熊去氧膽酸聯(lián)合扶正化瘀膠囊治療HBeAg陽性高病毒載量乙肝肝硬化患者的療效及對肝纖維化和炎性因子的影響

李玉賢，張汾燕，崔 振

(1. 北京市海淀醫(yī)院，北京 100080；2. 北京老年醫(yī)院，北京 100095；3. 北京郵電大學(xué)校醫(yī)院，北京 100876)

慢性乙型肝炎是消化內(nèi)科常見的傳染性疾病，若患者的HBV DNA≥107拷貝/mL并長期存在可導(dǎo)致病毒持續(xù)破壞肝細(xì)胞，誘發(fā)肝硬化。在肝硬化發(fā)病的初期，由于肝臟的代償功能較強(qiáng)，患者可無典型的臨床癥狀及體征，隨著病情進(jìn)展，疾病的后期可出現(xiàn)肝功能損害、門靜脈高壓、脾功能亢進(jìn)、肝性腦病、上消化道出血、腹水等多種并發(fā)癥[1]，嚴(yán)重者還可導(dǎo)致癌變[2]，危及患者生命。目前尚無徹底治愈乙肝肝硬化的治療方法，但早期發(fā)現(xiàn)肝硬化，及時控制病情發(fā)展對于改善患者預(yù)后具有重要臨床意義。本研究觀察了熊去氧膽酸聯(lián)合扶正化瘀膠囊治療HBeAg陽性高病毒載量乙肝肝硬化的療效及對患者肝纖維化及炎性因子的影響，現(xiàn)報道如下。

1 臨床資料

1.1一般資料 選擇2014年1月—2015年1月在北京市海淀醫(yī)院就診的HBeAg陽性高病毒載量乙型肝硬化患者60例，均根據(jù)中華醫(yī)學(xué)會肝病學(xué)分會及中華醫(yī)學(xué)會感染病分會制定的《慢性乙型肝炎防治指南》(2010年版)[3]中關(guān)于乙肝肝硬化的診斷標(biāo)準(zhǔn)確診，HBeAg檢測陽性，且HBV DNA檢測結(jié)果均≥107拷貝/mL。排除甲、丙、丁、戊肝等其他肝炎病毒及藥物、酒精、自身免疫性肝病、代謝性肝病等因素誘發(fā)的肝硬化患者，嚴(yán)重心腦血管疾病患者，結(jié)締組織病、藥物性肝炎及精神病患者。隨機(jī)將60例患者分為觀察組30例和對照組30例，2組一般資料比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P均>0.05)，具有可比性，見表1。

1.2治療方法 對照組患者給予恩替卡韋片(南京正大天晴制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H20120038)0.5 mg/次頓服，熊去氧膽酸片(武漢人福藥業(yè)有限責(zé)任公司，國藥準(zhǔn)字H20123209)50 mg/次口服，1次/d。觀察組在對照組治療基礎(chǔ)上加服扶正化瘀膠囊(上海黃海制藥有限責(zé)任公司，國藥準(zhǔn)字Z20020073)，3粒/次，3次/d。2組均連續(xù)治療6個月為1個療程。1個療程結(jié)束后評價療效。

表1 2組一般資料比較

1.3觀察指標(biāo) ①采用日立7600全自動生化分析儀檢測2組治療前后ALT、AST、ALB及TBil水平。②采用實時熒光定量PCR法檢測2組治療前后HBV DNA復(fù)制水平，比較2組HBV DNA轉(zhuǎn)陰率及HBV DNA下降情況。③采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測2組血清乙型肝炎病毒標(biāo)記物水平，比較2組治療后ALT復(fù)常率及HBeAg轉(zhuǎn)陰率。④采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測2組治療前后肝纖維化指標(biāo)LN、PCⅢ、HA、Ⅳ-C及炎性因子IL-6、TNF-α、ET水平。

1.4統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS 18.0統(tǒng)計軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。計數(shù)資料用率表示，采用2檢驗；計量資料以表示，采用t檢驗。P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.12組治療前后肝功指標(biāo)比較 治療后，2組ALT、AST、ALB、TBil水平均顯著降低(P均<0.05)，且觀察組均顯著低于對照組(P均<0.05)。見表2。

2.22組治療后HBV DNA檢測情況比較 治療后，觀察組HBV DNA轉(zhuǎn)陰率和HBV DNA下降幅度均顯著高于對照組(P均<0.05)。見表3。

2.32組治療后ATL復(fù)常率、HBeAg轉(zhuǎn)陰率情況比較 治療后，觀察組ATL復(fù)常率及HBeAg轉(zhuǎn)陰率均顯著高于對照組(P均<0.05)。見表4。

表2 2組治療前后肝功指標(biāo)比較

注：①與治療前比較，P<0.05；②與對照組比較，P<0.05。

表3 2組治療后HBV DNA檢測情況比較

注：①與對照組比較，P<0.05。

表4 2組治療后ALT復(fù)常率、HBeAg轉(zhuǎn)陰率比較 例(%)

注：①與對照組比較，P<0.05。

2.42組患者治療前后肝纖維化指標(biāo)比較 治療后，2組LN、PCⅢ、HA、Ⅳ-C水平均顯著降低(P均<0.05)，且觀察組均顯著低于對照組(P均<0.05)。見表5。

2.52組治療前后炎性因子水平比較 治療后，2組IL-6、TNF-α、ET水平均顯著降于治療前(P均<0.05)，且觀察組均顯著低于對照組(P均<0.05)。見表6。

3 討 論

由于慢性乙肝患者體內(nèi)乙肝病毒的持續(xù)存在，可長期損害肝細(xì)胞，導(dǎo)致肝臟組織產(chǎn)生炎癥反應(yīng)，激活并分泌IL-6、TNF-α、ET等多種炎性細(xì)胞因子[4-5]，參與機(jī)體的慢性炎癥反應(yīng)過程，促進(jìn)了肝星狀細(xì)胞的增殖、分化，導(dǎo)致LN、PCⅢ、HA、Ⅳ-C等大量細(xì)胞外基質(zhì)的生成增多，降解減少，從而促進(jìn)纖維化的形成，使肝硬化進(jìn)程加速[6-7]。目前，臨床上多采用拉米夫定、恩替卡韋、阿德福韋酯、干擾素等藥物來對早期乙肝肝硬化患者進(jìn)行抗病毒治療，雖在一定程度上抑制了乙肝病毒的復(fù)制，減輕了持續(xù)的炎性損傷，但無法改變已形成的肝纖維化病理改變，只能延緩肝纖維化的進(jìn)程[8-9]。因此，乙肝肝硬化治療除了積極的抗病毒治療，延緩病毒對肝細(xì)胞的炎性損傷、保護(hù)肝細(xì)胞外，還應(yīng)積極地尋找逆轉(zhuǎn)或阻止肝纖維化進(jìn)程的最佳療法。

表5 2組治療前后肝纖維化指標(biāo)水平比較

注：①與治療前比較，P<0.05；②與對照組比較，P<0.05。

表6 2組治療前后炎性因子水平比較

注：①與治療前比較，P<0.05；②與對照組比較，P<0.05。

熊去氧膽酸具有良好的親水性，可促進(jìn)膽汁酸池中親水膽汁酸的轉(zhuǎn)化，加速內(nèi)源性膽汁酸排泄，從而減輕膽汁淤積癥狀[10]。同時，其還可通過調(diào)控肝細(xì)胞的細(xì)胞周期代謝、凋亡來減輕肝細(xì)胞膜的受損，并具有調(diào)節(jié)免疫功能的作用[11]。扶正化瘀膠囊是由現(xiàn)代工藝制成的中成藥制劑，主要由丹參、發(fā)酵蟲草菌粉、桃仁、松花粉、絞股藍(lán)、五味子(制)6味中藥組成。其中丹參、桃仁活血祛瘀，冬蟲夏草補(bǔ)肺滋腎，益氣養(yǎng)虛；松花粉益氣養(yǎng)肝、滋陰潤燥；絞股藍(lán)益氣健脾，化痰止咳，清熱解毒；五味子滋陰收斂、益陰養(yǎng)肝；全方諸藥合用具有活血化瘀、益腎滋陰、養(yǎng)肝解毒的功效。研究表明，扶正化瘀膠囊可顯著延緩肝臟纖維化進(jìn)程，并可抑制炎性因子的持續(xù)浸潤，保護(hù)肝細(xì)胞膜免受損傷，加速膠原的重吸收，促進(jìn)肝功能的恢復(fù)，同時還可加速肝內(nèi)膠原的降解，減輕已形成的肝纖維化[12-15]。

本研究結(jié)果顯示，治療后，2組ALT、AST、ALB、TBil、LN、PCⅢ、HA、Ⅳ-C、IL-6、TNF-α、ET水平均顯著降低，且觀察組治療后各指標(biāo)水平均顯著低于對照組；觀察組患者HBV-DNA轉(zhuǎn)陰率和HBV-DNA下降幅度均顯著高于對照組，ATL復(fù)常率及HBeAg轉(zhuǎn)陰率均顯著高于對照組。說明在抗病毒治療基礎(chǔ)上，扶正化瘀膠囊聯(lián)合熊去氧膽酸治療HBeAg陽性高病毒載量乙肝肝硬化患者可有效改善患者肝功能，提高抗病毒療效，顯著改善肝細(xì)胞內(nèi)的炎癥反應(yīng)過程，緩解乙肝病毒對肝細(xì)胞的損傷，減少細(xì)胞外基質(zhì)的形成，延緩并減輕肝纖維化進(jìn)展，值得臨床應(yīng)用探討。

[參考文獻(xiàn)]

[1] 應(yīng)靈軍,陳華忠,張建偉,等. 代償期乙型肝炎肝硬化患者長期抗病毒治療后臨床特點和肝臟組織學(xué)改變[J]. 中華臨床感染病雜志,2016,23(1):13-18

[2] 朱錦宏,王春苗,吳茂峰,等. miR-143在乙型肝炎相關(guān)肝病患者血清中的表達(dá)及意義[J]. 廣東醫(yī)學(xué),2016,37(8):1164-1168

[3] 賈繼東，李蘭娟. 慢性乙型肝炎防治指南(20l0年版)[J]. 臨床肝膽病雜志，2011，27(1)：113-128

[4] 劉寧,徐杰,劉金花,等. 慢性乙型肝炎、乙肝肝硬化、乙肝肝癌患者Th1/Th2型細(xì)胞因子水平變化研究[J]. 胃腸病學(xué)和肝病學(xué)雜志,2014,23(2):158-161

[5] 李彩東,楊勇衛(wèi),田鵬飛，等. 乙型肝炎肝硬化患者外周血IFN-γ、IL-32和IL-6的臨床相關(guān)性[J]. 肝臟,2015,20(9):678-680

[6] 焦運,楊安寧,孫岳,等. 乙肝肝硬化患者血清MMP-2、HA、LN和Ⅳ-C的水平及意義[J]. 寧夏醫(yī)科大學(xué)學(xué)報,2015,37(11):1286-1288;封2

[7] 林佃相,劉穎翰,石栓柱,等. 恩替卡韋聯(lián)合復(fù)方鱉甲軟肝片對代償期乙肝肝硬化患者肝纖維化程度的影響[J]. 河北醫(yī)藥,2016,38(11):1639-1641

[8] 李磊,劉偉,陳玉涵,等. 不同核苷(酸)類似物抗病毒治療方案治療失代償期乙肝肝硬化的臨床研究[J]. 北京醫(yī)學(xué),2014,36(12):1017-1021

[9] 彭奇,陳華容. 初始聯(lián)合拉米夫定與阿德福韋酯在乙肝肝硬化治療中的進(jìn)展[J]. 胃腸病學(xué)和肝病學(xué)雜志,2014,23(1):113-116

[10] 周凡,高冰心,王曉東，等. 熊去氧膽酸和S-腺苷蛋氨酸改善妊娠肝內(nèi)膽汁淤積癥結(jié)局的系統(tǒng)評價[J]. 中華肝臟病雜志,2014,22(4):299-304

[11] 韓炎炎,戴曉波. 云芝肝泰膠囊輔助熊去氧膽酸片治療原發(fā)性膽汁性肝硬化及對患者免疫學(xué)指標(biāo)的影響[J]. 中國老年學(xué)雜志,2015,35(23):6812-6814

[12] 劉春燕,張龍琪. 扶正化瘀膠囊聯(lián)合阿德福韋酯治療慢性乙型肝炎的臨床療效和機(jī)制研究[J]. 中國全科醫(yī)學(xué),2015,12(10):1219-1221

[13] 金劍,傅超,張欣怡,等. 阿德福韋酯聯(lián)合扶正化瘀膠囊治療慢性乙型肝炎有效性與安全性的Meta分析[J]. 現(xiàn)代中西醫(yī)結(jié)合雜志,2014,23(6):580-582；587

[14] 王傳敏,柯昌征,張銀華,等. 扶正化瘀膠囊聯(lián)合阿德福韋酯治療慢性乙型肝炎的療效及對免疫功能和肝功能的影響[J]. 現(xiàn)代中西醫(yī)結(jié)合雜志,2015,24(15):1618-1620

[15] 趙長青,徐列明. 扶正化瘀膠囊/片治療肝纖維化和肝硬化的臨床研究進(jìn)展[J]. 世界中醫(yī)藥,2014,17(5):561-567