斑蝥素及其衍生物的研究進展

唐浩

摘 要 目的 對斑蝥素及其衍生物的藥理作用、毒性反應以及藥代動力學進行綜述。方法 查閱近年來國內外相關研究報道進行歸納總結。結果與結論 得出斑蝥素及其衍生物有抗腫瘤、促進白細胞增殖和抗病毒抑菌的藥理作用。主要是通過影響細胞周期、誘導端粒酶逆轉錄酶（hTERT）啟動子甲基化、抑制蛋白質磷酸酶、調節(jié)MAPK等手段來抑制腫瘤細胞的增殖、誘導腫瘤細胞凋亡達到抗腫瘤目的。斑蝥素毒性較強，其衍生物較斑蝥素毒性弱，療效明確，去甲斑蝥素在肝臟有靶向作用。斑蝥素及其衍生物口服吸收速率快，生物利用度低，有明顯的首過效應；其緩釋劑型對多項藥代動力學參數有影響，更加符合安全用藥的標準。

關鍵詞 斑蝥素；斑蝥素衍生物；藥理作用；藥代動力學

斑蝥屬于節(jié)肢動物門，昆蟲綱鞘翅目芫青科，在我國主要分為南方大斑蝥（Mylabris phalerata Pallas）和黃黑小斑蝥（Mylabri scichorii Linnaeus）。始載于我國藥學著作《神農本草經》。斑蝥味辛、熱，有大毒。歸肝、胃、腎經；有破血逐瘀，消徵散結，攻毒蝕瘡的功效，用于徵瘕、經閉，癰疽惡瘡、頑癬、瘰疬等癥。斑蝥的化學成分復雜，主要提取物及衍生物有斑蝥素、去甲斑蝥素、甲基斑蝥胺、斑蝥酸鈉?，F代藥理學研究發(fā)現斑蝥素有抗腫瘤作用，尤其在治療肝癌上效果顯著，但由于其溶解度差、治療窗窄、安全性差的缺點，臨床應用受到了極大限制。近年來為了提升斑蝥素及其衍生物的治療效果，減弱毒性反應，進行了各種研究?，F綜述如下。

1 斑蝥素及其衍生物的理化性質

斑蝥素（C10H12O4，CTD）化學名為外-1，2順式-二甲基3，6-氧橋六氫化鄰苯二酸酐，是一種倍半萜類化合物。斑蝥素是一種無色無味，白色斜方形鱗狀晶體，是斑蝥酸的內酐，熔點215-216℃，難溶于冷水，微溶于熱水，易溶于丙酮（1g：400mL）、氯仿（1g：65mL）、二氯甲烷、乙醚（1g：560mL）及乙酸乙酯（1g：150mL）。

去甲斑蝥素（C8H6O4，NCTD）化學名為外-1，2-順式-3，6-氧橋六氫化鄰苯二甲酸酐，是斑蝥素的衍生物，在水中溶解度為84.27mg/mL，難溶于水，但易水解，水解產物為去甲斑蝥酸。

甲基斑蝥胺（C11H15NO3）化學名為N-甲基-六氫-3α，7α-二甲基-4，7-環(huán)氧異苯駢吡咯-1，3-二酮，外觀為白色針狀結晶，無臭；易溶于氯仿、丙酮、乙酸乙酰；溶解于乙醇、熱水中，微溶于水、石油醚。

2 斑蝥素的藥理作用

2.1 抗腫瘤作用

C TD及其衍生物對白血病、肝癌、肺癌、宮頸癌、淋巴癌、喉癌、胃癌有明顯抑制作用。其抗腫瘤機制主要有以下幾種：

2.1.1 影響腫瘤細胞分裂周期：CTD通過調節(jié)絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）蛋白組，影響腫瘤細胞分裂周期來誘導腫瘤細胞凋亡。腫瘤細胞的分裂周期分為有絲分裂間期（G1，S，G2期）以及有絲分裂期（M期）；CTD可以通過影響細胞周期素依賴性激酶（CDK1）的表達，促進CDK1抑制因子P12的表達，從而使G2/M期發(fā)生阻塞，誘導細胞凋亡。 2.1.2 抑制hTERT mRNA的表達：CTD可以誘導端粒酶逆轉錄酶（h TERT）啟動子甲基化，導致hTERT mRNA的表達受抑制，阻礙端粒酶的生成，使端粒變短，達到抑制腫瘤細胞增殖及促進細胞凋亡的作用。

2.1.3 抑制蛋白磷酸酶PP1、PP2A的活性：CTD作為蛋白磷酸酶抑制劑，抑制蛋白磷酸酶PP1、PP2A的活性，從而增強抑癌蛋白P53的活性，促進腫瘤細胞凋亡。

2.1.4 影響B(tài)ax與Bcl-2蛋白的表達：Bal-2是原癌基因的表達產物，抑制腫瘤細胞凋亡，Bax是與Bal-2同源的相關蛋白質，其過度表達可以拮抗Bcl-2的保護誘導細胞凋亡。

2.2 促進白細胞生成

斑蝥素可以促進骨髓生長發(fā)育，提升白細胞水平；能一定程度上減輕放療、化療對癌癥患者骨髓造血系統(tǒng)的損傷。

2.3 抗病毒抑菌

斑蝥素可以抑制乙肝病毒。研究表明甲基斑蝥胺可以抑制HBsAg與HBeAg的表達，從而達到抗乙肝病毒的目的。用藥量與抑制效果呈線性相關。

3 毒性

斑蝥素對皮膚黏膜以及胃腸道有強烈的刺激作用，對肝、腎毒性較大。甲基斑蝥胺對肝臟毒性小，但仍然有一定的腎毒性。

4 藥代動力學研究

4.1 吸收與分布

4.1.1 口服吸收速率快 CTD及其衍生物在小鼠、大鼠、比格犬等動物胃腸道的吸收速率快，主要吸收部位為腸道。

4.1.2 口服生物利用度低，首過效應明顯。改變CTD與NCTD的劑型，將其制成緩釋劑可以明顯延長吸收速率，降低其生物毒性，提升其生物利用度。

4.1.3 在體內各組織中廣泛分布 CTD在各組織中均有分布，可以透過血腦屏障。通過改變NCTD的劑型可以改變NCTD在體內的分布情況。

4.2 代謝與排泄

NCTD進入機體后首先在細胞色素P450酶的作用下發(fā)生I相代謝，水解生成去甲斑蝥酸，然后脫羧進一步發(fā)生氧化代謝或與葡萄糖醛酸、甘氨酸、谷胱甘肽等發(fā)生結合，其中六元環(huán)中與氧橋相鄰的碳也容易發(fā)生斷裂。實驗表明，連續(xù)給藥44、90d，與第1天相比，測得的Cmax、AUC0-t、AUC0-∞、MRT0-t與t1/2有明顯改變，而105天與120天檢測NCTD含量達不到定量下限，說明連續(xù)靜脈給藥會導致藥物清除速率變慢，但不會產生蓄積，藥物可以代謝完全。

5 結語

CTD可以通過影響腫瘤細胞分裂周期，影響關鍵酶基因的表達，調整多種蛋白質的活性等多種途徑，對各種癌癥細胞有良好的抑制效果，甲基斑蝥胺對肝癌有良好的靶向作用。CTD還有提升白細胞水平與抗病毒的作用，是一種非常有發(fā)展?jié)摿Φ目拱┧幬?。但毒性大、安全范圍小、體內代謝消除快等問題，嚴重影響了斑蝥素的臨床應用。國內外學者們探究了不同給藥方式與不同劑型的藥代動力學，試圖找到一種可行，有效的方法解決其在臨床中出現的問題。盡管目前對新型制劑的研究較多，但其仍存在較強的毒性反應。緩釋劑型較其他劑型延后了tmax、降低了Cmax、增大AUC、延長MRT和消除t1/2，極大程度上減弱了其在肝腎的毒性，更加符合安全用藥的標準。相信隨著研究的發(fā)展，CTD及其衍生物可以在臨床中得到更廣泛的應用。

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