多靶點(diǎn)治療對(duì)難治性腎病綜合征患者腎功能及免疫功能的影響

張瑜琪

（湖北省孝感市中心醫(yī)院腎內(nèi)科，湖北 孝感 432000）

難治性腎病綜合征（RNS）是指對(duì)激素治療無效或?qū)に禺a(chǎn)生依賴，疾病反復(fù)發(fā)作的特殊原發(fā)性腎病綜合征（NS），占 NS的30% ～50%[1]。該病易引起腎小球硬化或腎間質(zhì)纖維化，進(jìn)而引起慢性腎衰竭，嚴(yán)重?fù)p害腎功能，對(duì)患者生命安全造成重大威脅[2]。RNS治療困難，目前并無特殊有效方法，臨床常用藥物為環(huán)磷酰胺，但效果一般?；颊逿淋巴細(xì)胞轉(zhuǎn)化紊亂與RNS發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)，是導(dǎo)致RNS難以治愈的重要原因[3]。本研究中采用潑尼松、嗎替麥考酚酯膠囊和他克莫司聯(lián)合治療RNS，觀察了臨床療效及對(duì)患者腎功能、T淋巴細(xì)胞水平的影響?，F(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1．1 一般資料

納入標(biāo)準(zhǔn)：符合原發(fā)性NS診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]；年齡 20～75歲；原發(fā)性NS病程超過半年；潑尼松正規(guī)治療8周無療效或療效甚微；疾病反復(fù)發(fā)作，短療程者半年內(nèi)復(fù)發(fā)2次或1年內(nèi)復(fù)發(fā)3次；對(duì)激素產(chǎn)生依賴，用藥減量或停止后4周內(nèi)復(fù)發(fā)，恢復(fù)用量或再次用藥后有治療效果，并重復(fù)3次及以上；本研究經(jīng)我院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，患者及其家屬均簽署知情同意書。

排除標(biāo)準(zhǔn)：由全身性疾病引起的繼發(fā)性腎病；嚴(yán)重心、肺、肝功能不全；過敏體質(zhì)；妊娠及哺乳期；合并惡性腫瘤；合并血液系統(tǒng)疾??；不宜接受激素治療。

病例選擇與分組：選擇我院2014年1月至2016年7月收治的RNS患者92例，按隨機(jī)數(shù)字表法分為對(duì)照組和觀察組，各46例。兩組患者一般資料比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0．05），具有可比性。詳見表 1。

1．2 方法

兩組患者均給予常規(guī)對(duì)癥治療，包括抗凝、補(bǔ)鈣等。對(duì)照組患者給予醋酸潑尼松片（宜昌人福藥業(yè)有限責(zé)任公司，國藥準(zhǔn)字 H42022111，規(guī)格為每片5 mg），起始劑量60 mg／d，晨服，每日 1次，連續(xù)用藥 8周后減少劑量，每周遞減 5 mg ／d，減至 20 mg ／d 后，每周遞減 5 mg，直至停藥；注射用環(huán)磷酰胺（浙江海正藥業(yè)股份有限公司，國藥準(zhǔn)字 H20093393，規(guī)格為每支 0．5 g）12 mg ／kg，靜脈滴注，每次用藥間隔1 d，連續(xù)用藥12個(gè)月。觀察組患者給予醋酸潑尼松片,起始劑量為 60 mg／d，晨服，每日1次，連續(xù)用藥4周后將劑量減少，每2周遞減 5 mg／d，減至 20 mg／d 后，每 2 周遞減 2．5 mg，直至停藥；嗎替麥考酚酯膠囊（上海羅氏制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字 H20031240，規(guī)格為每粒 0．25 g）和他克莫司膠囊（Astellas Pharma Co．Limited， 進(jìn) 口 藥 品 注 冊(cè) 證 號(hào)H20090694，規(guī)格為每粒1 mg）聯(lián)合治療。體質(zhì)量50 kg以下，嗎替麥考酚酯 0．75 g ／d，他克莫司 3 mg ／d；體質(zhì)量50 kg 及以上，嗎替麥考酚酯 1．0 g／d，他克莫司 3 mg／d，分早、晚2次空腹口服，服用時(shí)間間隔12 h，連續(xù)用藥6個(gè)月，之后將劑量調(diào)整為嗎替麥考酚酯0．5 g／d，他克莫司 2 mg／d，分早、晚 2次空腹口服，服用時(shí)間間隔12 h，連續(xù)用藥6個(gè)月。

表1 兩組患者一般資料比較（n＝46）

1．3 觀察指標(biāo)與療效判定標(biāo)準(zhǔn)[5]

檢測(cè)患者治療前后血清肌酐（SCr）、尿素氮（BUN）水平，并收集尿液，檢測(cè)24 h尿蛋白定量。采用BD FACSCountTM型T淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)儀檢測(cè)患者治療前后血清 CD4＋，CD8＋，CD4＋／CD8＋水平。采用酶聯(lián)免疫吸附法（ELISA）檢測(cè)患者治療前后炎性因子血白細(xì)胞介素（IL)10和尿IL－6水平。記錄患者不良反應(yīng)發(fā)生情況。

完全緩解：原發(fā)性NS臨床癥狀消失，連續(xù)3次24 h尿蛋白 ＜ 0．3 g，血清白蛋白 ＞ 35 g／L；顯著緩解：原發(fā)性NS臨床癥狀明顯緩解，連續(xù)3次24 h尿蛋白＜1．0 g，血清白蛋白＞35 g／L；部分緩解：原發(fā)性 NS臨床癥狀部分緩解，24 h尿蛋白定量降低至基礎(chǔ)水平50%以下，且 ＜ 3．0 g，血清白蛋白 ＜ 35 g／L；無效：未達(dá)到以上要求。以前三者合計(jì)為總有效。

1．4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS 20．0統(tǒng)計(jì)軟件分析。計(jì)量資料以表示，行 t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以百分比表示，行 χ2檢驗(yàn)。P＜0．05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

結(jié)果見表2至表5。觀察組患者發(fā)生惡心、嘔吐9例，血糖升高4例，白細(xì)胞減少3例，不良反應(yīng)發(fā)生率為34．78%；對(duì)照組患者發(fā)生惡心嘔吐11例，血糖升高3例，白細(xì)胞減少5例，不良反應(yīng)發(fā)生率為41．30%。兩組比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2＝0．415，P ＞ 0．05）。

表2 兩組患者臨床療效比較[例(%)，n＝46]

表3 兩組患者治療前后腎功能比較（，n＝46）

表3 兩組患者治療前后腎功能比較（，n＝46）

SCr（μmol／L） BUN（μmol／L） 24 h尿蛋白（g）組別觀察組對(duì)照組t值P值治療前528．71 ± 127．45 543．42 ± 136．97治療后325．14 ± 78．26 389．54 ± 84．38 3．795 0．000 t值9．232 6．487 P值0．000 0．000治療前16．54 ± 3．59 16．89 ± 4．03治療后11．37 ± 2．74 13．65 ± 3．39 3．548 0．001 t值7．764 4．173 P值0．000 0．000治療前0．28 ± 0．09 0．30 ± 0．10治療后0．15 ± 0．05 0．23 ± 0．07 6．307 0．000 t值8．564 3．889 P值0．000 0．000

表4 兩組患者治療前后T淋巴細(xì)胞水平比較（，%，n＝46）

表4 兩組患者治療前后T淋巴細(xì)胞水平比較（，%，n＝46）

組別 CD4＋觀察組對(duì)照組t值P值治療前40．67 ± 4．16 40．93 ± 3．89治療后54．57 ± 5．22 50．99 ± 5．05 3．343 0．001 t值14．124 10．704 P值0．000 0．000治療前49．14 ± 3．08 51．01 ± 3．27 CD8＋CD4＋ ／CD8＋治療后33．27 ± 2．94 39．55 ± 3．01 10．123 0．000 t值25．279 17．488 P值0．000 0．000治療前1．23 ± 0．32 1．24 ± 0．31治療后1．86 ± 0．46 1．61 ± 0．47 2．578 0．012 t值7．625 4．457 P值0．000 0．000

表5 兩組患者治療前后炎性因子水平比較（，pg／mL，n＝46）

表5 兩組患者治療前后炎性因子水平比較（，pg／mL，n＝46）

組別 血IL－10尿IL－6觀察組對(duì)照組t值P值治療前90．53 ± 18．44 93．26 ± 20．75治療后44．19 ± 10．86 58．94 ± 14．03 5．639 0．000 t值14．686 9．293 P值0．000 0．000治療前96．36 ± 20．72 98．19 ± 19．04治療后39．84 ± 8．63 57．11 ± 11．82 8．003 0．000 t值17．079 12．432 P值0．000 0．000

3 討論

RNS是臨床較常見的慢性腎臟疾病，糖皮質(zhì)激素聯(lián)合環(huán)磷酰胺是其首選治療方案，但不良反應(yīng)多，且預(yù)后較差，療效并不理想[6]。多靶點(diǎn)治療是近年來新提出的一種治療思路，是將不同作用機(jī)制的藥物作用于疾病不同位點(diǎn)，對(duì)多處靶點(diǎn)進(jìn)行對(duì)應(yīng)治療，對(duì)比常規(guī)劑量治療，其所用藥物劑量明顯減少，能有效減輕不良反應(yīng)，且療效明顯提升[7－8]。

本研究結(jié)果顯示，觀察組治療有效率顯著高于對(duì)照組，且治療后SCr，BUN及24 h尿蛋白水平均顯著低于對(duì)照組，表明三者聯(lián)用治療總有效優(yōu)于單一抑制劑治療，能明顯提高療效，顯著改善患者腎功能。潑尼松為常用激素類藥物，具有抗炎作用，能降低毛細(xì)血管壁和細(xì)胞膜通透性，減少炎性滲出，還可抑制組胺和其他毒性物質(zhì)釋放，不良反應(yīng)??；嗎替麥考酚酯為霉酚酸的酯類衍生物，是抗代謝免疫抑制劑，對(duì)T淋巴細(xì)胞增殖具有調(diào)節(jié)作用，可提高機(jī)體免疫能力；他克莫司為新型免疫抑制劑，是器官移植和自身免疫疾病治療常用藥物[9－11]。觀察組患者治療后的 CD4＋，CD4＋／CD8＋水平顯著高于對(duì)照組患者，CD8＋水平顯著低于對(duì)照組患者，表明多靶點(diǎn)治療可有效改善患者免疫功能，提高機(jī)體抵抗力。RNS不僅與免疫抑制相關(guān)，還與炎性反應(yīng)有關(guān)，炎性因子會(huì)刺激細(xì)胞釋放大量炎性介質(zhì)，使腎小球系膜細(xì)胞增殖，加重病情[12]。IL－10和IL－6均為重要炎性指標(biāo)，會(huì)使免疫功能紊亂，影響免疫平衡[13－14]。觀察組患者治療后的血 IL－10和尿IL－6水平均顯著低于對(duì)照組，提示多靶點(diǎn)治療能減輕炎性反應(yīng)，促進(jìn)機(jī)體免疫調(diào)節(jié)。兩組患者不良反應(yīng)無顯著差異，表示多靶點(diǎn)治療并不會(huì)增加不良反應(yīng)，安全性較高。

綜上所述，多靶點(diǎn)治療RNS效果較好，可顯著改善患者腎功能和T淋巴細(xì)胞水平，調(diào)節(jié)免疫功能，降低機(jī)體炎性反應(yīng)，且不良反應(yīng)少，值得臨床推廣。

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