扶正消瘤顆粒治療綜合介入術(shù)后Ⅲa期原發(fā)性肝癌患者臨床療效及對(duì)血清FGFR4、TGF-β1的影響*

原發(fā)性肝癌(PLC，簡(jiǎn)稱(chēng)肝癌)是起源于肝細(xì)胞或肝內(nèi)膽管上皮細(xì)胞預(yù)后較差的惡性腫瘤，具有高發(fā)病率、高致死率、高復(fù)發(fā)率等特點(diǎn)。Ⅲa期肝癌患者已有門(mén)靜脈癌栓

，病情進(jìn)展快，自然生存期為3～6個(gè)月

。肝動(dòng)脈化療栓塞(TACE)是大部分Ⅲa期肝癌患者的標(biāo)準(zhǔn)治療方案。門(mén)靜脈癌栓是影響患者癥狀和生存期的主要因素，單純的TACE對(duì)門(mén)靜脈癌栓效果有限

。有臨床研究證實(shí)125碘粒子植入對(duì)門(mén)靜脈癌栓有很好的療效

。兩者聯(lián)合效果更顯著，但副作用增多，且術(shù)后病情只能得到暫時(shí)控制，病情仍然進(jìn)展快。成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體4(FGFR-4)和轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β1(TGF-β1)對(duì)肝癌的生長(zhǎng)、侵襲、轉(zhuǎn)移有促進(jìn)作用。扶正消瘤顆粒為本院制劑，具有益氣健脾、活血化瘀、清熱解毒的功效。

我們以綜合介入術(shù)后的Ⅲa期原發(fā)性肝癌患者為研究對(duì)象，以扶正消瘤顆粒為干預(yù)措施，采用隨機(jī)、對(duì)照研究方法，觀(guān)察扶正消瘤顆粒的臨床療效及對(duì)患者血清FGFR4和TGF-β1因子的影響，現(xiàn)報(bào)道如下。

他知道，滑翔翼的主人叫做青巖，一個(gè)比自己還要高出一頭、像牛一樣壯碩的黑膚小伙兒。青巖的操控技術(shù)只能算作中等，但體能上的優(yōu)勢(shì)，讓他能夠駕起更寬大的滑翔翼，從而彌補(bǔ)了他在其他方面的不足。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取我院2018年1月至2019年12月住院及門(mén)診經(jīng)綜合介入治療后的Ⅲa期原發(fā)性肝癌患者60例，采用隨機(jī)數(shù)字表法隨機(jī)分為治療組與對(duì)照組，每組30例。治療期間對(duì)照組脫失2例，進(jìn)入統(tǒng)計(jì)處理共58例。

對(duì)照組28例中男25例，女3例；平均年齡(55.3±10.8)歲；肝功能A級(jí)19例，B級(jí)9例；術(shù)后腫瘤mRECIST評(píng)價(jià)

完全緩解(CR)和疾病進(jìn)展(PD)0例，部分緩解(PR)23例，疾病穩(wěn)定(SD)5例。治療組30例中男26例，女4例；平均年齡(58.7±8.6)歲。肝功能A級(jí)21例，B級(jí)9例；腫瘤mRECIST評(píng)價(jià)PR 22例，SD 8例，CR和PD均為0例。兩組患者一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均

>0.05)。

1.5 觀(guān)察指標(biāo) ①無(wú)進(jìn)展生存期(PFS)：從治療開(kāi)始到腫瘤發(fā)生進(jìn)展或發(fā)生任何原因死亡的這時(shí)間。②血清FGFR4、TGF-β1水平：治療前及治療2個(gè)月時(shí)，采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)血清FGFR4、TGF-β1水平，試劑盒購(gòu)自武漢伊萊瑞特生物科技股份有限公司，按照試劑盒說(shuō)明書(shū)操作。③血清AFP、ALT、AST水平：治療前及治療2個(gè)月時(shí)檢測(cè)血清AFP、ALT、AST水平。④中醫(yī)證候積分：根據(jù)癥狀的嚴(yán)重程度,正常記0分,輕度記1分、中度記2分、重度記3分。記錄治療前后各主要癥狀(脅痛、腹脹、黃疸、惡心嘔吐、失眠等)的詳細(xì)評(píng)分，并進(jìn)行綜合評(píng)分比較。⑤功能狀態(tài)評(píng)價(jià)：根據(jù)KPS功能狀態(tài)評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評(píng)價(jià)

。

2.3 兩組患者治療前和治療2個(gè)月時(shí)AFP、ALT、AST檢測(cè)結(jié)果 見(jiàn)表3。

1.4 治療方法 對(duì)照組患者采用基礎(chǔ)治療即抗病毒、保肝、護(hù)胃、補(bǔ)充白蛋白等營(yíng)養(yǎng)支持等對(duì)癥處理；治療組患者在上述治療基礎(chǔ)上口服扶正消瘤顆粒(江陰天江藥業(yè)有限公司監(jiān)制)。方藥組成：黃芪30 g，丹參25 g，黨參、白術(shù)、白芍各15 g，鱉甲、白花蛇舌草、牡蠣各20 g，陳皮12 g，黃芩10 g，柴胡9 g，甘草6 g，全蝎5 g，蜈蚣1條。1劑/d，以200 ml開(kāi)水沖化，分早晚溫服。2個(gè)月為1個(gè)療程，共治療3個(gè)療程，每個(gè)療程后隨訪(fǎng)1次，復(fù)查CT或MRI平掃加增強(qiáng)，根據(jù)mRECIST評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，若為CR、PR和SD，繼續(xù)治療，否則結(jié)束治療。

通過(guò)以上數(shù)據(jù)及曲線(xiàn)可以看出，定向鉆孔鉆場(chǎng)抽采濃度與高位鉆場(chǎng)及高抽巷抽采基本持平，抽采濃度為20 %～30 %；抽采混合量與高抽巷近似，均達(dá)到40 m3/min以上，約為高位鉆場(chǎng)的2倍；抽采純量略低于高抽巷抽采，達(dá)到10 m3/min以上，優(yōu)于高位鉆場(chǎng)抽采效果。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) ①參照原發(fā)性肝癌診療規(guī)范(2017版)中的診斷標(biāo)準(zhǔn)和臨床分期

,門(mén)靜脈癌栓程式分型為Ⅱ型(癌栓侵犯至門(mén)靜脈左支或右支)或Ⅲ型(癌栓侵犯至門(mén)靜脈主干)

。治療后經(jīng)mRECIST評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)腫瘤的治療效果。②中醫(yī)診斷正虛瘀結(jié)兼濕熱證參照2002年《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》肝癌病診斷標(biāo)準(zhǔn)

。

2.5 兩組患者治療前和治療2個(gè)月KPS評(píng)分情況 見(jiàn)表5。

小學(xué)數(shù)學(xué)教學(xué)應(yīng)與生活實(shí)際緊密相連，在設(shè)置游戲內(nèi)容時(shí)應(yīng)結(jié)合學(xué)生實(shí)際情況，從學(xué)生興趣著手，選擇有趣題材，挖掘?qū)W生的學(xué)習(xí)興趣，通過(guò)各種方式向?qū)W生展示教學(xué)內(nèi)容，培養(yǎng)學(xué)生合作學(xué)習(xí)能力。在教學(xué)中，教師應(yīng)努力創(chuàng)設(shè)適合低年級(jí)學(xué)生特點(diǎn)的情景。例如，一年級(jí)下冊(cè)“認(rèn)識(shí)人民幣”教學(xué)中，教師可以準(zhǔn)備幾張不同面值的人民幣，引導(dǎo)學(xué)生了解元、角、分之間的關(guān)系，并讓學(xué)生模擬去超市買(mǎi)東西，一個(gè)棒棒糖5毛錢(qián)，小明拿一元錢(qián)結(jié)賬，應(yīng)該找回多少錢(qián)。學(xué)生一個(gè)扮演超市老板，一個(gè)扮演購(gòu)買(mǎi)者，通過(guò)購(gòu)買(mǎi)不同價(jià)錢(qián)的東西，理解不同面值人民幣之間的關(guān)系。教師要將課堂交給學(xué)生，充分發(fā)揮學(xué)生主體地位。

2 結(jié)果

2.2 兩組患者治療前和治療2月時(shí)FGFR4、TGF-β1檢測(cè)結(jié)果見(jiàn)表2。

2.1 兩組患者無(wú)進(jìn)展生存期情況 見(jiàn)表1。

1.3 納入及排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合上述診斷標(biāo)準(zhǔn)；②經(jīng)TACE聯(lián)合門(mén)靜脈癌栓碘125粒子植入治療后，mRECIST評(píng)價(jià)腫瘤達(dá)到CR、PR、SD的患者；③年齡18～75歲，無(wú)性別限制；④肝功能Child-Pugh分級(jí)為A或B級(jí)，卡氏評(píng)分(KPS≥60分)；⑤患者及家屬愿意配合隨訪(fǎng)者。排除標(biāo)準(zhǔn)：①曾確診或治療過(guò)其他惡性腫瘤者；②腫瘤體積占肝臟總體積的70%以上者；③合并肝性腦病、重度腹水、嚴(yán)重感染、上消化道出血及癌結(jié)節(jié)破裂出血等嚴(yán)重的并發(fā)癥者；④合并有心、腦、肝、腎等嚴(yán)重疾病及精神病、凝血功能異?；颊?；⑤妊娠期或哺乳期婦女；⑥肝外門(mén)靜脈主干被癌栓堵塞者。

2.4 兩組患者治療前和治療2個(gè)月中醫(yī)證候積分情況 見(jiàn)表4。

執(zhí)教老師提問(wèn)層層深入，邏輯性強(qiáng)，有效地引導(dǎo)學(xué)生理解文本主旨和結(jié)構(gòu)。在此基礎(chǔ)上，教師對(duì)該文的標(biāo)題進(jìn)行提問(wèn)。展示型問(wèn)題為參閱型問(wèn)題作鋪墊，學(xué)生在參閱型和評(píng)估型問(wèn)題上能夠分析問(wèn)題和表達(dá)觀(guān)點(diǎn)。教師先是對(duì)文本中人物收禮的基本信息進(jìn)行提問(wèn)，再進(jìn)行一般送禮物的討論，最后延伸到跨文化交際視角下的禮物贈(zèng)送問(wèn)題。例如：

3 討論

中晚期肝癌患者往往失去了手術(shù)治療的機(jī)會(huì)，且肝癌對(duì)常規(guī)放化療并不敏感

，以TACE為基礎(chǔ)，聯(lián)合序貫局部治療(包括消融、粒子植入等)的綜合介入治療能有較好療效

。TACE可使肝內(nèi)大部分瘤體缺血壞死，但控制門(mén)靜脈癌栓效果較差，125碘粒子植入門(mén)靜脈癌栓內(nèi)能夠消除癌栓、解除門(mén)靜脈高壓，對(duì)控制疾病的進(jìn)展至關(guān)重要，因此兩者聯(lián)合已作為此期患者非手術(shù)治療的一線(xiàn)方案。但綜合介入術(shù)后患者常有肝腎功能損傷，栓塞造成的缺氧環(huán)境及化療藥物毒性作用是把雙刃劍，在殺滅癌細(xì)胞的同時(shí)亦會(huì)損傷正常肝細(xì)胞，造成肝功能受損。中藥可改善患者癥狀，增強(qiáng)機(jī)體免疫功能，提高患者生活質(zhì)量,穩(wěn)定瘤體，延長(zhǎng)其生存期，且能減少化療藥物的不良反應(yīng)。

竹子一詞道了英國(guó)就成為簡(jiǎn)單的代號(hào)，英國(guó)的氣候條件是不適合竹子的生長(zhǎng)的，因此該物種在英國(guó)幾乎見(jiàn)不到。英國(guó)人對(duì)其概念僅僅只停留在對(duì)其稱(chēng)呼的界定上，“bamboo”是現(xiàn)在竹子的通用詞語(yǔ)，這還是在英語(yǔ)成為通用語(yǔ)言后衍生出來(lái)的簡(jiǎn)單用語(yǔ)。原來(lái)英國(guó)對(duì)竹子的詳細(xì)描述主要用“I like mushroom”來(lái)形容，只是表達(dá)他們對(duì)竹子的喜愛(ài)之情，并沒(méi)有對(duì)竹子一詞做出形象生動(dòng)的比喻。當(dāng)然這與國(guó)家之間不同的地理環(huán)境有著很大關(guān)系，沒(méi)有對(duì)事物進(jìn)行直接觀(guān)察和感受，是無(wú)法做出對(duì)詞匯相應(yīng)的美化工作的[1]。

經(jīng)綜合介入治療后的肝癌Ⅲa期患者多表現(xiàn)為正虛瘀結(jié)兼濕熱證。扶正消瘤顆粒有益氣健脾、活血化瘀、清熱解毒散結(jié)之功。方中黃芪益氣健脾，補(bǔ)中固表；丹參活血養(yǎng)血，祛瘀止痛，兩者大劑量運(yùn)用共為君藥，共奏益氣養(yǎng)血，補(bǔ)虛扶正之效。黨參補(bǔ)中益氣，健脾補(bǔ)肺，與黃芪配伍，可增強(qiáng)補(bǔ)中益氣之力，扶正健脾以資后天之本；鱉甲、牡蠣化痰消癥、軟堅(jiān)散結(jié)；白花蛇舌草清熱解毒，活血止痛，四者共為臣藥，助君藥益氣清熱消癥。炒白術(shù)健脾益氣，燥濕利水；陳皮理氣調(diào)中，燥濕化痰，與炒白術(shù)配伍，使補(bǔ)而不滯，亦可增強(qiáng)祛痰除濕之功；白芍養(yǎng)血柔肝，斂陰止痛；全蝎、蜈蚣攻毒散結(jié)、通絡(luò)止痛；黃芩清熱燥濕，瀉火解毒，上六味藥共為佐藥，發(fā)揮疏肝健脾、清熱解毒、散結(jié)通絡(luò)功效。柴胡疏肝解郁，可引諸藥入肝經(jīng)，直中病灶；甘草補(bǔ)氣健脾，調(diào)和諸藥，二藥共為使藥。諸藥合用益氣健脾、活血化瘀、清熱解毒散結(jié)，達(dá)到扶正祛邪，攻補(bǔ)兼施的目的?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究表明扶正消瘤顆粒中黃芪、黨參、白術(shù)、鱉甲等多種藥物能抑制腫瘤增殖，促使細(xì)胞凋亡，遏制腫瘤侵襲和轉(zhuǎn)移，改善機(jī)體的免疫功能

；丹參、牡蠣、黃芩等通過(guò)抗炎、抗氧化作用能改善患者肝功能狀態(tài)，提高患者生存質(zhì)量

。

TGFR-4是一類(lèi)具有自身磷酸化活性的跨膜酪氨酸激酶受體, 在胚胎發(fā)育、血管生成和組織修復(fù)中起著重要作用

FGFR4可選擇性結(jié)合成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子19(FGF19)以刺激反式自身磷酸化并通過(guò)下游MAP激酶和AKT信號(hào)通路介導(dǎo)細(xì)胞效應(yīng)。已經(jīng)證實(shí)通過(guò)FGF19-FGFR4復(fù)合物發(fā)出的異常信號(hào)是PLC的致癌驅(qū)動(dòng)因子，因此FGFR4被認(rèn)為是治療肝細(xì)胞癌(HCC)的新型潛在靶標(biāo)

。上皮細(xì)胞-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化(EMT)是肝癌發(fā)生轉(zhuǎn)移的重要環(huán)節(jié)，TGF-β1是EMT的誘導(dǎo)因子之一

。TGF-β1可調(diào)控細(xì)胞增殖、分化、凋亡，促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞過(guò)度表達(dá)從而加速癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移

。TGF-β1與惡性腫瘤的發(fā)生發(fā)展有密切關(guān)系，其能抑制患者免疫功能、促進(jìn)血管新生、加速腫瘤轉(zhuǎn)移

。前期研究發(fā)現(xiàn)，扶正消瘤顆粒含藥血清可誘導(dǎo)肝癌 HepG2 細(xì)胞凋亡、抑制肝癌細(xì)胞增殖、下調(diào)FGFR4、MMP2的表達(dá)而控制腫瘤進(jìn)展

。本研究結(jié)果從臨床層面驗(yàn)證FGFR4、TGF-β1細(xì)胞因子可能為扶正消瘤顆粒治療肝癌的作用靶點(diǎn)之一。

綜上所述，綜合介入是治療Ⅲa期原發(fā)性肝癌的有效方法，扶正消瘤顆粒聯(lián)合綜合介入療法能延長(zhǎng)患者無(wú)進(jìn)展生存期、穩(wěn)定瘤體、提高臨床療效及患者生存質(zhì)量，且安全性較高，值得臨床推廣。但由于樣本量偏小，仍需要大樣本隨機(jī)對(duì)照實(shí)驗(yàn)及基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)來(lái)驗(yàn)證扶正消瘤顆粒療效。

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