輔料泊洛沙姆407的作用與應(yīng)用

印娜 秧茂盛

[摘要]泊洛沙姆407是一類溫度敏感型高分子材料，具有獨特的反向熱凝膠性質(zhì)、良好的緩釋作用、毒性小和生物利用度高等特點，被廣泛地應(yīng)用于食品與藥品加工業(yè)。本文就泊洛沙姆407的結(jié)構(gòu)與理化性質(zhì)、作用及其機制、應(yīng)用、展望等方面進行綜述，以期為泊洛沙姆407的使用和進一步深度研發(fā)提供新的證據(jù)和思路。

[關(guān)鍵詞]輔料；泊洛沙姆407；作用與應(yīng)用

[中圖分類號] R943 [文獻標(biāo)識碼] A [文章編號] 1674-4721（2018）4（a）-0027-04

Effects and applications of Poloxamer 407

YIN Na YANG Mao-sheng▲

Research Center of Translational Medicine，Jishou University School of Medicine，Hu′nan Province，Jishou 416000，China

[Abstract]Poloxamer 407 is a thermo-sensitive polymer material with characteristics of unique properties of reverse thermo-gel，good sustained release role，hypotoxicity and high bioavailability and so on，and is used widely in the food and pharmaceutical industry.In this paper，the structure and physical or chemical properties，effects and mechanisms，applications and outlook of Poloxamer 407 and so on are overviewed to provide new evidence and ideas for the use or further research and development of poloxamer 407.

[Key words]Accessories；Poloxamer 407；Effects and applications

泊洛沙姆407（poloxamer 407，P407）是一種非離子型表面活性劑，具有獨特的反向熱凝膠性質(zhì)、安全性高等特點，具有良好的應(yīng)用前景和重要的經(jīng)濟價值，作為輔料已被廣泛應(yīng)用于食品加工和制藥行業(yè)，已被美國及英國藥典收錄[1]。進一步深化對P407的研究，將對食品工業(yè)和制藥工業(yè)的發(fā)展具有重要的促進作用。為此，本文擬對P407的作用和應(yīng)用研究進展進行文獻分析，期望可為P407的未來運用和科學(xué)研究提供一些新的思路和探索方向。

1 泊洛沙姆407的結(jié)構(gòu)與理化性質(zhì)

20世紀(jì)50年代末，泊洛沙姆（poloxamer）由美國巴斯夫（Baden Aniline and Soda Factory，BASF）公司首次合成（商品名：普朗尼克，Pluronic）。P407是泊洛沙姆系列中被研究最為廣泛的一類，由約70%氧化乙烯（ethylene oxide，EO）和30%氧化丙烯（propylene oxide， PO）聚合而成的非離子型三嵌段共聚物（EOa-POb-EOa），具有獨特的聚氧丙烯（polypropylene oxide，PPO）疏水內(nèi)核和聚氧乙烯（polyethylene oxide，PEO）親水外殼結(jié)構(gòu)。高濃度（20%～30%）P407水溶液具有特殊的反向熱膠凝性質(zhì)，即在低溫（4～5℃）下溶液呈溶膠狀，而當(dāng)溫度升高（體溫）即轉(zhuǎn)變成凝膠狀態(tài)，將其冷卻又可回復(fù)至溶膠狀[2]。P407的臨界膠束濃度（critical micelle concentration，CMC）和臨界膠束溫度（critical micelle temperature，CMT）與聚合物中PPO的含量成負(fù)相關(guān)。此外，水溶性P407還能夠增加一些難溶性藥物的溶解度，在體內(nèi)可被生物降解，對機體毒性小、刺激性低[3-4]。

2 泊洛沙姆407的作用及其機制

2.1 作用

2.1.1 緩釋作用 使用P407溶液配制的藥物，能在體內(nèi)迅速形成凝膠并黏附于患部，從而發(fā)揮其緩釋藥物的作用，實現(xiàn)延長藥物滯留與作用時間的目的[5-7]。體外實驗研究結(jié)果提示：不同濃度（15%、20%和25%）的P407包埋0.5%噻嗎心安，噻嗎心安的釋放速率與P407的濃度成負(fù)相關(guān)（15%：P407=868 μg/min，20%：P407=810 μg/min，25%：P407=726 μg/min），即P407濃度增加，藥物釋放阻力也增加，25% P407的藥物緩釋效果最佳（>4 h）[8]。Barichello等[9]以不同濃度（20%和30%）和不同pH值（4.0，5.5和7.0）的P407為基質(zhì)，觀察胰島素的緩釋效果。由表1可見，30% P407對藥物的緩釋作用更佳，而pH值為7.0則有利于藥物的釋放。

表1 P407濃度和pH值對胰島素釋放率的影響（%，x±s）

2.1.2 靶向作用 低溫下，P407以液態(tài)的形式存在，易于制成滴劑或注射劑[10-11]；常溫下，其在給藥部位又能快速形成凝膠，具有緩釋藥物的特點，使其適用于靶向給藥[12]；尤其是在腫瘤的靶向注射治療[13]上具有一定的優(yōu)勢。Ryu等[14]使用15% P407和15% P188制備含2%心得安的溫敏型液體栓劑，直腸給藥SD雄鼠；4 h后，栓劑在直腸內(nèi)的位移1～5 cm；在添加0.6%海藻酸鈉（粘附劑）后，該溫敏型液體栓劑的粘附作用更強，心得安的生物利用度從口服時的13.4%提高到84.7%。

2.1.3 提升血漿三酰甘油和膽固醇濃度的作用 P407對血脂的調(diào)控具有時間和濃度依賴性，主要以三酰甘油（triglyceride，TG）異常升高為主、膽固醇（cholesterol，CH）異常升高為輔[15]。Johnston等[16]用Wistar大鼠腹腔注射300 mg/kg P407，結(jié)果顯示：給藥后血TG水平持續(xù)增高，24 h后TG濃度由（84±10）mg/dl增高至（3175±3229）mg/dl，給藥后2～4 h血漿中TG堆積速率最快（平均速率為5.74 mg/（dl·min），24 h后TG濃度達到峰值，為初始濃度的37倍之多，脂蛋白脂肪酶（lipoprotein lipase，LPL）的活性亦降低了95%。

2.2 機制

2.2.1 緩釋和靶向作用機制 P407進入機體后，體溫條件下PPO發(fā)生脫水聚合反應(yīng)，原本相對獨立的膠束之間相互纏結(jié)和堆砌，形成致密有序的三維網(wǎng)格結(jié)構(gòu)，將藥物緊緊包裹于內(nèi)核之中；同時，PEO外殼迅速形成致密的網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)，在體內(nèi)迅速膠凝并黏附于給藥部位，從而延緩藥物釋放，提高用藥部位的藥物濃度及其生物利用度[17]，因此，P407的緩釋機制可能與水通道的數(shù)量和容積減少、使得凝膠結(jié)構(gòu)內(nèi)膠束的數(shù)目和尺寸增加有關(guān)[18]。

此外，P407的靶向作用主要依賴于其與黏膜表面黏蛋白層的交聯(lián)作用[19]。P407表面有很多的親水基團（如羧基，羥基等），這些親水基團可以與黏膜表層產(chǎn)生靜電作用和疏水作用，其中，氫鍵發(fā)揮著最重要的作用；同時，隨著P407濃度的增加，凝膠與黏膜表面的交聯(lián)作用也增強，從而加強其位置的穩(wěn)定性[19]，所以，P407的靶向作用機制與黏膜和P407之間的共價力作用密切相關(guān)。

2.2.2 升高血脂濃度作用機制 P407能激活肝內(nèi)羥甲基戊二酰輔酶A （3-hydroxy-3-methylglutaryl-coenzyme A， HMG-CoA）還原酶（膽固醇合成過程中的限速酶）的活性[20]；同時，上調(diào)卵磷脂膽固醇酰基轉(zhuǎn)移酶（lecithin cholesterol acyltransferase，LCAT——催化膽固醇酯合成的關(guān)鍵酶）的表達。此外，長期使用P407還會抑制膽固醇7α羥化酶（Cholesterol 7α-hydroxylase，C7αH）的釋放，因此，調(diào)控HMG-CoA、LCAT 和C7αH的活性或釋放，可能是P407升高血膽固醇濃度的機制。

研究發(fā)現(xiàn)，P407能夠抑制LPL的釋放（P407濃度>350 μmol/L時，可完全抑制LPL的釋放）；而LPL是催化三酰甘油水解的關(guān)鍵步驟酶，抑制LPL，必將導(dǎo)致三酰甘油水解率減慢，從而誘發(fā)血漿三酰甘油水平升高[16]。

3 P407的應(yīng)用

3.1 行瘤內(nèi)注射治療

藥物行瘤內(nèi)注射，可在病灶部位形成高濃度，既可增強對腫瘤細(xì)胞的殺傷力[21]，又可減少對正常組織的損傷，有助于減輕痛苦、提高患者的生活質(zhì)量。Saxena等[22]進行的體外實驗研究結(jié)果也顯示，與未被包裹的藤磺酸相比較，以P407/聚乙二醇琥珀酸酯（TPGS）混合膠束為載體的藤磺酸細(xì)胞吸收效果更好，對MCF-7乳腺癌細(xì)胞和多耐藥性NCI/ADR-RES 乳腺癌細(xì)胞的毒性分別增加了1.6倍和2.9倍，并且藤磺酸持續(xù)釋放的時間可長達4 d 以上。

可見，P407具有較好的實體腫瘤靶向治療價值，且毒副作用輕；適用于腫瘤病灶的局部注射治療，是臨床中晚期實體腫瘤的一種有效的治療手段。

3.2構(gòu)建高血脂動物模型

P407腹腔注射能導(dǎo)致嚙齒類動物血脂升高，相對于其他如基因敲除、高脂飼養(yǎng)等建高血脂動物模型的方法而言，P407誘導(dǎo)途徑具有生物相容性較好，操作方便等優(yōu)點，是國際上公認(rèn)的建立高血脂動物模型的有效方法之一。Johnston 等[23]通過腹腔注射P407建立了C57BL/6鼠高血脂模型，每3天腹腔注射0.5 g/kg P407，連續(xù)處理4個月，結(jié)果顯示，與生理鹽水組比較，P407組血漿TG濃度和血漿CH濃度均顯著升高，而且雄鼠的血脂水平顯著高于雌鼠。劉泉等[24]使用金黃地鼠建立高血脂模型，首次腹腔注射300 mg/kg P407；隨后，每隔72 h腹腔注射200 mg/kg P407，連續(xù)2次，結(jié)果顯示，首次腹腔注射P407后，模型組金黃地鼠的血清TG和CH濃度顯著升高，峰值分別出現(xiàn)在注射P407后的24、48 h，濃度分別為600、150 mg/dl左右，明顯高于正常對照組水平（TG和CH濃度分別約為150、50 mg/dl），因此，腹腔注射P407是構(gòu)建鼠類高血脂模型的一種好方法。

3.3冠狀動脈暫時性栓劑

臨床上行冠狀動脈旁路移植術(shù)（off pump coronary artery bypass，OPCAB）時使用的冠狀動脈閉塞工具（如止血鉗，彈力止血帶等），常會損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞[25]，因此尋找新型栓劑材料以降低損傷顯得十分必要。近年，大量動物實驗研究發(fā)現(xiàn)，P407作為溫敏型凝膠制劑以溶液的形式注射入血管后，隨血管形狀形成凝膠栓塞，維持長達15 min的止血狀態(tài)；當(dāng)血管縫合后，水溶性栓塞會在15 min內(nèi)自動溶解，不會引起心肌缺血性損傷和冠狀動脈結(jié)構(gòu)與功能損傷[26]，具有安全性高、療效好等優(yōu)勢?；谝延信R床前研究結(jié)果，P407凝膠血管栓劑開始應(yīng)用于人體臨床血管術(shù)中，2007～2009年，法國的1名外科醫(yī)生對50位患冠狀動脈疾病患者進行OPCAB手術(shù)時（共99例旁路移植術(shù)）[27]，使用P407作為即型凝膠栓劑，結(jié)果顯示，手術(shù)過程中81例血管栓塞效果非常好，縫合部位基本無血溢出，可視化效果好；當(dāng)P407濃度<22.5%時，對血管內(nèi)皮細(xì)胞無損傷，因此，P407作為暫時性動脈栓塞在臨床應(yīng)用中具有良好的前景。

3.4燒傷及術(shù)后防黏連

20世紀(jì)70年代初，Schmolka[28]首次報道了將P407原位凝膠應(yīng)用于燒傷治療，P407在燒傷部位可迅速膠凝，形成有效的保護屏障。最新研究將P407（22.5%）原位凝膠應(yīng)用于肝癌微波消融術(shù)中，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，P407作為熱保護試劑可以很好地隔離病灶周圍的重要器官，從而降低高溫引起的周圍組織熱損傷；術(shù)后數(shù)小時P407即可被排出體外，對機體的肝臟和腎臟無影響，具有使用方便、遷移率低等優(yōu)點[29]。

4討論與展望

現(xiàn)有研究資料表明，P407作為輔料在提高藥物的生物利用度、提高藥物的靶向作用時間、增強藥物耐受性及患者依從性等方面優(yōu)勢明顯，具有良好的應(yīng)用前景。隨著P407的廣泛應(yīng)用，人類需要對其安全性的研究給予更多關(guān)注?，F(xiàn)有研究結(jié)果表明，較低濃度、短期使用P407后，其對機體產(chǎn)生的不良反應(yīng)具有可逆性，不會造成器質(zhì)性損傷；但高濃度、長期使用P407，將對機體產(chǎn)生較強的毒性，尤其會引起以血漿TG升高為主、CH升高為輔的高脂血癥，甚至?xí)?dǎo)致死亡，因此，在使用含有P407的各種食品和藥物時，需注意使用的劑量與時間；對患有肝腎功能障礙[17]、高脂血癥等疾病的患者，需慎用富含P407的食品或藥品。

由于P407對脂質(zhì)代謝酶的抑制作用具有可逆性，因此，可以使用P407來誘導(dǎo)或建立血脂異常動物模型，尤其是高TG血癥動物病理模型，從而用于研究與高TG血癥密切相關(guān)的各種疾病，為預(yù)防、診斷、治療有關(guān)疾病提供實驗和理論依據(jù)，為群體性防控高脂血癥提供科學(xué)理論基礎(chǔ)、實驗研究證據(jù)以及新的思路和途徑。

此外，作者認(rèn)為，在未來的研究中，可通過對P407共聚物進行化學(xué)修飾，以增加PEO-PPO-PEO嵌段的生物降解度；或與其他藥物輔料（如P188等）聯(lián)合使用，以改善單獨應(yīng)用P407的缺陷；在降低P407毒性的同時，如何維持穩(wěn)定的藥效，也是一個值得進一步探究的科學(xué)問題。通過對上述問題的深入探索，將有助于進一步明確P407的作用、作用機制和安全性，并可為更廣泛、安全地應(yīng)用P407提供新的實驗證據(jù)和理論基礎(chǔ)；新的研究成果也將對食品加工業(yè)、制藥工業(yè)的發(fā)展起一定的推動作用。

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（收稿日期：2017-11-09 本文編輯：許俊琴）