成功救治甲氨蝶呤急性中毒反應(yīng)一例

張偉明 韓麗娟 曹俊 周小勇 陳柳青 段逸群

430022武漢市第一醫(yī)院 武漢市中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院皮膚科

甲氨蝶呤引起的急性中毒反應(yīng)最常見為骨髓抑制、口腔黏膜破潰，多見于血液科、腫瘤科患者單次大劑量使用后發(fā)生，但引起全身皮膚潰瘍的比較少見。武漢市第一醫(yī)院皮膚科成功救治1例因不規(guī)則口服小劑量甲氨蝶呤治療尋常性銀屑病后引起的急性中毒反應(yīng)，現(xiàn)報道如下。

一、臨床資料

患者女，47歲。因全身起膿皰8 d，發(fā)熱5 d，皮膚破潰疼痛1 d入院。2016年5月15日患者因軀干、四肢正常皮膚及在原暗紅斑、斑塊邊緣新發(fā)數(shù)個散在膿皰，來我科門診就診，診斷為膿皰性銀屑病，給予口服環(huán)孢素A膠囊75 mg每天3次，甲氨喋呤片15 mg每周1次治療，但患者未按醫(yī)囑服藥，自行調(diào)整甲氨蝶呤片劑量：5月16-18日連續(xù)3 d口服甲氨蝶呤片7.5 mg/d，5月18日晚患者出現(xiàn)發(fā)熱，體溫最高達(dá)39.5℃，伴咳嗽、咳痰、胸悶、呼吸不暢，軀干、四肢新發(fā)膿皰增多，5月20-22日再次連續(xù)3 d口服甲氨蝶呤片7.5 mg/d，6 d總累積劑量達(dá)45 mg。5月22日晚患者嘴唇、軀干、四肢原銀屑病皮疹處出現(xiàn)破潰，觸痛明顯，間斷高熱，體溫波動在38.5～39.2℃，為求進(jìn)一步治療，5月23日門診以“膿皰性銀屑病，重癥多形紅斑？”收入院。發(fā)病以來患者精神、飲食、睡眠差，大小便正常，體力、體重略下降。

既往史：患者有尋常性銀屑病病史20年，5年前全身皮疹加重，進(jìn)展為紅皮病性銀屑病，給予甲氨蝶呤片每周10 mg口服及對癥治療，治療1個月，皮疹明顯好轉(zhuǎn)。其后4年間曾交替使用甲氨蝶呤片、阿維A膠囊、環(huán)孢素A膠囊維持治療，治療期間皮疹仍有反復(fù)，自2015年11月15日始，因全身皮疹再次加重使用甲氨喋呤片與環(huán)孢素A膠囊聯(lián)合治療，全身皮疹控制可，未出現(xiàn)膿皰及紅皮病傾向。2016年4月份因呼吸衰竭、急性間質(zhì)性肺炎、肺部感染、低蛋白血癥在當(dāng)?shù)蒯t(yī)院住院，給予抗感染、抗炎、營養(yǎng)支持等對癥治療，病情緩解出院。期間停服甲氨蝶呤片及環(huán)孢素A膠囊近40 d。2010年因膽囊結(jié)石行膽囊切除術(shù)，并有輸血史。2015年因子宮肌瘤行子宮全切術(shù)。否認(rèn)高血壓、冠心病、糖尿病等疾病史。否認(rèn)肝炎、結(jié)核等傳染病史。否認(rèn)家族遺傳病史。有頭孢類抗生素過敏史。

體檢：體溫39.1℃，心率108次，呼吸21次，血壓110/70 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）。患者神清，痛苦面容，全身淋巴結(jié)未觸及，雙肺呼吸音粗，心肺腹部及神經(jīng)系統(tǒng)檢查未見明顯異常。

皮膚科情況：軀干、四肢以前胸、后背、雙上肢為主可見密集分布甲蓋至錢幣大小的紅色至暗紅色斑疹、斑塊，局部融合成片狀，其上及正常皮膚見散在分布粟米至黃豆大小膿皰，多數(shù)環(huán)狀、類環(huán)狀鮮紅色潰瘍，觸痛（+），中央見薄層膿性分泌物，邊緣呈領(lǐng)圈樣脫屑；雙側(cè)腋下、乳房下、雙側(cè)腹股溝部表面潮濕，表面膿性分泌物較多；頭皮部融合成大片狀暗紅色肥厚性浸潤性斑塊，表面覆厚層鱗屑。下嘴唇部可見糜爛、結(jié)痂（圖1）。

入院后實驗室檢查：5月23日至6月1日多次血常規(guī)檢查：白細(xì)胞（7.66、1.50、2.44、10.75）× 109/L，紅細(xì)胞（2.94、2.25、1.95、2.67）× 1012/L，血紅蛋白（91、67、58、79）g/L，血小板（216、87、30、128）× 109/L，中性粒細(xì)胞（1.80、6.30）× 109/L，單核細(xì)胞（3.0、10.0）× 109/L（參考值白細(xì)胞3.50～9.50× 109/L，紅細(xì)胞3.8～5.10×1012/L，血紅蛋白115～150 g/L，血小板125～350×109/L）。甲氨蝶呤血藥濃度：0.24μmol/L（5月23日），0.00 μmol/L（5月31日）（參考值0.00 ～ 0.10 μmol/L）。肝功能：血清總蛋白54.7 g/L（65.0～85.0 g/L），血清白蛋白29.2 g/L（40.0～55.0 g/L），血清球蛋白25.5 g/L（20.0～40.0 g/L），余指標(biāo)均正常。腎功能：腎尿酸389 μmol/L（155～357 μmol/L），尿素氮、肌酐正常。心肌酶譜：乳酸脫氫酶1 079 IU/L（114～250 IU/L），α-羥丁酸脫氫酶748 IU/L（74～199 IU/L），肌酸激酶同工酶，肌酸激酶處于正常范圍。凝血功能：纖維蛋白原7.91 g/L（2.00～4.00 g/L），纖維蛋白（原）降解產(chǎn)物8.2 mg/L（0.0～5.0 mg/L），DD二聚體5.3 mg/L（0.00～0.55 mg/L），纖維酶原活性153.5%（75.00～150.00%），余指標(biāo)均正常。C反應(yīng)蛋白148 mg/L，紅細(xì)胞沉降率＞140 mm/1 h。血液培養(yǎng)（厭氧）：表皮葡萄球菌（+）；血液培養(yǎng)（需氧）：未培養(yǎng)出細(xì)菌。皮疹分泌物培養(yǎng)：表皮葡萄球菌（+）。腫瘤標(biāo)志物12項（同位素）：鐵蛋白537.16 μg/L（13.0～400.0 μg/L），余未見異常。環(huán)孢素濃度測定、糞便檢查、電解質(zhì)分析、免疫固定電泳、體液免疫功能、抗自身抗體、空腹血糖、糖化血紅蛋白、甲丁戊肝炎抗體均未見明顯異常。降鈣素原、單純皰疹病毒抗體、真菌（1-3）-β-D葡聚糖測定、曲霉菌半乳甘露聚糖抗原檢測、EB病毒DNA測定、Coomb試驗1、Coomb試驗2、肺炎支原體IgM、肺炎衣原體IgM、TORCH（弓形蟲、風(fēng)疹病毒、巨細(xì)胞、單純皰疹病毒抗體IgM、IgG）均陰性?？谇?、左腋下、左側(cè)腹股溝皮疹處真菌鏡檢（-）。心臟彩超、婦科彩超未見器質(zhì)性病變。淺表器官彩超甲狀腺：甲狀腺右葉囊實性結(jié)節(jié)。單次多層CT平掃胸部（包括心臟）及上下腹部顯示：兩肺稍高密度影，考慮感染性病變可能，不除外間質(zhì)性病變；縱膈及雙側(cè)腋窩淋巴結(jié)增大，雙側(cè)胸腔少量積液；心影增大，心包增厚，肺動脈干稍顯增粗；脂肪肝樣表現(xiàn)（圖2）。右上臂潰瘍面組織病理檢查：表皮增生，真皮內(nèi)血管周圍可見淋巴細(xì)胞及嗜酸性粒細(xì)胞浸潤；右上臂膿皰處組織病理：角化過度伴角化不全，表皮增生，角層下可見陳舊性皰，表皮內(nèi)可見角化不良細(xì)胞，表皮內(nèi)及真表皮交界處可見棘層松解性皰形成，可見膠樣小體，真皮內(nèi)血管增生，血管周圍可見較多嗜酸性粒細(xì)胞及不等量嗜中性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、組織細(xì)胞浸潤（圖3）。DIF：IgG（-）、C3基底膜帶線狀（+）、IgA（-）、IgM（-）。

圖1 患者皮損表現(xiàn) 前胸腹部、雙上肢伸側(cè)面可見密集分布甲蓋至錢幣大小的紅色至暗紅色斑疹、斑塊，局部融合成片狀，其上及正常皮膚見散在分布粟米至黃豆大小膿皰，多數(shù)環(huán)狀、類環(huán)狀鮮紅色潰瘍，中央見薄層膿性分泌物，邊緣呈領(lǐng)圈樣脫屑

二、診斷

尋常性銀屑病，甲氨蝶呤相關(guān)骨髓抑制，低蛋白血癥，皮膚軟組織感染，肺部感染（肺間質(zhì)性改變？），高尿酸血癥。

三、治療經(jīng)過及效果

2016年5月23日入院后囑患者停服甲氨蝶呤并給予甲氨蝶呤拮抗劑治療（葉酸片15 mg口服每天1次、亞葉酸鈣注射液25 mg靜脈推注，1次/6 h），堿化尿液（碳酸氫鈉），同時抗感染治療（替考拉寧靜脈滴注），環(huán)孢素A減量為75 mg，每天2次口服，5月25日根據(jù)葉酸血藥濃度＞45.40 nmol/L（9.53～45.17 nmol/L）及甲氨蝶呤血藥濃度，停用亞葉酸鈣注射液。5月26-30日給予丙種球蛋白每天30 g沖擊治療；因全血細(xì)胞計數(shù)呈進(jìn)行性下降，給予升白細(xì)胞及補充血小板、紅細(xì)胞、白蛋白治療；同時加強局部皮疹護(hù)理?；颊呓?jīng)積極治療后，病情穩(wěn)定，體溫恢復(fù)正常，無咳嗽、咳痰，全身皮疹好轉(zhuǎn)，潰瘍面全部愈合，頭皮部、軀干、四肢以前胸、后背、雙上肢為主可見稍密集分布甲蓋至錢幣大小浸潤性暗紅色至紫紅色斑疹、丘疹、斑塊，表面干燥、結(jié)痂，未見膿性分泌物及膿皰。下嘴唇部可見褐色血痂?；颊咭騻€人原因于2016年6月2日要求出院，出院后維持環(huán)孢素A膠囊75 mg每天2次口服治療，隨訪至今，全身皮疹穩(wěn)定，未見新發(fā)膿皰、口腔黏膜破潰、皮膚潰瘍，定期復(fù)查血液分析等各項實驗室指標(biāo)未見明顯異常。

圖2 肺部CT表現(xiàn) 2A：雙肺下葉磨玻璃樣改變；2B：雙側(cè)胸腔少量積液 圖3右上臂膿皰處組織病理：角化過度伴角化不全，表皮增生，角層下可見陳舊性皰，表皮內(nèi)可見角化不良細(xì)胞，表皮內(nèi)及真表皮交界處可見棘層松解性皰形成，可見膠樣小體，真皮內(nèi)血管增生，血管周圍可見較多嗜酸性粒細(xì)胞及不等量嗜中性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、組織細(xì)胞浸潤（3A：HE×40；3B：HE × 100）

四、討論

甲氨蝶呤急性中毒反應(yīng)的相關(guān)報道多見于血液科、腫瘤科患者單次大劑量使用之后。皮膚科亦可見個案報道［1-2］，其發(fā)生的主要原因為不規(guī)則使用（如連續(xù)每天使用）和超常規(guī)劑量使用。甲氨蝶呤的不良反應(yīng)與劑量有重要的關(guān)系，重復(fù)口服甲氨蝶呤比相同劑量一次口服給藥能產(chǎn)生更高和更長時間的持續(xù)血藥濃度水平，因而更容易達(dá)到正常組織的時間-濃度毒性閾值。此外，結(jié)合相關(guān)文獻(xiàn)報道［3-5］，甲氨蝶呤急性中毒反應(yīng)診斷線索還包括環(huán)狀的皮膚潰瘍、口腔黏膜破潰、膿皰為主要皮疹表現(xiàn)，但無眼結(jié)膜、外陰黏膜的損害，尼氏征（-），可伴隨高熱等全身癥狀。因銀屑病患者使用甲氨蝶呤后過度增殖的銀屑病斑塊可能比正常皮膚更加容易吸收甲氨蝶呤，故臨床上出現(xiàn)的皮膚潰瘍均在原銀屑病斑塊基礎(chǔ)上發(fā)生，這具有特殊的臨床指導(dǎo)意義。同時，監(jiān)測患者相關(guān)實驗室指標(biāo)，發(fā)現(xiàn)甲氨蝶呤血藥濃度升高，全血細(xì)胞可呈進(jìn)行性下降（以白細(xì)胞計數(shù)、血小板下降為主），病程中易繼發(fā)低蛋白血癥、皮膚感染、肺部感染等，病情進(jìn)展迅速、危急，一旦出現(xiàn)急性呼吸衰竭（間質(zhì)性肺炎、重癥肺炎）、急性腎功能衰竭具有很高的致死性［3，5］。此外，甲氨蝶呤急性中毒反應(yīng)臨床上需與藥物超敏反應(yīng)綜合征、Stevens-Johnson綜合征、膿皰性銀屑病、急性泛發(fā)性發(fā)疹性膿皰病、副腫瘤性天皰瘡等相鑒別。

回顧本例患者的病情及臨床相關(guān)表現(xiàn)，與相關(guān)文獻(xiàn)報道甲氨蝶呤急性中毒反應(yīng)情況基本一致，診斷甲氨蝶呤急性中毒反應(yīng)明確，依據(jù)為①患者急性起病，病情進(jìn)展迅速；②有連續(xù)不規(guī)則口服甲氨蝶呤藥物史（一周內(nèi)口服6 d）；③超常規(guī)劑量服用甲氨蝶呤（累積劑量達(dá)45 mg）；④監(jiān)測甲氨蝶呤血藥濃度升高；⑤臨床出現(xiàn)典型的銀屑病皮疹基礎(chǔ)上的環(huán)狀潰瘍、膿皰及口腔黏膜破潰；⑥出現(xiàn)嚴(yán)重的骨髓抑制情況（全血細(xì)胞計數(shù)進(jìn)行性下降，以白細(xì)胞計數(shù)、血小板下降為主），且病程中還出現(xiàn)了低蛋白血癥、高尿酸血癥、心肌酶升高、凝血功能異常等多器官功能損害，病情危重；⑦臨床治療在停用甲氨蝶呤的基礎(chǔ)上給予積極對癥支持治療，隨著甲氨蝶呤血藥濃度下降，全身皮疹及病情能得到緩解，與病程一致；⑧與環(huán)孢素聯(lián)合使用可能加重其毒副作用，患者發(fā)病前曾出現(xiàn)呼吸衰竭、急性間質(zhì)性肺炎、肺部感染、低蛋白血癥癥狀，不排除與兩者聯(lián)合用藥有關(guān)。本例患者最終能轉(zhuǎn)危為安，歸功于早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早治療，其中以及時解毒治療［6］、積極對癥支持治療為首要?？紤]本例患者銀屑病原發(fā)病病情較重，且入院后監(jiān)測其血壓穩(wěn)定、肝酶及血肌酐無明顯受累，給予環(huán)孢素減量繼續(xù)使用以治療原發(fā)病，同時病程中密切監(jiān)測其血壓、肝腎功能，并未出現(xiàn)明顯不良反應(yīng)，更進(jìn)一步說明患者的骨髓抑制情況為甲氨蝶呤所引起。

本病例提示小劑量甲氨蝶呤不規(guī)則服用亦可引起急性中毒反應(yīng)。臨床醫(yī)生應(yīng)高度重視，做好日常健康宣教，醫(yī)患雙方均需合理使用甲氨蝶呤，并做到定期復(fù)查、隨訪，在使用免疫抑制劑前應(yīng)完善相關(guān)實驗室檢查以評估患者自身情況，包括血尿常規(guī)、肝腎功能、肝炎病毒學(xué)檢測、胸部X線片等，結(jié)合患者的病情，一般建議用藥第1～2周復(fù)查血尿常規(guī)及肝腎功能，前3個月內(nèi)每月復(fù)查1次，之后可每3個月復(fù)查1次，若需調(diào)整增加劑量者則按上述原則進(jìn)行復(fù)查，及時發(fā)現(xiàn)藥物的毒副作用，積極對癥處理。