補(bǔ)腎益髓方聯(lián)合重組人血小板生成素預(yù)防肺癌化療所致血小板減少癥療效及對(duì)血清MMP-9、Hcy水平的影響

劉 智

(湖北省黃石市第四醫(yī)院,湖北 黃石 435006)

目前肺癌已成為臨床最為常見(jiàn)惡性腫瘤之一，其發(fā)病率及病死率均高居第一位[1]。流行病學(xué)研究表明，我國(guó)每年新發(fā)肺癌患者約50萬(wàn)例，且發(fā)病率呈逐年升高趨勢(shì)，嚴(yán)重威脅患者生命安全[2]?；熥鳛榉伟┏Ｓ酶深A(yù)措施已廣泛應(yīng)用于臨床，雖可取得一定療效，但其引起的血小板減少、過(guò)敏等不良反應(yīng)不可忽視。針對(duì)化療所致血小板減少癥，西醫(yī)主要采取重組人血小板生成素、重組人白細(xì)胞介素-11等細(xì)胞因子及單采血小板治療，雖在一定程度上可升高血小板及改善癥狀，但仍有部分患者療效欠佳。中醫(yī)治療血小板減少癥已積累豐富經(jīng)驗(yàn)，根據(jù)其出血、頭暈、乏力等主要癥狀將其歸屬于“血證”“虛勞”范疇，多數(shù)醫(yī)家認(rèn)為，肺癌患者化療所致血小板減少癥病機(jī)主要為藥物之毒損傷臟腑，且以脾臟、腎臟損傷尤甚，而脾臟為機(jī)體氣血生化之源，腎臟則藏精、生髓，脾腎虛勞，可引起營(yíng)氣、精髓及津液缺乏，導(dǎo)致血液生化無(wú)源，故臨床治療化療所致血小板減少癥治療以補(bǔ)腎填髓益血為主[3-4]。補(bǔ)腎益髓方以紫河車(chē)、阿膠為君，加補(bǔ)骨脂、杜仲等藥，可發(fā)揮補(bǔ)氣養(yǎng)血填精等功效。基于此，本研究觀(guān)察了補(bǔ)腎益髓方聯(lián)合重組人血小板生成素預(yù)防肺癌化療所致血小板減少癥療效及對(duì)患者血清基質(zhì)金屬蛋白酶-9(MMP-9)、同型半胱氨酸(Hcy)水平的影響，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)道如下。

1 臨床資料

1.1一般資料 選取2015年1月—2017年1月本院收治的68例肺癌化療所致血小板減少癥患者，均符合“虛證”中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]：主見(jiàn)為神疲乏力、納差食少、少氣懶言、面色無(wú)華、腰膝腿軟、怕冷畏寒、心悸氣短、多夢(mèng)易驚，舌質(zhì)淡紅，脈搏細(xì)弱、沉。且均符合西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)：①外周血血小板數(shù)量<100×109L-1；②血小板降低前確定應(yīng)用可降低血小板減少的化療藥物，停藥后計(jì)數(shù)可恢復(fù)正常；③排除再生障礙性貧血、放射病、白血病等可引起血小板減少的疾??；④排除可降低血小板數(shù)量的非化療藥物，如磺胺類(lèi)藥物等；⑤患者伴有或不伴有出血傾向，如皮膚上出現(xiàn)紅斑或鼻出血，嚴(yán)重者可出現(xiàn)內(nèi)臟出血；⑥重新應(yīng)用該化療藥物可再次發(fā)生血小板減少癥[6]。68例患者均經(jīng)細(xì)胞學(xué)或病理學(xué)檢查符合肺癌診斷，且均為初治，無(wú)手術(shù)指征，并符合吉西他濱+順鉑化療方案，化療治療前1周血常規(guī)及肝臟、腎臟功能均正常，且血小板計(jì)數(shù)≥100×109L-1，預(yù)計(jì)生存時(shí)間>3個(gè)月；均排除早期肺癌可接受手術(shù)治療者，既往接受化療或其他治療方案及對(duì)對(duì)本研究所用藥物過(guò)敏者及合并精神類(lèi)疾病者，已獲得知情同意及醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。將68例隨機(jī)分為2組：對(duì)照組34例，男21例，女13例；年齡52～78(66.3±7.2)歲；體質(zhì)量指數(shù)20.9～25.4(23.2±3.1)kg/m2；腺癌20例，鱗癌14例；臨床分期Ⅲ期15例，Ⅳ期19例。觀(guān)察組34例，男19例，女15例；年齡49～79(68.1±7.9)歲；體質(zhì)量指數(shù)20.1～25.6(23.9±3.2)kg/m2；腺癌18例，鱗癌16例；臨床分期Ⅲ期14例，Ⅳ期20例。2組一般資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)，具有可比性。

1.2治療方法 2組均給予GP化療治療：吉西他濱1.0 g/m2于第1，8天靜脈滴注；順鉑25 mg/m2于第1—3天靜脈滴注。觀(guān)察組于化療開(kāi)始前3天給予補(bǔ)腎益髓方治療，基本方組成：紫河車(chē)15 g、當(dāng)歸15 g、阿膠 12 g(烊化)、黃精15 g、補(bǔ)骨脂15 g、焦白術(shù)10 g、花生衣30 g、生黃芪30 g、黨參15 g、女貞子20 g、杜仲15 g、墨旱蓮l5 g，1劑/d，至化療結(jié)束。2組均于化療第7天、化療結(jié)束第3天及第7天行血常規(guī)檢查，若血小板計(jì)數(shù)低于50×109L-1則給予重組人血小板生成素皮下注射，15 000 IU/次，1次/d，每天復(fù)查血常規(guī)至血小板恢復(fù)正常后停止治療。

1.3觀(guān)察指標(biāo) ①中醫(yī)證候積分：于化療前、化療后第7天后根據(jù)《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[7]對(duì)中醫(yī)證候神疲乏力、納差食少、少氣懶言、面色無(wú)華、腰膝腿軟、怕冷畏寒、心悸氣短、多夢(mèng)易驚癥狀進(jìn)行評(píng)分。②血清MMP-9、Hcy水平：分別于化療前和化療后第7天采取酶聯(lián)免疫吸附法測(cè)定血清MMP-9、Hcy水平。③血小板最低值及血小板減少持續(xù)時(shí)間：統(tǒng)計(jì)2組化療后血小板最低值及血小板計(jì)數(shù)<50×109L-1持續(xù)時(shí)間。④KPS評(píng)分：2組均于化療前、化療后第7天根據(jù)KPS評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)評(píng)估健康狀況。⑤不良反應(yīng)：記錄2組治療期間的不良反應(yīng)發(fā)生情況。

2 結(jié) 果

2.12組治療前后中醫(yī)證候積分比較 2組化療后第7天各項(xiàng)中醫(yī)證候評(píng)分均明顯升高(P均<0.05)，但觀(guān)察組評(píng)分均明顯低于對(duì)照組(P均<0.05)。見(jiàn)表1。

表1 2組治療前后中醫(yī)證候積分比較分)

注：①與治療前比較，P<0.05；②與對(duì)照組比較，P<0.05。

2.22組治療前后血清MMP-9、Hcy水平比較 2組化療后第7天血清MMP-9、Hcy水平均顯著低于化療前(P均<0.05),且觀(guān)察組顯著低于對(duì)照組(P均<0.05)。見(jiàn)表2。

2.32組血小板最低值及血小板減少持續(xù)時(shí)間比較 觀(guān)察組血小板最低值顯著高于對(duì)照組(P<0.05)，血小板減少持續(xù)時(shí)間顯著短于對(duì)照組(P<0.05)。見(jiàn)表3。

2.42組治療前后KPS評(píng)分比較 觀(guān)察組化療后第7天KPS評(píng)分顯著高于對(duì)照組(P<0.05)，但與治療前比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；對(duì)照組化療后第7天KPS評(píng)分顯著低于治療前(P<0.05)。見(jiàn)表4。

表2 2組治療前后血清MMP-9、Hcy水平比較

注：①與治療前比較，P<0.05；②與對(duì)照組比較，P<0.05。

表3 2組血小板最低值及血小板減少持續(xù)時(shí)間比較

注：①與對(duì)照組比較，P<0.05。

表4 2組治療前后KPS評(píng)分比較分)

注：①與治療前比較，P<0.05；②與對(duì)照組比較，P<0.05。

2.52組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 觀(guān)察組34例中，出現(xiàn)頭暈1例，胃腸道反應(yīng)1例，不良反應(yīng)發(fā)生率為5.9%；對(duì)照組34例中，出現(xiàn)頭暈1例，胃腸道反應(yīng)1例，不良反應(yīng)發(fā)生率為5.9%。2組不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

3 討 論

化療作為肺癌等惡性腫瘤主要治療措施之一，雖可取得一定療效，但具有骨髓抑制等不良反應(yīng)。骨髓抑制的發(fā)生不僅可延緩化療進(jìn)程而降低治療效果，還會(huì)導(dǎo)致嚴(yán)重并發(fā)癥而危及患者生命安全。研究證實(shí)，化療所致骨髓抑制主要通過(guò)藥物對(duì)干細(xì)胞的損傷而引起，可表現(xiàn)為中性粒細(xì)胞抑制、血小板減少、紅細(xì)胞減少甚至全血減少[8]。國(guó)外有研究表明，骨髓抑制的發(fā)生與化療藥物種類(lèi)、劑量及患者營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)、是否骨髓轉(zhuǎn)移、化療前白細(xì)胞數(shù)量、肝腎功能狀況等均有相關(guān)性[9]。血小板減少癥為肺癌患者化療常見(jiàn)骨髓抑制類(lèi)型之一，若血小板計(jì)數(shù)低于50×109L-1，則有出血傾向，或可見(jiàn)鼻黏膜出血；若血小板計(jì)數(shù)低于20×109L-1，則可能出現(xiàn)內(nèi)臟出血，危及生命安全。此外，血清MMP-9、Hcy均通過(guò)復(fù)雜機(jī)制參與惡性腫瘤浸潤(rùn)、轉(zhuǎn)移，二者水平升高均表明腫瘤侵襲性增加，惡性程度升高[10]。重組人血小板生成素為治療化療后血小板減少癥常用藥物之一，其可通過(guò)刺激巨核細(xì)胞增殖及分化而達(dá)到增加血小板數(shù)量目的，已成為治療血小板減少癥理想藥物之一[11]。但仍有部分患者療效欠佳，且偶發(fā)肌肉酸痛、發(fā)熱等不良反應(yīng)，限制了其應(yīng)用。

中醫(yī)治療血小板減少已有多年歷史，多數(shù)醫(yī)家認(rèn)為，化療后血小板減少癥患者屬于“血虛”，其發(fā)生與機(jī)體體虛、化療藥物損傷及陰陽(yáng)失調(diào)等均具有密切關(guān)聯(lián)，藥毒可損害脾臟、腎臟、肺部，但腎損害最為嚴(yán)重；此外，脾臟虛弱，可引起營(yíng)氣、精髓缺乏，進(jìn)而出現(xiàn)血液生化無(wú)源，且脾臟為后天之本，與腎共同為氣血生化之源，故臨床治療以補(bǔ)腎益氣生血為主[12-13]。補(bǔ)腎益髓方中紫河車(chē)具有補(bǔ)氣、填精及養(yǎng)血功效；阿膠則可補(bǔ)血止血，并可發(fā)揮滋陰潤(rùn)燥作用；黃芪、白術(shù)及黨參可發(fā)揮健脾益氣功效，并可鼓舞氣血，以助紫河車(chē)補(bǔ)益氣血；花生衣及當(dāng)歸可補(bǔ)血滋陰；黃精、杜仲可補(bǔ)腎，以使骨髓得旺，有助于機(jī)體精血充盈。諸藥共用，可發(fā)揮填精益髓及增血補(bǔ)氣功效?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究證實(shí)，紫河車(chē)含有多種抗體，具有增強(qiáng)機(jī)體抵抗力、抗感染作用，有助于改善疲勞癥狀[14]；黃芪含有有效成分可增強(qiáng)非特異性免疫功能及增加紅細(xì)胞數(shù)量作用，可有效增加血小板數(shù)量，并可發(fā)揮抗疲勞作用[15]；白術(shù)可促進(jìn)蛋白質(zhì)合成及促進(jìn)造血功能[16]。

本研究結(jié)果顯示，2組化療后第7天中醫(yī)證候評(píng)分均明顯升高，但觀(guān)察組明顯低于對(duì)照組；2組化療后第7天血清MMP-9、Hcy水平均明顯低于化療前，且觀(guān)察組低于對(duì)照組；觀(guān)察組血小板最低值明顯高于對(duì)照組，血小板減少持續(xù)時(shí)間明顯低于對(duì)照組；2組不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。提示補(bǔ)腎益髓方聯(lián)合重組人血小板生成素預(yù)防肺癌化療所致血小板減少癥效果較佳，且可降低血清MMP-9、Hcy水平，安全性高。

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