便性狀評(píng)分及每天排便次數(shù)、10 d內(nèi)排便急迫時(shí)間比較 治療后2組大便性狀評(píng)分、每天排便次數(shù)及10 d內(nèi)排便急迫時(shí)間均顯著減少(P均<0.05)，且觀察組顯著少于對(duì)照組(P均<0.05)。見(jiàn)表2。

表1 2組治療前后主要癥狀積分比較分)

注：①與治療前比較，P<0.05；②與對(duì)照組比較，P<0.05。

表2 2組治療前后大便性狀評(píng)分及每天排便次數(shù)、10 d內(nèi)排便急迫時(shí)間比較

注：①與治療前比較，P<0.05；②與對(duì)照組比較，P<0.05。

2.32組治療前后IBS生活質(zhì)量問(wèn)卷評(píng)分比較 治療后2組精神狀態(tài)、飲食影響、睡眠狀況、日?；顒?dòng)、精力改變及工作影響評(píng)分均顯著提高(P均<0.05)；且觀察組顯著高于對(duì)照組(P均<0.05)。見(jiàn)表3。

2.42組治療前后直腸黏膜組織中PAR2和PAR4表達(dá)水平比較 治療后2組PAR2和PAR4相對(duì)灰度值均顯著降低(P<0.05)，且觀察組顯著低于對(duì)照組(P均<0.05)。見(jiàn)表4。

2.52組臨床療效比較 觀察組治療總有效率顯著高于對(duì)照組(P<0.05)。見(jiàn)表5。

2.62組復(fù)發(fā)情況比較 觀察組隨訪3個(gè)月和6個(gè)月復(fù)發(fā)率分別為31.91%(15/47)和44.68%(21/47)，對(duì)照組分別為55.56%(20/36)和77.78%(28/36)，觀察組隨訪3個(gè)月和6個(gè)月復(fù)發(fā)率均顯著低于對(duì)照組(P均<0.05)。

表3 2組治療前后IBS生活質(zhì)量問(wèn)卷評(píng)分比較分)

續(xù)表

注：①與治療前比較，P<0.05；②與對(duì)照組比較，P<0.05。

表4 2組治療前后直腸黏膜組織中PAR2和PAR4相對(duì)灰度值比較

注：①與治療前比較，P<0.05；②與對(duì)照組比較，P<0.05。

表5 2組臨床療效比較

注：①與對(duì)照組比較，P<0.05。

3 討 論

目前醫(yī)學(xué)界對(duì)于腹瀉型腸易激綜合征發(fā)病機(jī)制尚未完全闡明，大部分學(xué)者認(rèn)為胃腸動(dòng)力功能紊亂、炎癥免疫刺激及腦-腸軸改變?cè)谄洳∏榘l(fā)生發(fā)展過(guò)程中發(fā)揮著重要作用[9]。胃腸動(dòng)力和內(nèi)臟敏感性異常是腹瀉型腸易激綜合征發(fā)病關(guān)鍵病理生理基礎(chǔ)[10]。其中PAR2和PAR4均屬于G蛋白耦聯(lián)受體，廣泛參與到胃腸感覺(jué)運(yùn)動(dòng)調(diào)節(jié)和腸黏膜炎癥反應(yīng)控制過(guò)程中，是影響功能性消化道疾病功能關(guān)鍵受體之一，腸道上皮細(xì)胞PAR2 激活后可引起腸黏膜水分分泌增加，通透性和敏感性提高，進(jìn)而導(dǎo)致腹瀉發(fā)生[11]；而活化PAR4則能夠通過(guò)上調(diào)乙酰膽堿分泌量，促進(jìn)速激肽合成，提高腸道平滑肌緊張狀態(tài)，從而導(dǎo)致腸道損傷和動(dòng)力失調(diào)癥狀加重；此外PAR4可促進(jìn)腸道炎性遞質(zhì)釋放和細(xì)胞因子合成[12]。

馬來(lái)酸曲美布汀可對(duì)胃腸道動(dòng)力功能進(jìn)行雙向調(diào)節(jié)，抑制消化系統(tǒng)傳入神經(jīng)興奮性，在改善腹瀉、腹痛及食欲不振等相關(guān)癥狀方面效果良好，但單純給予馬來(lái)酸曲美布汀無(wú)法有效延緩病情進(jìn)展，其遠(yuǎn)期復(fù)發(fā)率為50%～90%[13]。中醫(yī)學(xué)將腹瀉型腸易激綜合征歸于“腹痛”“泄瀉”范疇，認(rèn)為脾胃虛弱，氣機(jī)失暢，久之則脾腎虧虛，陽(yáng)氣損耗則發(fā)為本病[14]?！端貑?wèn)》曰“脾胃屬土，惟火能生”，脾胃運(yùn)化賴(lài)于腎陽(yáng)，虧虛則運(yùn)化不暢，日久傷及脾陽(yáng)，亦進(jìn)一步加重腎陽(yáng)不足[15]；治當(dāng)以溫腎助陽(yáng)、溫腎健脾為主。本研究所用組方中，黨參大補(bǔ)元?dú)?，山藥健脾止瀉，白術(shù)利水滲濕，茯苓燥濕利水，五味子滋腎生津，補(bǔ)骨脂溫腎暖脾，附子通陽(yáng)益腎，干姜回陽(yáng)通脈，肉豆蔻溫中澀腸，吳茱萸散寒溫中。諸藥合用可補(bǔ)脾腎，充陽(yáng)氣，固大腸?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究顯示，茯苓提取物可有效減慢胃排空速率、調(diào)節(jié)結(jié)腸非推進(jìn)性運(yùn)動(dòng)，促進(jìn)胃腸道規(guī)律蠕動(dòng)恢復(fù)[16]；補(bǔ)骨脂能抑制腸道興奮性，降低腸道蠕動(dòng)性收縮發(fā)生頻率[17]；吳茱萸可通過(guò)上調(diào)結(jié)腸黏膜VIP含量，促進(jìn)胃腸道動(dòng)力復(fù)常，降低內(nèi)臟敏感性[18]。

本研究結(jié)果顯示，2組治療后腹部冷痛、晨起泄瀉、腰膝酸軟、體寒肢冷及食欲不振積分，大便性狀評(píng)分、每天排便次數(shù)及10 d內(nèi)排便急迫時(shí)間，PAR2及PAR4水平均顯著降低，精神狀態(tài)、飲食影響、睡眠狀況、日?；顒?dòng)、精力改變及工作影響評(píng)分均顯著提高，且觀察組治療后以上指標(biāo)改善情況均顯著優(yōu)于對(duì)照組；觀察組治療總有效率顯著高于對(duì)照組，隨訪3個(gè)月和6個(gè)月復(fù)發(fā)率顯著低于對(duì)照組。提示附子理中湯合四神丸治療脾腎陽(yáng)虛型腹瀉型腸易激綜合征可有效緩解消化道癥狀體征，改善大便性狀，提高生活質(zhì)量，調(diào)節(jié)PAR2和PAR4水平，且有助于降低遠(yuǎn)期復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。

[參考文獻(xiàn)]

[1] 陳寒昱,孫志廣. 腸易激綜合征發(fā)病機(jī)制研究進(jìn)展[J]. 東南大學(xué)學(xué)報(bào):醫(yī)學(xué)版,2012,31(2):1094-1096

[2] Longstreth GF,Thompson WG,Chey WD,et al. Functional bowel disorders[J]. Gastroenterology,2006,130(1):1480-1492

[3] 諸凡凡,葉柏. 腹瀉型腸易激綜合征發(fā)病機(jī)制及治療現(xiàn)狀[J]. 西部中醫(yī)藥,2013,26(10):139-141

[4] 何順勇,陳朝元,林瑜,等. 加味痛瀉要方對(duì)肝郁脾虛腹瀉型腸易激綜合征患者血CGRP，ET的影響[J]. 河南中醫(yī),2014,34(12):2492-2493

[5] 中華醫(yī)學(xué)會(huì)消化病學(xué)分會(huì)胃腸動(dòng)力學(xué)組. 腸易激綜合征診斷和治療的共識(shí)意見(jiàn)[J]. 中華消化雜志,2008,28(1):38-40

[6] 中國(guó)中西醫(yī)結(jié)合學(xué)會(huì)消化系統(tǒng)疾病專(zhuān)業(yè)委員會(huì). 腸易激綜合征中西醫(yī)結(jié)合診治方案(草案)[J]. 中國(guó)中西醫(yī)結(jié)合雜志,2005,25(3):282-284

[7] 國(guó)家中醫(yī)藥管理局. 中醫(yī)病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)[S]. 南京:南京大學(xué)出版社,1994:144

[8] 劉新光. 腸易激綜合征與羅馬Ⅲ診斷標(biāo)準(zhǔn)[J]. 胃腸病學(xué),2006,1(12):736-738

[9] 銀新,寧守斌. 腸易激綜合征發(fā)病機(jī)制的研究進(jìn)展[J]. 世界華人消化雜志,2009,17 (32):3318-3323

[10] Quigley EM. PARs for the course:roles of proteases and PAR receptors in subtly inflamed irritable bowel syndrome[J]. Am J Gastroenterol,2013,108(10):1644-1646

[11] 張爍,呂賓. 蛋白酶激活受體-2調(diào)控腸黏膜屏障損傷相關(guān)疾病的研究進(jìn)展[J]. 中華消化雜志,2014,34(1):68-70

[12] Zhao JH,Dong L,Shi HT,et al. The expression of protease-activated receptor 2 and 4 in the colon of irritable bowel syndrome patients[J]. Dig Dis Sci,2012,57(1):58-64

[13] 肖琦凡,張艷麗,姚樹(shù)坤. 枯草桿菌二聯(lián)活菌膠囊治療伴小腸細(xì)菌過(guò)度生長(zhǎng)的腹瀉型腸易激綜合征的療效觀察[J]. 中華消化雜志,2013,33(12):857-861

[14] 沈蕓,蔡淦,孫旭,等. 中藥復(fù)方腸吉泰治療腹瀉型腸易激綜合征的臨床隨機(jī)對(duì)照觀察[J]. 中國(guó)中西醫(yī)結(jié)合雜志,2003,23(11):823-825

[15] 齊英娜,張聲生. 張聲生教授論治腹瀉型腸易激綜合征經(jīng)驗(yàn)[J]. 中華中醫(yī)藥雜志,2015,30(8):2796-2798

[16] 李華燕,張濤,潘鋒. 痛瀉要方腹鳴型腸易激綜合征大鼠結(jié)腸肥大細(xì)胞及辣椒素受體的影響[J]. 中國(guó)中醫(yī)藥科技,2011,18(5):400-402

[17] 劉啟泉,王維,王志坤,等. 隔山逍遙方對(duì)腹瀉型腸易激綜合征大鼠IL-1β、5-HT、SP含量的影響[J]. 新中醫(yī),2012,44(12):140-142

[18] 房財(cái)富,唐洪梅,廖小紅,等. 腸激安膠囊對(duì)IBS-D模型大鼠腦-腸軸中 NPY mRNA 表達(dá)及ACTH含量的影響[J]. 中國(guó)中西醫(yī)結(jié)合雜志,2013,33(7):948-952