過(guò)敏性紫癜患兒發(fā)生并發(fā)癥預(yù)測(cè)指標(biāo)

曾澤英 劉燁 陳智荷 范麗 崔玉霞 周浩

貴州省人民醫(yī)院1體檢中心，2耳鼻喉科，3兒科（貴陽(yáng)550002）

過(guò)敏性紫癜（henoch?schonlein purpura，HSP）是兒童期常見(jiàn)的系統(tǒng)性小血管炎，其病理以白細(xì)胞破碎性血管炎和IgA免疫復(fù)合物沉積為主要特征，以非血小板減少性紫癜、關(guān)節(jié)腫痛、腹痛、胃腸道出血及腎臟受累為主要臨床表現(xiàn)，通常情況下，HSP患兒預(yù)后良好，但仍有部分患兒出現(xiàn)胃腸道出血、腎臟受累等嚴(yán)重并發(fā)癥［1］。研究顯示HSP患兒并發(fā)癥的早期發(fā)現(xiàn)、早期治療可改善預(yù)后［2-3］，然而，迄今為止，尚缺乏對(duì)HSP患兒并發(fā)癥進(jìn)行早期預(yù)測(cè)的可靠指標(biāo)。

文獻(xiàn)報(bào)道與兒童HSP臨床癥狀嚴(yán)重程度相關(guān)的實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)主要有：白細(xì)胞總數(shù)、中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比值（NLR）、平均血小板容積（MPV）、D-二聚體、纖維蛋白降解產(chǎn)物（FDP）、CRP等［4-5］。目前，針對(duì)HSP患兒預(yù)測(cè)并發(fā)癥指標(biāo)的研究主要為國(guó)外文獻(xiàn)報(bào)道，如國(guó)外有文獻(xiàn)報(bào)道NLR＞3.8對(duì)預(yù)測(cè)HSP患兒出現(xiàn)胃腸道并發(fā)癥的特異度及敏感度均＞80%［6］。國(guó)內(nèi)同類研究有限，筆者以“以過(guò)敏性紫癜”、“并發(fā)癥”、“胃腸道癥狀”、“紫癜性腎炎”、“預(yù)測(cè)”作為關(guān)鍵詞檢索萬(wàn)方、知網(wǎng)、維普中文三大數(shù)據(jù)庫(kù)，發(fā)現(xiàn)國(guó)內(nèi)僅有魏雯等［7］報(bào)道NLR＞2.4可作為早期預(yù)測(cè)患兒紫癜性腎炎并發(fā)癥的指標(biāo)，但其靈敏度和特異度尚不清楚。因此，在我國(guó)兒童人群中進(jìn)行HSP患兒并發(fā)癥早期預(yù)測(cè)指標(biāo)的研究有其必要性。

因此，本研究通過(guò)回顧性分析貴州省人醫(yī)院兒科2016年3月1日至2017年3月31日期間住院的過(guò)敏性紫癜患兒的臨床資料，包括常規(guī)的血液學(xué)指標(biāo)。使用受試者工作曲線（ROC）和約登指數(shù)探討對(duì)HSP患兒出現(xiàn)并發(fā)癥的最佳預(yù)測(cè)指標(biāo)及其預(yù)測(cè)值。預(yù)期結(jié)果將為HSP患兒早期干預(yù)和治療提供重要的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 納入標(biāo)準(zhǔn) 2016年3月1日至2017年3月31日期間貴州省人醫(yī)院所有符合第八版兒科學(xué)關(guān)于過(guò)敏性紫癜診斷標(biāo)準(zhǔn)的患兒，診斷標(biāo)準(zhǔn)：反復(fù)出現(xiàn)皮膚紫癜，多見(jiàn)于四肢及臀部，呈對(duì)稱分布，伸側(cè)較多，分批出現(xiàn)，面部及軀干較少。典型的皮疹為初始為紫紅色斑丘疹，高出皮面，壓之不褪色，數(shù)日后轉(zhuǎn)為暗紫色，最終呈棕褐色逐漸消退。出現(xiàn)腹痛、嘔吐，則診斷合并胃腸道癥狀，如出現(xiàn)嘔血、便血，或雖未見(jiàn)明顯嘔血或便血，但大便隱血實(shí)驗(yàn)陽(yáng)性則診斷合并胃腸道出血。尿常規(guī)檢查發(fā)現(xiàn)紅細(xì)胞、蛋白、管型，重癥可見(jiàn)肉眼血尿，則診斷合并腎臟損害［8］。

1.1.2 排除標(biāo)準(zhǔn) 發(fā)病前已明確有胃炎、消化道出血、炎癥性腸病、腎炎、腎病綜合癥、慢性腎病、結(jié)締組織疾病、心血管疾病、哮喘、過(guò)敏性鼻炎、糖尿病的患兒不納入研究。

1.2 分組和資料收集 納入研究對(duì)象分為4組：（1）單純過(guò)敏性紫癜組；（2）過(guò)敏性紫癜合并胃腸道癥狀（腹痛和或出血）組；（3）過(guò)敏性紫癜合并腎臟損害患組；（4）過(guò)敏性紫癜同時(shí)合并胃腸道出血和腎臟損害組。按照ICD?10的疾病編碼以“過(guò)敏性紫癜、紫癜性腎炎”作為關(guān)鍵詞在醫(yī)院的HIS系統(tǒng)進(jìn)行搜索，收集所有符合納入標(biāo)準(zhǔn)的患兒的基本信息，入院首次血常規(guī)、CRP、凝血機(jī)制、大便常規(guī)+隱血等資料。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 使用SPSS 17.0統(tǒng)計(jì)分析軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。連續(xù)變量如年齡、住院時(shí)間，以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示。實(shí)驗(yàn)室數(shù)據(jù)：白細(xì)胞、血小板、血紅蛋白、NLR等非正態(tài)分布數(shù)據(jù)，以四分位間距表示。分類變量以百分比表示。年齡、住院時(shí)間的組間比較采用方差分析（AVONA），性別的組間比較采用卡方檢驗(yàn)，實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)的組間比較采用非參數(shù)秩和檢驗(yàn)-Kruskal?Walis檢驗(yàn)，為了評(píng)估不同指標(biāo)預(yù)測(cè)HSP患兒并發(fā)癥發(fā)生的價(jià)值，繪制受試者特征工作曲線（ROC）并計(jì)算曲線形面積，根據(jù)約登指數(shù)計(jì)算最佳切點(diǎn)值。顯著性水準(zhǔn)設(shè)為0.05，P＜0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般的人口信息學(xué) 共有136例患兒符合納入標(biāo)準(zhǔn)，其中男84例（61.8%），女52例，平均（8.0±2.9）歲。其中單純HSP組46例，男26例（56.5%），HSP合并胃腸道出血組38例，男28例（73.7%），HSP合并腎臟損害組20例，男11例（55%），HSP合并胃腸道出血和腎臟損害組32例，男19例（59.4%）。

2.2 實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)與病程 納入研究的4組之間的性別構(gòu)成無(wú)明顯差異（P＞0.05），年齡具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＜0.05），發(fā)生并發(fā)癥患兒的年齡大于單純HSP組，合并腎臟損害組患兒年齡最大。發(fā)生并發(fā)癥組患兒的住院時(shí)間更長(zhǎng)。入院首次血液學(xué)指標(biāo)中：白細(xì)胞、血小板、中性粒細(xì)胞絕對(duì)值、中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比值、CRP在各組間具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＜0.05），發(fā)生并發(fā)癥組，尤其是合并有胃腸道癥狀組患兒的相關(guān)指標(biāo)值要明顯高于其他3組，單純合并腎臟組相關(guān)指標(biāo)與單純HSP比較無(wú)明顯差異（P＞0.05）。見(jiàn)表1。

2.3 預(yù)測(cè)并發(fā)癥的最佳預(yù)測(cè)指標(biāo)及切點(diǎn)值 在各組間具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異的常用指標(biāo)中，考慮到白細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、CRP、NLR均為感染相關(guān)指標(biāo)，我們選取代表感染指標(biāo)中的CRP、NLR兩個(gè)指標(biāo)和血小板繪制ROC曲線（圖1），并計(jì)算曲線下面積和95%的可信區(qū)間。CRP的曲線下面積為70.1%（95%CI：0.586～0.815）；NLR 的曲線下面積為66.0%（95%CI：0.541～0.78）；PLT的曲線下面積為60.0%（95%CI：0.476～ 0.724）。根據(jù)約登指數(shù)獲得最大靈敏度和特異度之和時(shí)確定3個(gè)指標(biāo)的最佳切點(diǎn)值：CRP取值6.5時(shí)（正常值為＜5 mg/L），靈敏度為71.1%，特異度為61%；NLR取值2.0，靈敏度為63.2%，特異度為61%；PLT取值360時(shí)，靈敏度為60.5%，特異度為57%。從ROC曲線下面積、特異度、靈敏度指發(fā)現(xiàn)CRP預(yù)測(cè)HSP患兒發(fā)生胃腸道不良癥狀的價(jià)值最高、NLR次之。

3 討論

早期發(fā)現(xiàn)HSP患兒并發(fā)癥并進(jìn)行早期干預(yù)，可改善其預(yù)后、提高生存質(zhì)量、減輕疾病負(fù)擔(dān)。本研究通過(guò)進(jìn)行回顧性分析HSP患兒的臨床資料及常規(guī)的血液學(xué)檢查，發(fā)現(xiàn)CRP可作為預(yù)測(cè)HSP患兒出現(xiàn)胃腸道并發(fā)癥的指標(biāo)，早期評(píng)估CRP水平對(duì)于判斷HSP患兒預(yù)后具有一定的臨床意義。

表1 4組患兒臨床特征組間比較Tab.1 Differences of clinical features among the four groups ±s

表1 4組患兒臨床特征組間比較Tab.1 Differences of clinical features among the four groups ±s

注：*P＜0.05，四組之間進(jìn)行比較；IQR：四分位間距

變量基本信息年齡（歲）男［n（%）］女［n（%）］實(shí)驗(yàn)指標(biāo)（IQR）WBC（× 109）HGB（g/L）PLT（× 109）N（× 109）L（× 109）N/L比值D-二聚體FBG PT（s）APTT（s）CRP（mg/L）住院時(shí)間（d）單純紫癜（n=46）7.1±2.1 26（56.5）20（43.5）8.7（6.8，11.9）125.5（114.8，138.8）355.0（271.0，399.0）5.4（3.5，7.0）2.8（2.5，3.6）1.7（1.2，2.7）1.5（0.7，3.6）3.2（2.6，3.8）12.0（11.1，12.8）32.2（26.8，37.0）3.5（1.0，9.0）7.7±3.3 HSP+胃腸道癥狀（n=38）8.3±2.9 28（73.7）10（26.3）11.0（8.5，14.4）129.5（125.0，142.2）373.5（290.5，501.9）7.7（4.9，10.1）2.6（1.7，3.8）2.9（1.6，5.4）4.4（1.5，6.4）3.3（2.5，3.7）11.6（11.1，12.2）27.6（26.5，30.6）11.5（3.8，21）10.7±5.2 HSP+腎臟受累（n=20）9.3±3.3 11（55）9（45）9.1（6.8，11.5）134.8（123.0，142.0）266.0（221.0 ～ 328.0）5.1（3.5，7.5）2.5（2.3，2.7）1.5（1.2，3.5）0.6（0.3，1.1）2.7（2.4，3.0）11.7（10.4，12.2）31.3（24.8，35.1）1.1（0.2，2.9）9.7±4.0 HSP+胃腸道和腎臟受累（n=32）8.2±2.8 19（59.4）13（40.6）13.4（8.8，17.8）131.2（113.4，138）366.1（247.0，473.0）9.2（5.3，14.0）2.7（1.8，3.4）3.1（2.2，6.5）2.6（1.8，6.0）3.3（2.6，3.7）11.1（10.7，11.8）29.9（25.8，33.2）7.7（2.7，24.1）12.3±7.0 P值0.012*0.344 0.003*0.188 0.012*0.001*0.769 0.001*0.292 0.334 0.377 0.094＜0.001*0.001*

圖1 ROC曲線（CRP、NLR、PLT）Fig.1 Receiver operating characteristic curve（CRP，NLR，PLT）

HSP好發(fā)于青少年，無(wú)明顯性別差異，本文納入研究對(duì)象的年齡平均為8歲，且性別之間無(wú)差異，但我們發(fā)現(xiàn)發(fā)生并發(fā)癥患兒的年齡大于單純HSP組，單純合并腎臟損害組患兒年齡最大。既往同樣有研究證實(shí)：年長(zhǎng)的HSP患兒其發(fā)生腎臟損害的幾率更大，加強(qiáng)年長(zhǎng)HSP患兒尿常規(guī)的隨訪尤其重要［9］。

雖然臨床上絕大多數(shù)患兒為單純HSP，且預(yù)后一般較好，但有研究顯示仍有近60%的患兒合并不同程度的其他系統(tǒng)損害。急性期患兒最常見(jiàn)的并發(fā)癥為消化道癥狀，消化道癥狀主要表現(xiàn)為腹痛，消化道出血，少數(shù)患兒可并發(fā)腸套疊、腸梗阻、腸穿孔、胰腺炎等至死性并發(fā)癥［10-11］。恢復(fù)期HSP患兒最常見(jiàn)的并發(fā)癥為腎臟損害，少數(shù)腎臟受損的患兒可發(fā)展為終末期腎病，且有研究顯示腎臟是否受累于HSP的預(yù)后相關(guān)［12］。HSP患兒無(wú)論是急性期還是恢復(fù)期并發(fā)癥均嚴(yán)重影響其生后質(zhì)量，增加疾病負(fù)擔(dān)，本研究統(tǒng)計(jì)發(fā)現(xiàn)合并有并發(fā)癥的HSP患兒的住院時(shí)間明顯延長(zhǎng)，說(shuō)明合并并發(fā)癥的患兒其疾病負(fù)擔(dān)更重。且有研究報(bào)道早期發(fā)現(xiàn)、早期干預(yù)HSP合并的并發(fā)癥，可改善其預(yù)后［13］。

國(guó)外有很多針對(duì)預(yù)測(cè)HSP患兒發(fā)生并發(fā)癥預(yù)測(cè)指標(biāo)的文獻(xiàn)報(bào)道，相關(guān)的實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)主要包括有：白細(xì)胞計(jì)數(shù)、中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比值（NLR）、平均血小板容積（MPV）、D-二聚體、纖維蛋白降解產(chǎn)物（FDP）、CRP等［4］。本研究選擇常用的血液學(xué)指標(biāo)中：白細(xì)胞、血小板、中性粒細(xì)胞絕對(duì)值、中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比值、CRP、D-二聚體、APTT、PT、纖維蛋白酶等進(jìn)行分析，在上述指標(biāo)中僅僅白細(xì)胞、血小板、中性粒細(xì)胞絕對(duì)值、NLR、CRP在發(fā)生并發(fā)癥組，尤其是合并有胃腸道癥狀組患兒的相關(guān)指標(biāo)值要明顯高于其他3組，其余指標(biāo)均無(wú)明顯差異。這些指標(biāo)升高與感染、應(yīng)激相關(guān)，然而在HSP的病因中感染因素占有重要地位，故推測(cè)感染越重，發(fā)生并發(fā)癥的幾率越大，上述實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)可作為HSP患兒出現(xiàn)并發(fā)癥的預(yù)測(cè)指標(biāo)，因此，明確HSP患兒的病因，針對(duì)病因?qū)W治療尤為重要［14］。

白細(xì)胞、血小板、中性粒細(xì)胞絕對(duì)值、NLR、CRP五個(gè)指標(biāo)的組間比較具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。然而，白細(xì)胞和CRP均反映感染水平，CRP比白細(xì)胞更穩(wěn)定；中性粒細(xì)胞絕對(duì)值和NLR相比，文獻(xiàn)報(bào)道NLR與小血管損傷程度密切相關(guān)，更適合作為預(yù)測(cè)指標(biāo)［6］。因此，最終選擇CRP、血小板、NLR作為預(yù)測(cè)HSP患兒發(fā)生并發(fā)癥的預(yù)測(cè)指標(biāo)。通過(guò)繪制CRP、血小板、NLR 3個(gè)指標(biāo)繪制ROC曲線，并計(jì)算曲線下面積和95%的可信區(qū)間發(fā)現(xiàn)。CRP的曲線下面積為最大且靈敏度和特異度均高于NLR和PLT。從ROC曲線下面積、特異度、靈敏度指發(fā)現(xiàn)CRP預(yù)測(cè)過(guò)敏性紫癜患兒發(fā)生胃腸道并發(fā)癥的價(jià)值最高、NLR次之。但是近年來(lái)國(guó)外有文獻(xiàn)報(bào)道NLR＞3.8對(duì)預(yù)測(cè)HSP患兒預(yù)后具有較高的靈敏度和特異度，且靈敏度和特異度均優(yōu)于CRP等指標(biāo)［4］，且有研究報(bào)道，CRP對(duì)HSP患兒發(fā)生并發(fā)癥的預(yù)測(cè)價(jià)值不高［15］。然而本文發(fā)現(xiàn)CRP對(duì)預(yù)測(cè)HSP出現(xiàn)胃腸道癥狀價(jià)值最高，靈敏度和特異度均高于其他指標(biāo)，出現(xiàn)結(jié)論不同是否為納入的人群不同有關(guān)尚需要多中心前瞻性研究證實(shí)。

雖然筆者發(fā)現(xiàn)CRP可作為預(yù)測(cè)HSP患兒出現(xiàn)胃腸道并發(fā)癥的指標(biāo)，早期評(píng)估CRP水平對(duì)于判斷HSP患兒早期預(yù)后具有一定的臨床價(jià)值。但在理解本研究結(jié)果時(shí)應(yīng)注意研究的不足之處，首先，研究結(jié)果通過(guò)回顧性分析得出，無(wú)前瞻性研究數(shù)據(jù)，需要進(jìn)一步進(jìn)行前瞻性臨床研究證實(shí)；其次，研究樣本量較小，且為單中心數(shù)據(jù)，同樣對(duì)結(jié)果分析存在一定偏倚。因此，在本研究的基礎(chǔ)上，課題組下一步擬在貴陽(yáng)市進(jìn)行多中心前瞻性HSP并發(fā)癥預(yù)測(cè)指標(biāo)的實(shí)驗(yàn)研究。

［1］ GUO D，LAM J M.Henoch?Schonlein purpura［J］.CMAJ，2016，188（15）：E393.

［2］ HAHN D，HODSON E M，WILLIS N S，et al.Interventions for preventing and treating kidney disease in Henoch?Schonlein Purpura（HSP）［J］.Cochrane Database Syst Rev，2015（8）：D5128.

［3］ JAUHOLA O，RONKAINEN J，KOSKIMIES O，et al.Out?come of henoch?schonlein purpura 8 years after treatment with a placebo or prednisone at disease onset［J］.Pediatr Nephrol，2012，27（6）：933?939.

［4］ HONG J，YANG H R.Laboratory markers indicating gastroin?testinal involvement of henoch?schonlein purpura in children［J］.Pediatr Gastroenterol Hepatol Nutr，2015，18（1）：39?47.

［5］ PUREVDORJ N，MU Y，GU Y，et al.Clinical significance of the serum biomarker index detection in children with Henoch?Schonlein purpura［J］.Clin Biochem，2018，52（1）：167?170.

［6］ MAKAY B，GUENMEZ O A，DUMAN M，et al.The relation?ship of neutrophil?to?lymphocyte ratio with gastrointestinal bleeding in Henoch ?Schonlein purpura［J］.Rheumatol Int，2014，34（9）：1323?1327.

［7］ 魏雯，馬宏，陰懷清.中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞的比值及嗜酸性粒細(xì)胞對(duì)過(guò)敏性紫癜腎炎的預(yù)測(cè)價(jià)值［J］.中國(guó)醫(yī)療前沿，2011，6（20）：55?56.

［8］ 王衛(wèi)平，毛萌，李廷玉，等.兒科學(xué)［M］.8版.北京：人民衛(wèi)生出版社，2013：190?192.

［9］ LEE Y H，KIM Y B，KOO J W，et al.Henoch?schonlein pur?pura in children hospitalized at a tertiary hospital during 2004?2015 in Korea：Epidemiology and Clinical Management［J］.Pe?diatr Gastroenterol Hepatol Nutr，2016，19（3）：175?185.

［10］ KIM K Y.Henoch?schonlein purpura presenting as intussuscep?tion［J］.Korean J Gastroenterol，2017，69（6）：372?376.

［11］ FERITTA L，NOEL N，ACKERMANN F，et al.Acute pancre?atitis as the presenting feature of an IgA vasculitis：An unusual presentation［J］.Rev Med Interne，2017，38（10）：691?694.

［12］ ALARAMKI J.Henoch?schonlein purpura in childhood a fifteen?year experience at a tertiary hospital［J］.J Med Liban，2016，64（1）：13?17.

［13］ ALEXOPOULOS A，DAKOUTROU M，STEFANAKI K，et al.Pediatric vasculitis：a single center experience［J］.Int J Derma?tol，2017，56（11）：1130?1138.

［14］ 丁艷，劉凡，曾小燕，等.兒童過(guò)敏性紫癜病因探討及意義［J］.實(shí)用醫(yī)學(xué)雜志，2013，29（18）：3043?3045.

［15］ TENG X，WANG Y，LIN N，et al.Evaluation of serum procal?citonin and C?reactive protein levels as biomarkers of Henoch?Schonlein purpura in pediatric patients［J］.Clin Rheumatol，2016，35（3）：667?671.