養(yǎng)陰清肝法治療Graves病20例

★ 渠昕 陳葉 肖曉華 張琳琳 董清梅 吳佳楠（.深圳市中醫(yī)院 廣東 深圳 5 80 33；.深圳市龍華區(qū)中心醫(yī)院 廣東 深圳 5 80 00）

Graves?。℅raves disease）主要由自身免疫機(jī)制所致，以高代謝癥群、彌漫性甲狀腺腫及突眼征為主要臨床表現(xiàn)，由于大部分患者存在高代謝癥群的同時(shí)，又具有甲狀腺腫大的表現(xiàn)，故又稱為“毒性彌漫性甲狀腺腫”，是甲狀腺功能亢進(jìn)癥最常見的原因，約占所有甲亢患者的85%［1］。目前西醫(yī)治療該病，通常采用抗甲亢藥物，雖然該方法療效確切，但療程長、復(fù)發(fā)率高，甚至?xí)疝D(zhuǎn)氨酶升高、白細(xì)胞減少等副作用，反而延長了該病恢復(fù)的時(shí)間，對患者造成不必要的痛苦。131I及手術(shù)治療同樣也是目前確切有效的治療手段，但也均有各自的不良反應(yīng)和副作用，如甲狀腺功能減退、放射性甲狀腺炎以及呼吸道梗阻、感染、甲亢危象、喉返神經(jīng)損傷等手術(shù)并發(fā)癥。

Graves病根據(jù)其臨床癥狀，可歸為“癭氣”“癭病”等中醫(yī)傳統(tǒng)病癥范疇。中醫(yī)從辨證論治及整體觀念來治療該病，具有巨大優(yōu)勢和潛力，也能避免西藥引起的各種副作用和其他不良反應(yīng)。筆者認(rèn)為“陰虛肝旺”是該病發(fā)生的根本，臨床采用養(yǎng)陰清肝法治療Graves患者，取得較好療效，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2015年7月—2017年8月在我科門診及住院治療、符合標(biāo)準(zhǔn)的Graves病患者40例，隨機(jī)分為觀察組和對照組各20例。所有患者均簽署知情同意書。觀察組中男7例，女13例；平均年齡（34.45±6.84）歲；平均病程（7.40±4.07）月。對照組中男8例，女12例；平均年齡（35.90±6.50）歲；平均病程（7.60±4.91）月。經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，兩組患者在性別、年齡、病程等方面比較，無顯著性差異（P>0.05）。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn) 參考《中國甲狀腺疾病診治指南》［2］中的相關(guān)內(nèi)容制定：①高代謝癥群：怕熱，皮膚、手掌、頸、腋下皮膚紅潤多汗，心動過速、心悸、胃納亢進(jìn)，消瘦，乏力等；②彌漫性甲狀腺腫（呈對稱性、質(zhì)軟，隨吞咽上下移動，B超支持，無明顯結(jié)節(jié)）；③血清TSH減低，F(xiàn)T3及FT4升高；④非浸潤性突眼或浸潤性眼征；⑤特征性皮損（脛前粘液性水腫、指端粗厚）；⑥TRAb陽性。上述前3項(xiàng)內(nèi)容為診斷的必須條件，后3項(xiàng)則為輔助條件。

1.2.2 中醫(yī)證候診斷標(biāo)準(zhǔn) 參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》［3］227，結(jié)合臨床辨證屬陰虛陽亢證。主癥：①頸前腫大；②頭暈?zāi)垦?；③手足心熱；④煩躁易怒。次癥：①多食消瘦；②惡熱多汗；③目脹多淚；④心悸不寧；⑤手指震顫；⑥倦怠乏力；⑦少寐多夢。舌脈：舌質(zhì)紅，舌體偏瘦，舌苔薄黃少津或中剝，脈弦數(shù)或細(xì)數(shù)。具有上述3項(xiàng)主癥及3項(xiàng)次癥的患者，參考舌脈可明確診斷。

1.2.3 納入標(biāo)準(zhǔn) ①符合Graves病的西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)；③符合中醫(yī)陰虛肝旺的診斷標(biāo)準(zhǔn)。

1.2.4 排除標(biāo)準(zhǔn) ①年齡在18歲以下或65歲以上者；②心肝腎等臟器功能嚴(yán)重受損者；③妊娠或哺乳期女性；④有甲亢危象或有傾向，以及各種甲狀腺炎者；⑤已服用抗甲亢藥物，或已進(jìn)行131I、手術(shù)治療者；⑥鄰近器官受甲狀腺壓迫，癥狀明顯，急需手術(shù)治療者。

2 治療方法

2.1 基礎(chǔ)治療方案 適當(dāng)休息；嚴(yán)格低碘飲食，同時(shí)補(bǔ)充足夠熱量和營養(yǎng)，包括糖、蛋白質(zhì)和B族維生素等；心理疏導(dǎo)。

2.2 對照組 在基礎(chǔ)治療基礎(chǔ)上，口服甲巰咪唑（賽治，德國默克公司）10mg，每日3次。

2.3 觀察組 在對照組治療基礎(chǔ)上，加服自擬養(yǎng)陰清肝法中藥方，主方組成：白芍15g，牡丹皮15g，麥冬 10g，黃芩 10g，焦梔子 10g，玄參 15g，香附10g，石斛10g，辨證加減。由我院煎藥房制備，每劑200mL，每日1劑，早晚分服。

兩組患者療程均為1個月。治療中如癥狀緩解而甲狀腺腫或突眼反而惡化時(shí)，甲巰咪唑可酌情減量，并可加用左甲狀腺素鈉片。

2.4 可能出現(xiàn)的不良反應(yīng)及處理方法 ①外周血白細(xì)胞或中性粒細(xì)胞低于正常范圍，應(yīng)考慮停藥，并嚴(yán)密觀察，可使用升白細(xì)胞藥物，必要時(shí)給予激素治療；伴發(fā)熱、咽痛、皮疹等考慮粒細(xì)胞缺乏癥可能時(shí)，須停藥搶救；②出現(xiàn)藥疹，可用抗組胺藥物控制，不必停藥，但應(yīng)嚴(yán)密觀察，如皮疹加重，應(yīng)立即停藥，以免發(fā)生剝脫性皮炎；③發(fā)生中毒性肝炎，立即停藥搶救。

3 療效觀察

3.1 安全性觀察指標(biāo) ①一般體檢項(xiàng)目檢查（體溫、脈搏、心率、血壓等）；②血、尿、大便三大常規(guī)；③肝腎功、心電圖檢查；④全身反應(yīng)（隨時(shí)記錄）。

3.2 觀察指標(biāo)

3.2.1 中醫(yī)證候總積分 采用中醫(yī)證候分級量化表，在治療前后對患者的中醫(yī)證候分別進(jìn)行1次評價(jià)。中醫(yī)癥狀量化積分標(biāo)準(zhǔn)參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》［3］40擬定。主癥按癥狀的有無及輕、中、重程度分別計(jì)為0、2、4、6分；次癥則分別計(jì)為0、1、2、3分。總積分由各項(xiàng)相加所得。3.2.2 實(shí)驗(yàn)室指標(biāo) 治療前后分別測定：①血清TSH、FT3、FT4；②TRAb。

3.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS16.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示，組內(nèi)比較采用配對t檢驗(yàn)，組間比較采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)。P<0.05，為有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

3.4 治療結(jié)果

3.4.1 兩組患者中醫(yī)證候總積分比較 治療前兩組患者中醫(yī)證候總積分比較無明顯差異（P>0.05）；經(jīng)治療后，兩組證候總積分較治療前均明顯降低（P<0.01，P<0.05），同時(shí)兩組患者治療后總積分的比較具有顯著性差異（P<0.05），并且觀察組中醫(yī)證候積分的改善程度優(yōu)于對照組，表明養(yǎng)陰清肝法能明顯改善Graves病患者的臨床癥狀及體。見表1。

表1 治療前后兩組患者中醫(yī)證候積分比較（n=20）

3.4.2 兩組患者治療前后T S H、FT3、FT4比較 兩組治療前TSH、FT3及FT4比較無顯著性差異（P>0.05）；經(jīng)治療后，兩組患者TSH較治療前均明顯升高（P<0.01），F(xiàn)T3及FT4較前明顯降低（P<0.01），同時(shí)觀察組與對照組治療后TSH、FT3及FT4比較均具有顯著性差異（P<0.01），并且觀察組各項(xiàng)指標(biāo)的改善程度優(yōu)于對照組，見表2。

表2 治療前后兩組患者T S H、FT3、FT4比較（n=20）

3.4.3 兩組患者治療前后T R A b比較 兩組治療前TRAb比較無顯著性差異（P>0.05）；經(jīng)治療后，兩組患者TRAb較治療前均明顯降低（P<0.01），同時(shí)觀察組與對照組治療后TRAb比較具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P<0.05），并且觀察組的改善程度優(yōu)于對照組，見表3。

表3 治療前后兩組患者T R A b比較（n=20）（U/L）

3.5 不良反應(yīng) 治療過程中，僅少數(shù)患者出現(xiàn)輕微不良反應(yīng)，觀察組出現(xiàn)藥物性皮疹2例，對照組出現(xiàn)1例輕度肝損，1例藥物性皮疹，經(jīng)相應(yīng)處理后均好轉(zhuǎn)，故均未退出。

4 討論

Graves病在傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)無既定病名，根據(jù)其臨床特點(diǎn)及相關(guān)中醫(yī)古籍記載，可歸屬于“癭氣”“癭病”等病證范疇。古今多數(shù)醫(yī)家認(rèn)為該病患者由于飲食及水土失宜，或長期性情急躁、抑郁，導(dǎo)致肝失疏泄，氣機(jī)郁結(jié)，“氣有余便是火”，郁久化熱，熱盛為毒，煎熬津液，則凝聚成痰，痰阻氣滯，日久成瘀，氣滯、痰凝、血瘀互結(jié)交于頸前，發(fā)為“癭病”。另據(jù)筆者臨床觀察，此類病患多為素體陰虛之人，由于痰氣互結(jié)化火，火熱更傷陰津，而致陰虛火旺，病勢纏綿，尤以肝臟的病變更為突出。因而本病病位在頸，陰虛為本，氣滯、痰凝、血瘀為標(biāo)，“陰虛肝旺”為本病病機(jī)的關(guān)鍵。筆者結(jié)合中西醫(yī)相關(guān)理論及研究，并通過多年臨床觀察及實(shí)踐，認(rèn)為滋養(yǎng)陰精，清肝瀉火是中醫(yī)藥治療Graves病的關(guān)鍵。

筆者通過多年臨床實(shí)踐，針對Graves的病因病機(jī)，以養(yǎng)陰清肝法自擬方藥治療該病，療效確切。自擬主方由白芍、牡丹皮、麥冬、黃芩、焦梔子、玄參、香附、石斛組成。方中白芍味苦微酸，性涼多液，善滋陰養(yǎng)血，退熱除煩，能收斂上焦浮越之熱下行，為治陰虛有熱之要藥；麥冬味甘性涼，津液濃厚，胃得之能輸精上行，肺得之敷布四臟，灑成五腑，結(jié)氣自消，脈絡(luò)自續(xù)；牡丹皮辛苦微寒，擅治血中浮火，涼血行瘀，能通關(guān)腠血脈，消撲損瘀血；三者合用，養(yǎng)陰除熱，清肝降火，共為君藥。黃芩味苦性涼，無論何臟腑，其氣郁而作熱者，皆能宣通之，凡熱之伏藏于經(jīng)絡(luò)散漫于腠理者，皆能消除之；梔子味苦性寒，瀉火除煩，能泄三焦火，解熱郁，行結(jié)氣；玄參色黑，味甘微苦，性涼多液，為清補(bǔ)腎經(jīng)之藥，能益水以滋肝木；三者為臣，共助君藥滋陰降火之功。香附入肝經(jīng)，功能理氣解郁，利三焦，解六郁，兼有活瘀滯之功；石斛味甘微咸，功能益胃生津，滋陰清熱；兩藥合用，以助君臣。全方共奏滋養(yǎng)陰精，清肝瀉火之功，契合Graves病的病機(jī)，十分妥帖。

Graves病屬于自身免疫疾病中的一類，由于患者體內(nèi)的B淋巴細(xì)胞增生，進(jìn)而產(chǎn)生抗體，與甲狀腺濾泡細(xì)胞上的促甲狀腺素（TSH）受體結(jié)合并使受體活化，刺激甲狀腺的增殖并產(chǎn)生過多的甲狀腺素，進(jìn)而導(dǎo)致Graves病的發(fā)生［4］。近年來相關(guān)研究證實(shí)，TRAb能模擬TSH的功能，刺激并興奮人體的甲狀腺細(xì)胞，導(dǎo)致過多的甲狀腺素生成［5］，其中還有一些患者血清中的TRAb，可以使甲狀腺增大，但不能促進(jìn)甲狀腺激素產(chǎn)生，因而TRAb的升高是導(dǎo)致Graves病發(fā)生的主要因素。當(dāng)前西醫(yī)的傳統(tǒng)治療方法，無法有效降低甲狀腺抗體特別是TRAb的異常表達(dá)，常常導(dǎo)致疾病復(fù)發(fā)，也表明了TRAb與Graves病的發(fā)生、發(fā)展、預(yù)后等過程緊密聯(lián)系［6］。目前尚未完全闡明TRAb產(chǎn)生的原因，多數(shù)研究認(rèn)為具有特異HLA II類抗原基因人群的甲狀腺細(xì)胞，在受到如碘攝入過量、病毒、應(yīng)激等觸發(fā)因子的刺激下，甲狀腺細(xì)胞表面特異的HLA II類分子將TSH受體片段轉(zhuǎn)至T淋巴細(xì)胞，進(jìn)而促使B淋巴細(xì)胞在免疫耐受缺陷時(shí)形成TRAb。

本研究表明，使用養(yǎng)陰清肝法治療Graves病，不但能顯著改善患者的臨床癥狀及體征，也能糾正紊亂的甲狀腺激素水平，同時(shí)也能使TRAb滴度顯著降低。綜上所述，筆者推測自擬的養(yǎng)陰清肝方可能通過改善患者體內(nèi)紊亂的免疫環(huán)境，起到治療Graves病的作用，對此展開更為深入的研究，可以為臨床治療該病提供新的思路和方法。

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