國產(chǎn)達(dá)沙替尼治療慢性髓性白血病慢性期療效及藥代動力學(xué)研究

蔡 濤

（中國人民解放軍第八二醫(yī)院，江蘇 淮安 223001）

慢性髓性白血病（CML）屬于骨髓造血干細(xì)胞克隆增殖異常產(chǎn)生的惡性腫瘤，根據(jù)疾病進(jìn)程分為慢性期、加速期、急變期3個階段，其中慢性髓性白血病慢性期（CML－CP）臨床表現(xiàn)為白細(xì)胞數(shù)量劇增、骨髓象增生活躍等，由于此階段病情尚較穩(wěn)定，易取得較好治療效果。人體9號染色體長臂第34段基因（9q34）及22號染色體長臂第 11 段基因（22q11）發(fā)生易位[t（9；22）q（34，11）]形成費(fèi)城染色體（Ph）是 CML 的根本原因[1]，主要通過過度提升酪氨酸激酶活性，造成骨髓造血系統(tǒng)功能紊亂。因此，目前主要采用酪氨酸激酶抑制劑（TKI）藥物治療[2]，其中達(dá)沙替尼較常用。目前，達(dá)沙替尼主要有進(jìn)口與國產(chǎn)2種制劑，但關(guān)于二者的療效及藥代動力學(xué)研究較少，本研究中旨在對其進(jìn)行對比。現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1．1 資料與方法

納入標(biāo)準(zhǔn)：符合CML診斷標(biāo)準(zhǔn)[3]；年齡25～55歲；首次接受TKI藥物治療；預(yù)計生存期不短于6個月；本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)，患者簽署知情同意書。

排除標(biāo)準(zhǔn)：有TKI藥物治療禁忌證[2]；診斷為加速期或急變期CML；合并肝腎功能障礙或不穩(wěn)定心血管疾病；妊娠期或哺乳期；中途退出治療或死亡。

病例選擇與分組：選取我院2014年9月至2016年9月收治的CML－CP患者126例，按入院順序隨機(jī)分為試驗組和對照組，各63例。兩組患者一般資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0．05），具有可比性。詳見表1。

表1 兩組患者一般資料比較（n＝63）

1．2 方法

試驗組患者予口服達(dá)沙替尼片（正大天晴藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H20133272，規(guī)格為每支50mg），每次100 mg，1日1次；對照組患者予達(dá)沙替尼片（美國Bristol－Myers Squibb Pharma EEIG，國藥準(zhǔn)字 H20110425，規(guī)格為每片50 mg）口服，每次100 mg，1日1次。

1．3 觀察指標(biāo)

治療6個月后，常規(guī)采患者靜脈血于抗凝管，取樣，采用血液細(xì)胞分析儀分析血細(xì)胞組成；另取靜脈血樣，行常規(guī)染色體檢查，觀察9號及22號染色體易位情況。以標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)配制一系列梯度濃度的標(biāo)準(zhǔn)溶液，采用高效液相色譜串聯(lián)質(zhì)譜法（HPLC－MS／MS）制作外標(biāo)曲線，囑試驗組患者清晨空腹服藥100 mg，分別于服藥后15 min，30 min，45 min，1 h，1．5 h，2 h，4 h，8 h，12 h，24 h時常規(guī)采靜脈血于抗凝管[4]，離心后提取上層血漿，定量稀釋濃度后進(jìn)樣HPLC－MS／MS測定血藥濃度，擬合出藥時曲線，讀取藥代動力學(xué)參數(shù)，包括血藥峰濃度（Cmax）、達(dá)峰時間（Tmax）、半衰期（t1／2）、平均駐留時間（MRT）。

1．4 療效判定標(biāo)準(zhǔn)

根據(jù)中華醫(yī)學(xué)會血液學(xué)分會（CSH）2013年制訂的CML－CP治療反應(yīng)評價標(biāo)準(zhǔn)[5]進(jìn)行評估。血液學(xué)緩解（CHR）：無疾病癥狀或體征，外周血液無髓性不成熟細(xì)胞 ， 血 小 板 計 數(shù) （PLT） ＜ 4．5×1011／L， 白 細(xì) 胞 計 數(shù)（WBC）＜1010／L，任意一項不滿足則為未緩解。

完全細(xì)胞遺傳學(xué)緩解（CCyR）：Ph＋細(xì)胞占比為 0；部分細(xì)胞遺傳學(xué)緩解（PCyR）：Ph＋細(xì)胞占比為 1% ～35%；次要細(xì)胞遺傳學(xué)緩解（mCyR）：Ph＋細(xì)胞占比為36% ～65%；微小細(xì)胞遺傳學(xué)緩解（miniCyR）：Ph＋細(xì)胞占比為66% ～95%；無緩解：Ph＋細(xì)胞占比＞95%。細(xì)胞遺傳學(xué)緩解（CyR）＝CCyR＋PCyR＋mCyR。

1．5 統(tǒng)計學(xué)處理

采用SPSS 19．0統(tǒng)計學(xué)軟件分析。計數(shù)資料以百分比表示，行 χ2檢驗；計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，行t檢驗。P＜0．05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

結(jié)果見表2和表3。

3 討論

隨著化工及放射技術(shù)產(chǎn)業(yè)的飛速發(fā)展，人們接觸到離子輻射及有害化學(xué)物質(zhì)的機(jī)會日漸增多，近年來CML發(fā)病率逐年攀升。國內(nèi)部分地區(qū)CML發(fā)病率可達(dá)0．36‰，占白血病患者總數(shù)的 15．2%[6]，且由于其癥狀變化較復(fù)雜，治療費(fèi)用較高，一旦進(jìn)展則治愈率普遍較低，對患者身心健康及家庭負(fù)擔(dān)形成極大威脅。因此，盡早對CML－CP患者進(jìn)行有效治療，是提升CML治愈率的有力保障。

表2 兩組患者治療6個月后療效比較[例（%），n＝63]

表3 兩組患者所用制劑藥代動力學(xué)參數(shù)比較（，n＝63）

表3 兩組患者所用制劑藥代動力學(xué)參數(shù)比較（，n＝63）

注：與對照組比較，＃P ＜0．05。

組別試驗組對照組Cmax（ng ／mL）207．6 ± 59．4 225．9 ± 65．1 Tmax（h）1．0 ± 0．2 1．0 ± 0．2 t1 ／2（h）5．3 ± 1．4＃4．3 ± 0．8 MRT（h）5．4 ± 1．6＃4．5 ± 1．3

通過造血干細(xì)胞移植重建患者免疫系統(tǒng)功能是治療CML最有效、徹底的方法，但受到供體及移植物抗宿主?。℅VHD）的限制[7]，成功治愈且預(yù)后良好的病例極少。對于加速期或急變期CML患者，治療主要圍繞控制疾病進(jìn)程、提升患者生存率等展開[8]，而對CML－CP多采取對癥療法。目前，臨床公認(rèn)的CML－CP治療藥物為TKI類制劑，伊馬替尼、尼洛替尼、達(dá)沙替尼則是3種最常見的 TKI藥物[9]。TKI藥物主要通過阻礙Ph表達(dá)蛋白過程中三磷酸腺苷（ATP）供能，令酪氨酸激酶活動性降低并持續(xù)磷酸化[10]，從而糾正造血系統(tǒng)過度增殖、抗凋亡等異常。多項研究顯示，不同于伊馬替尼與尼洛替尼，達(dá)沙替尼可輕易通過血腦屏障[11]，對中樞神經(jīng)系統(tǒng)復(fù)發(fā)CML有突出的預(yù)防效果。本研究結(jié)果顯示，2種達(dá)沙替尼制劑治療效果均較理想，且無明顯差異，表明國產(chǎn)達(dá)沙替尼療效確切，對疾病轉(zhuǎn)歸有利，與黃曉軍等[12]的研究結(jié)論一致，可能與2種制劑活性成分完全一致且安全性均屬良好有關(guān)。由于與血漿蛋白結(jié)合率可達(dá)96%，達(dá)沙替尼表觀分布容積（AVD）可高達(dá)2 500 L[13]，因而能有效分散于外周血管，提升藥物利用率。有研究指出，相同劑量達(dá)沙替尼在東方人種體內(nèi)代謝時間明顯長于西方人種[14]，可能與人類各亞種之間代謝酶活性差異有極大關(guān)系。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，2種制劑的 Cmax，Tmax水平無明顯差異，而國產(chǎn)達(dá)沙替尼制劑 t1／2和MRT水平明顯較高，提示國產(chǎn)達(dá)沙替尼制劑更易在人體內(nèi)停留，因而藥效持續(xù)時間較長，有利于加快治療進(jìn)程。丁玨芳等[15]研究認(rèn)為，達(dá)沙替尼短期血漿內(nèi)代謝產(chǎn)品以苯環(huán)對位羥基化代謝物（M20）、苯環(huán)甲基羥基化代謝物（M24）、羥乙基羧酸化代謝物(M6）等為主，如與氫氧化鋁或鎂等抗酸物質(zhì)共同攝入將降低其暴露量，從而抑制代謝反應(yīng)，維持血藥濃度持久穩(wěn)定。

綜上所述，國產(chǎn)達(dá)沙替尼治療CML－CP與進(jìn)口達(dá)沙替尼治療效果類似，且能維持較長時間的血藥濃度，有利于加強(qiáng)藥效和加快治療進(jìn)程。

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