烏司他丁輔助治療70歲以上慢性阻塞性肺病急性加重期49例療效及其對(duì)患者炎性因子影響研究

柴春艷，劉婭萍，王 甜，杜 潔，徐邦強(qiáng)，趙 媛，張粉利

1.陜西省人民醫(yī)院西院一病區(qū)(西安710068),2.陜西省人民醫(yī)院健康體檢中心(西安710068)

慢性阻塞性肺病(Chronic obstructive pulmonary disease，COPD)是呼吸系統(tǒng)疾病中的常見病，具有起病緩慢、病程長、氣流受限的特征。慢性阻塞性肺病急性加重期(Acute exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease，AECOPD)的患者表現(xiàn)為咳嗽加重、咯痰增多，氣短加重，肺功能持續(xù)惡化，嚴(yán)重者可致死亡[1]。而盡量減少急性發(fā)作次數(shù)或延長急性發(fā)作的間隔及早期診斷對(duì)COPD的預(yù)后具有重要影響。有研究表明[2]：COPD急性加重的誘因50%以上是細(xì)菌或病毒等感染因素引起的，在機(jī)體抗感染中過程中，免疫調(diào)節(jié)發(fā)揮著重要作用。而AECOPD的發(fā)生發(fā)展和腫瘤壞死因子(TNF-α)、白介素-6(IL-6)、白介素-8(IL-8)等炎性介質(zhì)的過度激活和細(xì)胞免疫功能的紊亂密切相關(guān)[3]。同時(shí)，免疫C反應(yīng)蛋白(C-reactive protein,CRP)是人體在受到病原微生物感染時(shí)產(chǎn)生的抵抗性產(chǎn)物，近年來已成為診斷細(xì)菌性感染的新細(xì)胞因子指標(biāo)[4]，在診斷感染性疾病中逐漸被重視。烏司他丁注射液(Ulinastatin,UTI)是一種廣譜蛋白酶抑制劑，是從人尿液中提取的，它具有穩(wěn)定溶酶體膜、抗炎、抗凝、抗氧化等多種生物學(xué)功能[5]。本研究在AECOPD治療中聯(lián)合使用UTI，并對(duì)它的輔助治療效果及對(duì)炎性因子及CRP的影響進(jìn)行了隨機(jī)對(duì)照組研究。

資料與方法

1 一般資料 本研究選取了2013年9月至2017年9月間在我科住院病例98例,所有病例均符合中華醫(yī)學(xué)會(huì)呼吸病學(xué)會(huì)《慢性阻塞性肺疾病診治指南》的診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]，將患者隨機(jī)分為兩組，其中治療組49例(男20例，女29例)，平均年齡(70.8±8.1)歲。對(duì)照組49例，男17例，女32例，平均年齡(72.5±6.2)歲。排除合并有其他部位感染、心絞痛、急性心肌梗死、胸腔積氣；免疫系統(tǒng)疾?。粐?yán)重肝、腎、腦、血管疾病、血液系統(tǒng)疾病。

2 治療方法 對(duì)照組患者給予常規(guī)治療，包括：抗菌藥物、支氣管擴(kuò)張藥(多索茶堿)、霧化吸入(布地奈德、氨溴索、沙丁胺醇等)、激素(甲強(qiáng)龍)、祛痰劑等治療；烏司他丁組患者在常規(guī)治療基礎(chǔ)上予以烏司他丁(批號(hào)10809)20萬U加入50ml生理鹽水微量泵入，2次/d，連續(xù)應(yīng)用7d。

3 評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn) 顯效：臨床主要癥狀和體征緩解明顯，客觀指標(biāo)在正常范圍或者接近正常；有效：臨床主要癥狀和體征有好轉(zhuǎn)，客觀指標(biāo)有改善；無效：臨床主要癥狀和體征沒有變化，客觀指標(biāo)變化不明顯甚至加重[7]。

4 觀察指標(biāo)與評(píng)價(jià) 血液檢測指標(biāo)：分別于治療前、治療后第3、7天抽取患者動(dòng)脈血測血?dú)夥治觯o脈血測白細(xì)胞計(jì)數(shù)、C反應(yīng)蛋白(CRP)、腫瘤壞死因子(TNF-α)、白介素-6(IL-6)、白介素-8(IL-8)。

5 檢測方法 采用全自動(dòng)生化分析儀測定患者血?dú)夥治?；采用酶?lián)免疫吸附法(ELSA)測定TNF-α、IL-6、IL-8；采用免疫透射比濁法測定血漿CRP。

結(jié) 果

1 兩組患者臨床療效比較 見表1～2。治療組患者總有效率為90.8%，對(duì)照組患者總有效率為68.2%，兩組有效率比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)； 兩組患者治療前后動(dòng)脈血?dú)夥治鯬aO2/FiO2比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

2 治療前后炎性因子及CRP的比較 見表3～4。兩組患者治療前后炎癥指標(biāo)比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

表1 兩組患者有效率比較[例(%)]

表2 兩組患者治療7d后PaO2/FiO2 比較

表3 兩組患者治療前后外周血炎性因子水平比較

注：病死者治療后數(shù)據(jù)以末次測量數(shù)值代替

表4 兩組患者治療前后外周血CRP水平比較

討 論

烏司他丁是一種糖蛋白，它是從健康人的新鮮尿液中分離純化得到，具有膜穩(wěn)定和多種絲氨酸蛋白酶的生物活性，它能夠穩(wěn)定溶酶體功能，減少內(nèi)毒素的吸收，從而改善微循環(huán)和減輕組織的損傷。此外，還可以降低CRP以及IL-6水平，從而抑制機(jī)體炎癥反應(yīng)過程[8]。還能抑制纖溶酶、溶酶體酶、彈性蛋白酶等多種蛋白酶，抑制炎癥介質(zhì)與中性粒細(xì)胞在肺組織的浸潤，清除氧自由基，改善肺氧合障礙。

慢性阻塞性肺疾病是呼吸內(nèi)科的常見病，它的臨床特征為氣流受限和氣道重塑的不完全可逆。ACOPD反復(fù)發(fā)作，會(huì)嚴(yán)重降低患者的生活質(zhì)量，加重肺組織不可逆的損傷，加速病程進(jìn)展。AECOPD患者的重要特征之一是整個(gè)氣道和肺實(shí)質(zhì)的持續(xù)性炎癥病變，也引起全身的炎癥反應(yīng)。而低氧、細(xì)菌、病毒等因素的刺激引起炎癥細(xì)胞大量分泌炎癥因子，如TNF-α、IL-6、IL-8，并促進(jìn)炎癥細(xì)胞向肺組織聚集，同時(shí)分泌消化酶破壞呼吸道的結(jié)構(gòu)，形成氣道狹窄，氣道損傷和炎癥反應(yīng)的惡性循環(huán)[9]。本研究中，治療組使用UTI治療7d后，治療組TNF-α、IL-6、IL-8水平均顯著低于對(duì)照組，說明UTI能抑制早期炎性因子釋放，降低炎性遞質(zhì)水平，抑炎作用顯著。

CRP是在感染或炎癥因素的刺激下，由IL-6介導(dǎo)，在肝臟合成的急性時(shí)相蛋白，在各種急性炎癥反應(yīng)中均可升高，是一種非特異性免疫應(yīng)答組分，通常在炎癥6～8h迅速升高，24～48h達(dá)到高峰，隨著炎癥消退、病情好轉(zhuǎn)，CRP隨即下降，是一種敏感的炎癥標(biāo)志物。CRP的實(shí)驗(yàn)室定量檢測不受性別、年齡、免疫抑制劑、激素、抗生素等因素的影響，優(yōu)于WBC，ESR及痰培養(yǎng)檢查[10]。同時(shí)，與ESR等其他生物學(xué)指標(biāo)相比，在炎癥反應(yīng)中，CRP能快速的升高或恢復(fù)正常，比較敏感[11]，因此通過監(jiān)測CRP水平有助于判斷病情轉(zhuǎn)歸和抗生素療效的觀察。本研究中，治療組使用UTI治療7d后，治療組CRP水平均顯著低于對(duì)照組，進(jìn)一步說明了UTI能有效抑制炎癥反應(yīng)的進(jìn)展，減輕肺部的直接或間接損傷，進(jìn)一步提高臨床療效。

老年人免疫功能低下，ACOPD急性發(fā)作嚴(yán)重影響患者生活，威脅患者生命。本研究應(yīng)用烏司他丁輔助治療慢性阻塞性肺疾病急性加重后，患者的氧合障礙和肺功能明顯改善，炎癥反應(yīng)減輕明顯，安全性較高。

[1] 中華醫(yī)學(xué)會(huì)呼吸內(nèi)科分會(huì)．慢性阻塞性肺疾病診治指南(2007年修訂版)[J]．中華內(nèi)科雜志，2007(3):254-261.

[2] Bafadhel M,Mc Kenna S,Terry S,etal.Acute exacerbations of COPD identification of biological clusters and their biomrkers[J].Am J Respir Crit Care Med,2011,184(6):662-671.

[3] 刁孟元,何 超,單紅衛(wèi),等.烏司他丁聯(lián)合生長抑素治療重癥急性腺炎的系統(tǒng)評(píng)價(jià)[J].中國中西醫(yī)結(jié)合急救雜志,2012,19:73-78.

[4] Kherad O,Kaiser L,Bride Vaux PO，etal．UPPer-respiratory viral infection biomarkers, and COPD exacerbations[J].Chest,2010,138(4):896-904.

[6] 中華醫(yī)學(xué)會(huì)呼吸病學(xué)分會(huì)慢性阻塞性肺疾病學(xué)組.慢性阻塞性肺疾病診治指南[J].中華結(jié)核和呼吸雜志,2002,25(8):453-460.

[7] 王志英,金 路.周仲英教授治療慢性阻塞性肺病的經(jīng)驗(yàn)[J].南京中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報(bào)，2013，6(29)：585-586.

[8] Wang YF，Wu M，Ma BJ，etal．Role of high mobility group box-1 and protection of growth hormone and somatostatin in severe acute pancreatitis[J]．Braz J Med Biol Res，2014，47(12)：1075-1084．

[9] 林思涵，詹思延．烏司他丁應(yīng)用概況的可視化研究[J]．中國危重病急救醫(yī)學(xué)，2013，12(25)：754-755.

[10] Jaye DL,Waites KB.Clinical applications of C-reactive protein in pediatrics[J].Pediatr Infect Dis J, 1997,16(8):735-747.

[11] Stolz D,Christ-Crain M,MorgenthaIer NG,etal.Copeptin,C-reactive protein,and procalcitonin as pprognostic biomarkers in acute exacerbation of COPD[J].Chest,2007, 131(4):1058-1067.