利拉魯肽聯(lián)合二甲雙胍治療多囊卵巢綜合征對(duì)妊娠期糖尿病發(fā)病率的影響

胡曉娜

[摘要]目的 觀察利拉魯肽聯(lián)合二甲雙胍治療對(duì)多囊卵巢綜合征（PCOS）婦女妊娠期糖尿?。℅DM）發(fā)病率的影響。方法 選取2014年10月～2017年4月就診于遼寧省人民醫(yī)院內(nèi)分泌科的診斷為PCOS的60例初次妊娠婦女，按照妊娠前是否使用利拉魯肽治療分為試驗(yàn)組（n=21）和對(duì)照組（n=39）。試驗(yàn)組為利拉魯肽聯(lián)合二甲雙胍治療超過6個(gè)月的婦女，并且妊娠后繼續(xù)二甲雙胍治療。對(duì)照組為單純口服二甲雙胍治療的PCOS妊娠婦女，妊娠期間未繼續(xù)二甲雙胍治療。所有研究對(duì)象在妊娠期間進(jìn)行口服葡萄糖耐量試驗(yàn)（OGTT），觀察兩組的GDM發(fā)病率、剖宮產(chǎn)率、早產(chǎn)率和體重變化情況。結(jié)果 試驗(yàn)組在妊娠前的減重率高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。試驗(yàn)組的GDM發(fā)病率低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；試驗(yàn)組妊娠第24、32、36周的體重分別低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。結(jié)論 利拉魯肽聯(lián)合二甲雙胍治療可預(yù)防性降低PCOS婦女GDM發(fā)病率。

[關(guān)鍵詞]妊娠期糖尿病；多囊卵巢綜合征；二甲雙胍；利拉魯肽

[中圖分類號(hào)] R714.256 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A [文章編號(hào)] 1674-4721（2018）4（a）-0019-04

Influence of Liraglutide combined with Metformin in the treatment of polycystic ovary syndrome on the morbidity of gestational diabetes mellitus

HU Xiao-na

The First Department of Endocrinology，People′s Hospital of China Medical University People′s Hospital of Liaoning Province，Shenyang 110015，China

[Abstract]Objective To observe the influence of Liraglutide combined with Metformin treating polycystic ovary syndrome （PCOS） on the morbidity of gestational diabetes mellitus （GDM）.Methods Sixty -pregnancy women diagnosed with PCOS who visited the Department of Endocrinology in our hospital from October 2014 to April 2017 were enrolled and divided into the experimental group （n=21） and the control group （n=39） based on whether Liraglutide was used or not before pregnancy.In the experimental group，participants were treated with Liraglutide combined with Metformin for more than 6 months before pregnancy and continued with Metformin after pregnancy.In the control group，oral administration of Metformin alone was adopted for these PCOS women，and did not continue Metformin treatment during pregnancy.All subjects were provided with oral glucose tolerance test （OGTT） during pregnancy.The incidence of GDM，cesarean section rate，premature birth rate and weight change were observed in the two groups.Results The weight loss rate of the experimental group before pregnancy was higher than that of the control group，with significant difference （P<0.05）.The incidence of GDM in the experimental group was lower than that in the control group，with significant difference （P<0.05）.The body weight of the experimental group at weeks 24，32，and 36 weeks of the pregnancy was lower than that of the control group，with significant difference （P<0.05）.Conclusion Liraglutide combined with Metformin can preventively reduce the morbidity of GDM in PCOS women.

[Key words]Gestational diabetes mellitus；Polycystic ovary syndrome；Metformin；Liraglutide

多囊卵巢綜合征（polycystic ovary syndrome，PCOS）是育齡期婦女常見的內(nèi)分泌代謝紊亂疾病之一，以高雄激素血癥和胰島素抵抗為主要特征，患有PCOS的婦女發(fā)生妊娠期糖尿?。╣estational diabetes mellitus，GDM）的風(fēng)險(xiǎn)增高[1]。二甲雙胍是2型糖尿病的一線口服降糖藥，雖然屬于妊娠期B類用藥范圍，但臨床研究顯示，妊娠期使用二甲雙胍并未對(duì)子代生長(zhǎng)發(fā)育產(chǎn)生不良影響[2-3]。2015年國(guó)際婦產(chǎn)科學(xué)聯(lián)盟推薦二甲雙胍可作為妊娠期控制血糖安全有效的用藥選擇[4]。二甲雙胍可改善胰島素抵抗，降低PCOS婦女空腹胰島素及雄激素水平。利拉魯肽是胰高血糖素樣肽-1（glucagon-like peptide 1，GLP-1）受體激動(dòng)劑的一種，GLP-1受體激動(dòng)劑主要通過抑制攝食中樞以及延遲胃排空來減少食物攝入，從而起到減輕體重的作用[5-6]。研究顯示利拉魯肽能夠減輕肥胖PCOS婦女的體重[7-8]，而且二甲雙胍聯(lián)合低劑量利拉魯肽可增強(qiáng)肥胖PCOS婦女的減重效果[9]。然而妊娠后繼續(xù)使用二甲雙胍能否降低GDM發(fā)病率，現(xiàn)仍有爭(zhēng)議[10-11]。

目前大多數(shù)研究主要關(guān)注PCOS婦女妊娠期間二甲雙胍治療對(duì)GDM發(fā)病率的影響，忽視了妊娠前二甲雙胍的治療作用以及減重對(duì)PCOS的治療作用。本研究旨在觀察妊娠前二甲雙胍與GLP-1受體激動(dòng)劑聯(lián)合治療使PCOS婦女減重后妊娠期間繼續(xù)二甲雙胍治療對(duì)其GDM發(fā)病率的影響。

1資料與方法

1.1一般資料

選取2014年10月～2017年4月就診于遼寧省人民醫(yī)院內(nèi)分泌科的診斷為PCOS的60例初次妊娠婦女，按照妊娠前是否使用利拉魯肽治療分為試驗(yàn)組（n=21）和對(duì)照組（n=39）。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合PCOS診斷標(biāo)準(zhǔn)[12]且初次妊娠的婦女；②年齡21～34歲，無吸煙史；③25 kg/m2≤體重指數(shù)（body mass index，BMI）<28 kg/m2，腹圍>85 cm；④單胎妊娠。排除標(biāo)準(zhǔn)：肝腎功能異常、妊娠前患有1型或2型糖尿病、垂體功能異常、高泌乳素血癥、腎上腺功能異常者。本研究獲得院內(nèi)醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，醫(yī)護(hù)人員向所有患者詳細(xì)講解了本次實(shí)驗(yàn)的目的、方法、意義等，獲得了所有孕婦的知情同意。兩組妊娠婦女的基線年齡、妊娠周數(shù)、BMI、體重及空腹血糖（FPG）比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）（表1），具有可比性。對(duì)照組婦女妊娠前無使用利拉魯肽病史。試驗(yàn)組妊娠前二甲雙胍平均使用時(shí)間長(zhǎng)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）（表1）。

1.2方法

試驗(yàn)組為利拉魯肽聯(lián)合二甲雙胍治療超過6個(gè)月的婦女，并且妊娠后繼續(xù)二甲雙胍治療。利拉魯肽治療（諾和諾德公司，生產(chǎn)批號(hào)：S20160004）劑量范圍為1.2～1.8 mg/d，試驗(yàn)組婦女計(jì)劃妊娠前停用利拉魯肽。二甲雙胍（中美上海施貴寶制藥有限公司，生產(chǎn)批號(hào)：H20023370）1500～2000 mg/d，治療持續(xù)到妊娠36周或出現(xiàn)藥物不良反應(yīng)，患者不能耐受停藥。

對(duì)照組為單純口服二甲雙胍治療的PCOS妊娠婦女，妊娠期間停止二甲雙胍治療。妊娠期間所有發(fā)生GDM的婦女根據(jù)血糖水平確定是否聯(lián)合胰島素治療控制血糖。

所有研究對(duì)象分別在妊娠第5～12、19、24、32、36周進(jìn)行口服葡萄糖耐量試驗(yàn)（OGTT）。檢測(cè)方法：檢查前1 d禁食至少8 h，試驗(yàn)前連續(xù)3 d正常飲食，次日給予75 g的葡萄糖粉（遼寧省人民醫(yī)院，批號(hào)：140506）口服，抽取空腹靜脈血、服糖后1 h和2 h靜脈血。

1.3觀察指標(biāo)及評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

75 g OGTT的診斷標(biāo)準(zhǔn)[13]：FPG、餐后1 h葡萄糖（1 h PG）和餐后2 h葡萄糖（2 h PG）3項(xiàng)血糖值應(yīng)分別<5.1、10.0、8.5 mmol/L，任何一項(xiàng)血糖值達(dá)到或超過上述標(biāo)準(zhǔn)即診斷為GDM。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)，以率（%）表示；計(jì)量資料采用t檢驗(yàn)，以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2結(jié)果

2.1兩組妊娠前期體重變化情況的比較

兩組妊娠婦女出現(xiàn)GDM后根據(jù)血糖情況加用胰島素治療。試驗(yàn)組在妊娠前的減重率高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）（表2）。

表2 兩組妊娠前期體重變化情況的比較（n）

2.2兩組GDM發(fā)病率和妊娠并發(fā)癥情況的比較

試驗(yàn)組的GDM發(fā)病率低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。兩組的妊娠并發(fā)癥剖宮產(chǎn)及早產(chǎn)發(fā)病率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）（表3）。

表3 兩組GDM發(fā)病率和妊娠并發(fā)癥情況的比較[n（%）]

2.3兩組妊娠期間體重變化的比較

試驗(yàn)組妊娠婦女第24周、第32周以及第36周的體重分別低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）（表4）。

表4 兩組妊娠婦女體重變化的比較（kg，x±s）

3討論

二甲雙胍作為一種胰島素增敏劑被廣泛應(yīng)用于2型糖尿病的治療。二甲雙胍能夠增加組織對(duì)胰島素的敏感性、抑制肝糖合成、增加外周葡萄糖攝取以及降低胰島素循環(huán)濃度而不影響血糖水平。妊娠是與胰島素抵抗相關(guān)的生理過程，正常情況下胰島素代償性地增加胰島素的分泌使血糖維持在正常水平[14]。由于PCOS與GDM具有胰島素抵抗這一共同的病理生理基礎(chǔ)，導(dǎo)致PCOS患者妊娠期易發(fā)生GDM。胰島素抵抗、肥胖、高雄激素血癥可能參與PCOS患者發(fā)生GDM的病理生理過程。GDM的病理生理與2型糖尿病相似，都伴有胰島素抵抗增強(qiáng)、肝糖異生增加以及胰島β細(xì)胞功能下降，因此推測(cè)二甲雙胍能夠預(yù)防伴有胰島素抵抗的PCOS婦女發(fā)生GDM[15]。本研究結(jié)果顯示，長(zhǎng)期口服二甲雙胍的PCOS婦女GDM發(fā)病率明顯降低而且妊娠期間體重明顯低于對(duì)照組，這與眾多研究結(jié)論一致[1，16]。Glueck等[16]的研究是回顧性研究，在證據(jù)等級(jí)上以及可信度上要低于前瞻性研究，而本研究為前瞻性研究，本研究試驗(yàn)組妊娠婦女二甲雙胍治療時(shí)間更長(zhǎng)，得出結(jié)論證據(jù)強(qiáng)度高于其他研究。目前運(yùn)動(dòng)和調(diào)整生活方式、控制飲食、減輕體重是公認(rèn)的PCOS伴胰島素抵抗患者有效的治療方式。限制能量攝入和減輕體重能明顯改善PCOS患者的妊娠率及胰島素抵抗。利拉魯肽是GLP-1受體激動(dòng)劑，目前用于超重2型糖尿病的治療?；A(chǔ)研究顯示，GLP-1受體激動(dòng)劑能夠保護(hù)β細(xì)胞（減少β細(xì)胞細(xì)胞凋亡）[14]。臨床研究結(jié)果顯示，利拉魯肽對(duì)非糖尿病肥胖患者改善糖耐量、改善β細(xì)胞功能以及減重的效果能夠維持2年[17-18]，而且能夠減輕肥胖PCOS婦女的體重[7-8]。本研究中，試驗(yàn)組二甲雙胍聯(lián)合GLP-1受體激動(dòng)劑治療使PCOS患者體重在妊娠前期及妊娠期間明顯降低，可能改善了PCOS患者的胰島素抵抗[16]，從而降低了GDM發(fā)病率。然而關(guān)于二甲雙胍治療GDM的研究仍需要更大的樣本量以及更完善的方法學(xué)來觀察其對(duì)妊娠婦女及新生兒的近期及遠(yuǎn)期影響[19-20]。

本研究結(jié)果提示，患有PCOS的擬妊娠婦女可延長(zhǎng)二甲雙胍治療時(shí)間并聯(lián)合GLP-1受體激動(dòng)劑治療以減輕體重而預(yù)防妊娠期糖尿病的發(fā)生。該研究結(jié)果對(duì)患有PCOS的擬妊娠婦女在臨床治療上有一定的指導(dǎo)意義，可進(jìn)行更大樣本量的試驗(yàn)獲得更高級(jí)的治療證據(jù)而指導(dǎo)臨床治療。

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（收稿日期：2018-01-09 本文編輯：祁海文）