重組組織型纖溶酶原激活劑聯(lián)合中成藥治療缺血性腦卒中的薈萃分析

，， ， ，，

在全球各類致死性疾病當(dāng)中，腦卒中的致死率排在第二位，在此病各種類型當(dāng)中，超過70.0%是缺血性腦卒中。近20年，我國缺血性腦卒中發(fā)病率和死亡率逐步上升，嚴(yán)重威脅著人類的健康和生命安全[1-2]，特別是對于幸存的缺血性腦卒中病人而言，超過2/3的病人存在殘疾的情況[3]。缺血性腦卒中的治療要求是使梗死組織及區(qū)域腦組織及時恢復(fù)血液再灌注，對此部分腦組織進(jìn)行保護(hù)，防止其由于代謝產(chǎn)物遭受更深程度的破壞，現(xiàn)階段受到業(yè)內(nèi)廣泛認(rèn)可的醫(yī)治此病的藥物是重組組織型纖溶酶原激活劑(rt-PA)，它可以將激活纖溶系統(tǒng)，將原來的纖溶酶原轉(zhuǎn)變，得到纖溶解酶，將各類纖維蛋白進(jìn)一步溶解，最終使血栓被溶解[4-5]。不過在治療中也存在一定的風(fēng)險，對于卒中的核心區(qū)容易產(chǎn)生再灌注損傷，梗死后再出血和腦水腫，導(dǎo)致病人死亡[6-7]。而中成藥治療缺血性腦卒中從整體入手，可調(diào)整自主神經(jīng)功能紊亂，改善微循環(huán)，減輕意識障礙，增加腦供氧，具有比較好的效果[8-9]。此次課題研究的目的在于全面研究目前各類實驗方案，利用Meta薈萃法對rt-PA靜脈溶栓和中成藥配合醫(yī)治急性缺血性腦卒中的可靠性與治療效果進(jìn)行分析，為今后急性缺血性腦卒中的治療提供有據(jù)可循的系統(tǒng)評價。

1 資料與方法

1.1 研究對象 遵循Meta薈萃醫(yī)學(xué)的有關(guān)要求，根據(jù)其具體的方法和程序，參照隨機(jī)對照試驗或半隨機(jī)對照試驗，選擇神經(jīng)功能缺損等諸多臨床癥狀，基于影像學(xué)確診屬于急性缺血性腦卒中的作為研究對象。納入標(biāo)準(zhǔn)：年齡≥18歲，性別、國籍、職業(yè)、種族均不限；診斷明確的病人在發(fā)病后24 h內(nèi)未給予藥物治療；重組組織型纖溶酶原激活劑、rt-PA聯(lián)合中成藥治療急性缺血性腦卒中；結(jié)局指標(biāo)主要為治療后神經(jīng)功能缺損評分、近期總體死亡率、并發(fā)癥發(fā)生情況等。排除標(biāo)準(zhǔn)：發(fā)表文獻(xiàn)或作者具有重疊的情況；納入病例數(shù)較少(≤5例)或相關(guān)研究治療不明確；既往有顱內(nèi)動靜脈畸形、腦出血、顱內(nèi)占位或動脈瘤及其他顱內(nèi)疾病，過去6周內(nèi)卒中病史；癥狀輕，且很快改善；合并有腦出血及其他顱內(nèi)病變。

1.2 文獻(xiàn)檢索 計算機(jī)檢索的相關(guān)數(shù)據(jù)庫有：PubMed(2010年1月至今)、CNKI(2010年1月至今)、SCI(2010年1月至今)、MEDLINE(2010年1月至今)及萬方數(shù)據(jù)庫(2010年1月至今)。中文檢索詞包括：靜脈溶栓、中成藥、缺血性腦卒中等；英文檢索詞包括：recombinant tissue-type plasminogen activator，rt-PA，Chinese patent medicine，intravenous thrombolysis，acute ischemi。并查閱納入文獻(xiàn)的相關(guān)文獻(xiàn)，有條件的查閱相關(guān)會議記錄等。

1.3 文獻(xiàn)評價

1.3.1 偏倚風(fēng)險評估 在評估各文獻(xiàn)的有效性時使用了Cochrane的隨機(jī)對照研究(RCT)的偏倚風(fēng)險評估法，包括是否出現(xiàn)了選擇性報告、盲法的應(yīng)用、隨機(jī)分配方法、分配隱藏方案、失訪與退出等。然后根據(jù)文獻(xiàn)質(zhì)量分級，極低質(zhì)量(D)：從效應(yīng)估計值的角度來說，估計值和真實值間的差距非常大；低質(zhì)量(C)：真實值與估計值之間存在明顯差異；②中等質(zhì)量(B)：真實值和估計值之間的差距不大，但它們會有很大的概率出現(xiàn)差距；高質(zhì)量(A)：確定真實的效應(yīng)值接近效應(yīng)估計值。

1.3.2 文獻(xiàn)信息提取 由研究者嚴(yán)格遵循納入和排除標(biāo)準(zhǔn)篩查文獻(xiàn)資料，通過多次篩選得到7個有效文獻(xiàn)納入最終的Meta薈萃分析。具體的篩選過程見圖1。

圖1 文獻(xiàn)信息篩選流程圖

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理 選擇SPSS14.0軟件進(jìn)行分析，通過相對危險度(RR)充當(dāng)計數(shù)資料的效應(yīng)值，此數(shù)值較為危險，通過加權(quán)均方差(WMD)來表示計量資料；在異質(zhì)性檢驗過程中，通過隨機(jī)效應(yīng)模型或者固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。

2 結(jié) 果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果及納入文獻(xiàn)特征與質(zhì)量評價 在納入的7篇文獻(xiàn)中，共涉及3 322例病人，其中rt-PA組1 600例病人，rt-PA聯(lián)合中成藥組1 732例病人。納入研究的基本特征見表1。

2.2 神經(jīng)功能缺損評分 7項研究比較了rt-PA、rt-PA聯(lián)合中成藥治療急性缺血性腦卒中的神經(jīng)功能改善情況，各研究間存在統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性(P=0.08)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果表明rt-PA聯(lián)合中成藥在治療(3～6)個月后更易改善病人的神經(jīng)功能缺損狀況[RR=1.22，95%CI(1.10，1.35)，P=0.00]。偏倚分析見圖2。

2.3 (3～6)個月總體死亡率 7項研究將rt-PA、rt-PA聯(lián)合中成藥治療后的死亡率作了對比，各研究間存在統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性(P=0.15)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，表明rt-PA 與rt-PA聯(lián)合中成藥組在(3～6)個月死亡率無統(tǒng)計學(xué)意義。偏倚分析詳見圖3。

2.4 并發(fā)癥發(fā)生情況對比 7項研究將rt-PA、rt-PA聯(lián)合中成藥治療后的并發(fā)癥情況進(jìn)行了比較，存在統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性(P=0.06)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示，rt-PA 較rt-PA聯(lián)合中成藥組在治療后7 d 內(nèi)有較低的并發(fā)癥發(fā)生率[RR=3.94，95%CI(2.31，6.70)，P=0.00]。偏倚分析詳見圖4。

表1 納入研究的基本特征

圖2 兩組治療(3～6)個月后神經(jīng)功能缺損評分的漏斗圖

圖3 兩組治療(3～6)個月后總體死亡率的漏斗圖

圖4 兩組治療7 d后并發(fā)癥發(fā)生率的漏斗圖

3 討 論

當(dāng)前由于各種因素的影響，我國急性缺血性腦卒中的病死率和致殘率持續(xù)增長，近1/4病人反復(fù)發(fā)作，嚴(yán)重加重了家庭與社會的負(fù)擔(dān)[10]。在腦卒中病人中，缺血半暗帶區(qū)域的神經(jīng)細(xì)胞遭受損傷，功能不正常，若將此類細(xì)胞盡早重建，可以保證它們的存活率，從而有利于改善預(yù)后[11]。若盡早通過溶栓法進(jìn)行醫(yī)治，將血液流動狀態(tài)恢復(fù)，就能使缺血半暗帶區(qū)域的細(xì)胞存活率增加，使神經(jīng)功能受損的程度降低[12]。

rt-PA屬于第二代溶栓藥物，主要通過血管內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生的一種絲氨酸蛋白酶，可選擇性地結(jié)合于血栓表面的纖維蛋白，對人體無抗原性，它沒有顯著的全身溶栓功能，僅僅是在血栓出現(xiàn)的區(qū)域發(fā)揮作用，所以它的特異性較為出色[13]。當(dāng)前中醫(yī)治療急性缺血性腦卒中體現(xiàn)出了明顯的優(yōu)勢，臨床以活血化瘀、化痰通絡(luò)、通腑法最為常用[14]。相關(guān)研究表明中成藥的應(yīng)用可以減少腦卒中后瘀毒、熱毒、痰毒等病理產(chǎn)物的產(chǎn)生，達(dá)到減少并發(fā)癥、促進(jìn)神經(jīng)功能缺損恢復(fù)的作用[15]。腦心通與醒腦靜等中成藥治療對于腦部有很好的保護(hù)作用，有助于神經(jīng)功能的恢復(fù)；也具有降低顱內(nèi)壓和糾正腦水腫的作用[16]。

Meta薈萃分析可以被解釋成：對同種課題的研究成果進(jìn)行調(diào)查搜集，通過科學(xué)的統(tǒng)計學(xué)分析法來處理數(shù)據(jù)，其通過大范圍的文獻(xiàn)收集與排除，可以對相關(guān)臨床研究綜合起來進(jìn)行定量分析。而要進(jìn)行高質(zhì)量的Meta 分析，必須減少偏倚和誤差的影響，積極采用系統(tǒng)的方法。本次臨床研究納入的試驗均為隨機(jī)對照試驗，納入的7篇文獻(xiàn)均采用了雙盲法，可減少實施偏倚的產(chǎn)生。漏斗圖分析結(jié)果顯示在漏斗圖上并發(fā)癥指標(biāo)、總體死亡率、神經(jīng)功能缺損評分左右基本對稱，大部分出現(xiàn)在圖案的上方，出現(xiàn)發(fā)表偏倚的可能性較小。在療效判定中，均采用了通用的美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表(NIHSS)標(biāo)準(zhǔn)，神經(jīng)功能恢復(fù)評分分析無偏倚誤差。在組間異質(zhì)性中，7項文獻(xiàn)評價rt-PA聯(lián)合中成藥治療急性缺血性腦卒中的臨床試驗無明顯方法學(xué)問題，研究結(jié)果真實。通過具體分析，相比于rt-PA治療，采用rt-PA聯(lián)合中成藥治療能促進(jìn)神經(jīng)功能缺損的改善，獲得了更好的預(yù)后。不過病人在(3～6)個月的遠(yuǎn)期死亡率并無提高，但是術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生率有所降低。所以，臨床醫(yī)治的過程中需要針對實際情況對癥下藥，針對性地選擇rt-PA結(jié)合中成藥的方式來醫(yī)治急性缺血性腦卒中[17-20]。

目前研究顯示，重組組織型纖溶酶原激活劑聯(lián)合中成藥治療缺血性腦卒中能促進(jìn)改善神經(jīng)功能，減少術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生，但是不延長病人的生存時間。

參考文獻(xiàn)：

[1] Wang H,Zhou XK,Zheng LF,et al.Comparison of aspirin and Naoxintong Capsule with adjusted-dose warfarin in elderly patients with high-risk of non-valvular atrial fibrillation and genetic variants of vitamin K epoxide reductase[J].Chin J Integr Med,2016,2(2):113-119.

[2] Wang L,Yu Y,Yang J,et al.Dissecting Xuesaitong's mechanisms on preventing stroke based on the microarray and connectivity map[J].Mol Biosyst,2015,11(11):3033-3039.

[3] Li Y,Xi HX,Zhu S,et al.Cost-effectiveness analysis of combined Chinese medicine and Western medicine for ischemic stroke patients[J].Chin J Integr Med,2014,20(8):570-584.

[4] Peng W,Yang J,Wang Y,et al.Systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials of xingnaojing treatment for stroke[J].Evid Based Complement Alternat Med,2014,20(14):851-859.

[5] Kwong JS,Lam YY,Yu CM.Percutaneous closure of patent foramen ovale for cryptogenic stroke:a meta-analysis of rando mized controlled trials[J].Int J Cardiol,2013,168(4):4132-1438.

[6] Cheng F,Wang X,Lu Y,et al.Chinese medicine injection qingkai ling for treatment of acute ischemia stroke:a systematic review of randomized controlled trials[J].Evid Based Complement Alternat Med,2012,6(20):172-179.

[7] He L,Chen X,Zhou M,et al.Radix/rhizoma notoginseng extract (sanchitongtshu) for ischemic stroke:a randomized controlled study[J].Phytomedicine,2011,18(6):437-342.

[8] 劉玥,劉芳.銀丹心腦通軟膠囊促進(jìn)缺血性卒中大鼠神經(jīng)功能恢復(fù)的相關(guān)機(jī)制[J].中西醫(yī)結(jié)合心腦血管病雜志,2015,4(21):493-496.

[9] Brown M,Hughes KR,Moossavi S,et al.Toll-like receptor expression in crypt epithelial cells,putative stem cells and intestinal myofibroblasts isolated from controls and patients with inflammatory bowel disease[J].Clin Exp Immunol,2014,178(1):28-39.

[10] 丁利靜,李菲,石京山,等.淫羊藿苷對大腦中動脈阻塞誘導(dǎo)的缺血性腦卒中模型大鼠的保護(hù)作用[J].遵義醫(yī)學(xué)院學(xué)報,2015,38(2):137-145.

[11] 白雪,羅鋼,楊思進(jìn),等.蛭龍活血通瘀膠囊結(jié)合中醫(yī)辨證治療缺血性中風(fēng)急性期30例臨床觀察[J].中醫(yī)雜志,2014,55(9):768-771.

[12] Dittmeier M,Kraft P,Schuhmann MK,et al.Pretreatment with rivaroxaban attenuates stroke severity in rats by a dual antithrombotic and anti-inflammatory mechanism[J].Thromb Haemost,2015,115(3):222-223.

[13] Nik Ramli NN,Siran R.The neuroprotective effects of (S)-3,5-dihydroxyphenylglycine preconditioning in middle cerebral artery occluded rats:a perspective as a contrivance for stroke[J].Neural Regen Res,2015,10(8):1221-1222.

[14] Landy J,Al-Hassi HO,Ronde E,et al.Innate immune factors in the development and maintenance of pouchitis[J].Inflamm Bowel Dis,2014,20(11):1942-1949.

[15] 殷敏,楊建梅,張慧,等.陳氏糖腎方合用腦脈泰膠囊對糖尿病腎病合并缺血性腦卒中患者血清同型半胱氨酸及相關(guān)因子的影響[J].中國醫(yī)刊,2016,51(6):82-85.

[16] 何曉,莊嵐清,李有為.中醫(yī)院醫(yī)師使用華法林及中藥預(yù)防非瓣膜性房顫腦卒中的調(diào)查分析[J].中國中醫(yī)急癥,2015,24(11):1945-1947.

[17] 裴學(xué)惠,姚樹貴,鄧小農(nóng).不同中成藥治療缺血性腦卒中急性期的臨床療效對比觀察[J].中國中醫(yī)急癥,2015,24(1):132-134.

[18] 鄭文光,戴國華,韓芬,等.中醫(yī)藥治療冠心病心律失?；颊唠S訪期間終點事件發(fā)生情況的隊列研究[J].河北中醫(yī),2015,22(5):669-672.

[19] 謝紅娟,王育琴,李曉玲,等.阿司匹林聯(lián)合活血化瘀類中成藥治療老年缺血性腦卒中效果與安全性的Meta分析[J].中國醫(yī)藥,2015,10(6):823-827.

[20] 程記偉,白宇,張利軍,等.烏靈膠囊治療腦卒中后抑郁療效及安全性Meta分析[J].中成藥,2014,36(10):2049-2055.