血管活性藥物治療膿毒癥休克的研究進(jìn)展

楊建坤 趙麗

首都醫(yī)科大學(xué)附屬復(fù)興醫(yī)院急診科（北京100038）

2016年膿毒癥與膿毒癥休克處理國際指南于2017年1月17日在《Critical Care Medicine》在線發(fā)表［1］，根據(jù)新的定義，膿毒癥是指因感染引起宿主反應(yīng)失調(diào)而導(dǎo)致危及生命的器官功能障礙。膿毒癥休克是膿毒癥的一種，存在循環(huán)、細(xì)胞/代謝功能異常，有較高病死率。膿毒癥與膿毒癥休克是臨床急癥，在初始幾個小時內(nèi)盡快識別與恰當(dāng)處理可改善膿毒癥患者的預(yù)后。多方位集束化治療是目前共識治療理念，血管活性藥物是集束化治療的重要組成部分。

1 2016年膿毒癥與膿毒癥休克處理國際指南血管活性藥物的應(yīng)用推薦

2016年膿毒癥與膿毒癥休克處理國際指南血管活性藥物的應(yīng)用推薦：

（1）推薦去甲腎上腺素作為首選的血管加壓藥物（強(qiáng)推薦，中等證據(jù)質(zhì)量）。

（2）建議可以加用血管加壓素（最大劑量0.03 U/min）（弱推薦，中等證據(jù)質(zhì)量）或者腎上腺素（弱推薦，低證據(jù)質(zhì)量）以達(dá)到目標(biāo)的平均動脈壓，或者加用血管加壓素（最大劑量0.03 U/min）（弱推薦，中等證據(jù)質(zhì)量）以減少去甲腎上腺素的劑量。

（3）建議只有針對高選擇性的患者群體（例如低快速型心律失常風(fēng)險者、絕對和相對心動過緩的患者），才將多巴胺作為去甲腎上腺素的替代藥物（弱推薦，低證據(jù)質(zhì)量）。

（4）反對使用低劑量的多巴胺用于腎臟保護(hù)（強(qiáng)推薦，高證據(jù)質(zhì)量）。

（5）在充分的液體復(fù)蘇及使用血管活性藥物之后，如果仍然存在持續(xù)的低灌注，建議使用多巴酚丁胺（弱推薦，低證據(jù)質(zhì)量）。

（6）建議所有需要血管加壓藥物治療的患者，如果資源許可，應(yīng)盡快進(jìn)行動脈置管（弱推薦，極低證據(jù)質(zhì)量）。

筆者對比2016年膿毒癥與膿毒癥休克處理國際指南與2012國際嚴(yán)重膿毒癥及膿毒癥休克診療指南發(fā)現(xiàn)，血管活性藥物與強(qiáng)心藥物的應(yīng)用推薦意見基本一致，只是將去氧腎上腺素完全排除在外，原因為去氧腎上腺素減少每搏輸出量（SV）等［2］不利作用；過去10余年現(xiàn)有藥物臨床研究結(jié)果未有能超越去甲腎上腺素而成為更優(yōu)選擇。但膿毒癥休克患者盡管實施包括血管活性藥物、容量復(fù)蘇、感染源的控制、機(jī)械通氣等集束化治療措施，病死率仍居高不下［3-4］，這一臨床頑癥迫使人類不斷探求治療對策。此文對近幾年血管活性藥物與嚴(yán)重膿毒癥有關(guān)的研究進(jìn)行概述，部分研究似乎帶給我們曙光。

2 血管活性藥物研究進(jìn)展

2.1 血管活性藥物與免疫 目前關(guān)注點已經(jīng)從促炎反應(yīng)的破壞力方面轉(zhuǎn)向不利抗炎方面，即膿毒癥相關(guān)免疫麻痹——是指患者不能清除初始的感染并增加二重/機(jī)會感染的易感性［5］，此現(xiàn)象與不良預(yù)后有關(guān)。免疫麻痹促使人們重新評估與評定當(dāng)前治療膿毒癥休克時是否無意之中損害或改變了機(jī)體的免疫反應(yīng)。STOLK等［6］從膿毒癥休克治療基石的去甲腎上腺素在膿毒癥相關(guān)免疫麻痹中潛在的不利方面出發(fā)，詳細(xì)闡述了去甲腎上腺素對免疫調(diào)節(jié)的作用，總結(jié)到盡管新的治療理論力圖改變免疫麻痹還在研究中，但應(yīng)用去甲腎上腺素可能使膿毒癥相關(guān)免疫麻痹的發(fā)生、程度及持續(xù)時間惡化。目前在體內(nèi)或動物資料上顯示去甲腎上腺素治療有產(chǎn)生免疫抑制及促進(jìn)細(xì)菌生長的作用，可能增加感染易感性；不過人類的證據(jù)是間接的，去甲腎上腺素免疫學(xué)的作用還沒有準(zhǔn)確在人體進(jìn)行過試驗或臨床研究；同時指出替代藥物如血管加壓素或selepressin（噻利加壓素），血管緊張素-Ⅱ，去氧腎上腺素可能在免疫特性方面有超越去甲腎上腺素的固有優(yōu)勢，然而這些藥物人類體內(nèi)的免疫學(xué)資料也相當(dāng)缺乏。因此，研究去甲腎上腺素及目前可及的替代藥物在人類體內(nèi)的免疫調(diào)節(jié)特點是非常必要的。圖1匯總了關(guān)于去甲腎上腺素在受體及特異性細(xì)胞免疫方面來源于人體和動物研究的如何引起膿毒癥相關(guān)免疫麻痹的示意圖?；谌ゼ啄I上腺素免疫方面的多重副作用建議臨床合理限制應(yīng)用［7］。

圖1 由去甲腎上腺素引起膿毒癥相關(guān)免疫麻痹的幾個機(jī)制Fig.1 Several mechanisms by which norepinephrine may contribute to sepsis?induced immunoparalysis

2.2 血管活性藥物嚴(yán)重副作用與病死率的關(guān)系 ANANTA?SIT等［8］研究發(fā)現(xiàn)應(yīng)用血管加壓素（劑量0.01～ 0.03 U/min）與去甲腎上腺素（劑量5～26.7 μg/min）嚴(yán)重副作用發(fā)生率為10.8%～12.6%與9%～10.2%。嚴(yán)重副作用定義為：與應(yīng)用血管加壓素或去甲腎上腺素有關(guān)的、臨時出現(xiàn)的、任何危及生命的事件，包括：急性冠脈綜合征；新發(fā)生的快速心房纖顫；新發(fā)生的心率低于50次/min的需要快速干預(yù)的心動過緩；心搏停止、室顫、無脈電活動形式之一的心跳驟停；皮膚指趾缺血；腸系膜缺血；急性腦卒中及神經(jīng)功能缺失；低鈉血癥（＜130 mmol/L）。出現(xiàn)嚴(yán)重藥物副作用患者的病死率是沒有發(fā)生者的2倍；有或無嚴(yán)重藥物副作用血管加壓藥物濃度曲線下面積在兩組并無不同?；驒z測發(fā)現(xiàn)患者有AA基因型rs28418396 SNP（AA基因型的rs28418396精氨酸加壓素受體1b基因附近的單核苷酸多態(tài)性）與嚴(yán)重不良事件有關(guān)。此研究的重要意義在于：血管加壓素與去甲腎上腺素嚴(yán)重不良藥物副作用相似；應(yīng)主動監(jiān)測藥物嚴(yán)重不良反應(yīng)，因為它們常常與病死率增加有關(guān)；建議血管升壓藥的輸注應(yīng)合理改變（減少劑量、換用替代的血管活性藥物、重新評估容量狀態(tài)，考慮容量管理至允許血管加壓藥逐漸停用）；如果基因rs28418396將來被確認(rèn)標(biāo)記，那么在未來患者將通過基因測定評估來改變血管加壓藥的選擇。

2.3 血管活性藥物應(yīng)用及膿毒癥休克應(yīng)更多關(guān)注微循環(huán) 膿毒癥導(dǎo)致微循環(huán)改變在發(fā)展成器官功能障礙方面發(fā)揮著重要作用，有研究顯示去甲腎上腺素治療后動脈壓增高，在一些患者可以提高微血管灌注，但在另一些患者卻未能提高，甚至更加惡化［9-10］。DANIEL等［11］分析了252例嚴(yán)重膿毒癥患者發(fā)生24 h內(nèi)早期及發(fā)生48 h后晚期舌下微循環(huán)情況：結(jié)論是微循環(huán)改變在嚴(yán)重膿毒癥經(jīng)常被觀察到，并對預(yù)后有極大的影響。微循環(huán)的改變與一些全身血流動力學(xué)改變輕度相關(guān)，全身復(fù)蘇目標(biāo)的成功不是總能提高微循環(huán)的變化。在持續(xù)性休克微血管改變的程度隨時間變化而不同，早期階段改變程度大，而晚期階段改變程度小，尤其在存活者當(dāng)中。這與既往的研究在存活者隨時間微循環(huán)灌注迅速提高結(jié)果相同［12］，但有另兩個額外的發(fā)現(xiàn)：（1）在持續(xù)性膿毒癥休克微循環(huán)改變依然是重要的預(yù)后因子，即使只是很少的改變；（2）生存者與非生存者差別的重要性隨時間進(jìn)展而更明顯。微循環(huán)改變在膿毒癥晚期階段更不明顯，并很少能正常化，甚至在存活者當(dāng)中。小血管灌注百分比率（PPV）可能是最好的微循環(huán)特異變量，是最強(qiáng)的病死率預(yù)測因子。

2.4 需要血管加壓藥治療的感染中毒性休克患者的相對心動過緩 SARAH等［13］回顧性研究了1 554例應(yīng)用血管活性藥的膿毒性休克患者，其中686例（44%）在一段時間符合分類標(biāo)準(zhǔn)為相對心動過緩組，相對心動過緩的患者年齡稍大（65歲vs.60歲，P＜0.001），疾病嚴(yán)重程度略低（SOFAP＜0.004和APCHEⅡ評分P＜0.008）。發(fā)現(xiàn)相對心動過緩與28 d病死率明顯改善有關(guān)（21%vs.34%，P＜0.001）；即使在去除治療權(quán)重、平衡協(xié)變量后相對心動過緩與生存之間的關(guān)系仍然存在（P＜0.001），兩組沒有器官衰竭天數(shù)及未用血管加壓藥時間與病死率相一致。盡管心動過緩貌似只是疾病嚴(yán)重度較輕及更低的血管加壓藥應(yīng)用劑量患者，但意向校正表明情況并非如此：即使在平衡了疾病嚴(yán)重性、輸注血管加壓藥、并存疾病后，相對心動過緩仍與更高的生存率強(qiáng)相關(guān)。這種相對心動過緩與病死率之間的關(guān)系可用兩個淺顯的機(jī)制來解釋：較明確的可能機(jī)制是腎上腺素的過度刺激——心動過速在擴(kuò)容后持續(xù)存在是一個重要標(biāo)志；此外，心動過緩可能通過減少心臟做功及增加冠脈灌流而改善結(jié)局。盡管老年患者變時性功能下降與死亡率增加有關(guān)，但此研究未見與膿毒癥休克有關(guān)。心動過緩的最佳閾值無法被很好的定義，此研究表明影響生存的可能性似乎在80次/min以下。相似的觀察結(jié)果已經(jīng)激勵有人［14-16］嘗試在膿毒癥休克時應(yīng)用腎上腺素拮抗劑（β-受體阻斷劑）減慢心率，這樣的努力需謹(jǐn)慎進(jìn)行，過去的研究以糾正生理學(xué)變量，如氧輸送到“正常水平”為目標(biāo)，但很少改善死亡率，甚至可能是有害的［17-18］。來自意大利部分控制數(shù)據(jù)的注冊資料表明：住院前應(yīng)用β-受體阻斷劑可能與更好的轉(zhuǎn)歸有關(guān)［19］，但莎拉的研究并不支持這個結(jié)果，仍需更大規(guī)模的隨機(jī)雙盲研究明確回答這個問題。莎拉研究的意義支持在膿毒癥患者臨床平衡地誘導(dǎo)相對心動過緩。

2.5 選擇性血管緊張素V1A受體激動劑Selepressin的一項動物實驗及臨床試驗 HE等［20］將成年母綿羊46只用腹腔注入糞便導(dǎo)致的腹膜炎性膿毒癥休克模型進(jìn)行晚干預(yù)、早干預(yù)及對照分組。對比V1A受體激動劑Selepressin（噻利加壓素）、精氨酸加壓素（VAP）、去甲腎上腺素（NE）的療效。晚干預(yù)組：在綿羊MAP雖經(jīng)充分液體復(fù)蘇但MAP低于70 mmHg時開始應(yīng)用。示意圖見圖2。

圖2 實驗設(shè)計示意圖Fig.2 Schematic diagram of the experimental protocol

Selepressin輸注組初始劑量1 pmol/（kg·min）并逐步增加劑量到最大10 pmol/（kg·min），以維持目標(biāo)MAP 70～80 mmHg。AVP輸注組初始劑量0.1 mU/（kg·min）并逐步增加劑量到最大1 mU/（kg·min）以維持目標(biāo)MAP 70～80 mmHg。NE 輸注組初始劑量 0.5 μg/（kg·min）并逐步增加劑量到最大 5 μg/（kg·min）以維持目標(biāo) MAP 70 ～80 mmHg。早干預(yù)組：在MAP下降基礎(chǔ)值的10%時，血管加壓藥物開始應(yīng)用，初始濃度同晚干預(yù)組，仍補(bǔ)充液體，當(dāng)MAP低于70 mmHg之后，滴定藥物濃度同晚干預(yù)組，維持目標(biāo)MAP 70～80 mmHg。對照組：應(yīng)用生理鹽水。所有動物被觀察至死亡或最多30 h。生存曲線結(jié)果見圖3。

結(jié)果顯示，晚干預(yù)組：Selepressin比其他兩組推遲了MAP下降，降低了肺濕/干重比。早干預(yù)組：Selepressin維持MAP與CI優(yōu)于AVP及NE，血乳酸水平增長放緩，減少肺水，降低液體平衡，降低IL?6水平及亞硝酸鹽/硝酸鹽水平；Selepressin治療組動物存活時間比其他治療組長。由此在這個臨床相關(guān)感染性休克模型得出結(jié)論：選擇性V1A受體激動劑治療膿毒癥休克優(yōu)于AVP、NE；特別是早期應(yīng)用，提高了全身及肺循環(huán)，提高了肺及腎臟功能，減輕了膿毒癥相關(guān)凝血障礙和系統(tǒng)性炎癥反應(yīng)。RUSSELL等［21］2017年發(fā)表的一項包含53例早期膿毒癥休克患者的隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照的臨床試驗表明：在膿毒癥休克患者，selepressin 2.5 ng/（kg·min）可以迅速替代去甲腎上腺素，有效維持目標(biāo)平均動脈壓（MAP），并能減少休克患者前5 d內(nèi)液體需求量及減少機(jī)械通氣時間，存活率提高。這些結(jié)果支持V1A受體激動劑在感染中毒性休克做為一線升壓藥物。

圖3 Selepressin（SEL）在遲發(fā)干預(yù)組（A）及早干預(yù)組（B）Kaplan?Meier生存曲線Fig.3 Kaplan?Meier survival curves in late?intervention group（A）and early?intervention group（B）

3 未來與展望

回顧近10余年嚴(yán)重膿毒癥的治療策略，似乎我們遇到了瓶頸。目前膿毒癥休克仍是一種病死率非常高的疾病，其病理生理機(jī)制是最終導(dǎo)致多器官功能障礙綜合征（MODS）。感染損傷是機(jī)體炎癥反應(yīng)的始發(fā)因素，而機(jī)體免疫功能紊亂導(dǎo)致自身免疫破壞是MODS發(fā)生的根本原因，過度炎癥反應(yīng)與免疫抑制貫穿MODS的全過程，因此恢復(fù)全身性炎癥反應(yīng)與代償性全身炎癥反應(yīng)（SIRS/CARS）的動態(tài)平衡是治療MODS的關(guān)鍵［22］。目前我們應(yīng)當(dāng)防治結(jié)合，預(yù)防為主。重視并積極治療每個部位及每次的感染，防患于未然；降低易患因素，如防止誤吸、解除膽系、腸道梗阻，減少不必要的有創(chuàng)操作，及時切開引流、增強(qiáng)機(jī)體抵抗力等為上游治療。期盼在易感基因篩選；開發(fā)預(yù)防疫苗；更加有效改善毛細(xì)血管滲漏；拮抗由病原體不同，但臨床病理生理結(jié)果相似的毒素因子；有效恢復(fù)SIRS/CARS的動態(tài)平衡等方面找到突破口。

在目前可及的血管加壓藥物的有益作用之外，研究在臨床膿毒癥患者中如何影響宿主免疫功能，如何減少免疫不利影響；在感染中毒性休克時應(yīng)用何種控制心率的藥物及用什么指標(biāo)作為靶目標(biāo)；在應(yīng)用血管活性藥物時如何調(diào)整藥物應(yīng)用方法，避免嚴(yán)重副作用等方面仍值得我們深入進(jìn)行。血管加壓素選擇性V1A受體激動劑Selepressin在動物實驗及小規(guī)模臨床試驗改善生存率方面似乎看到了曙光，但仍需更多大規(guī)模實驗來驗證。

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