基因多態(tài)性與乳腺癌易感性及臨床病理特征探討

徐斌 余英豪 鄭曦 吳欽穗

[摘要] 目的 分析基因多態(tài)性與乳腺癌易感性及臨床病理特征，為乳腺癌的治療提供依據(jù)。方法 2007年1月—2011年2月，方便收集200例乳腺浸潤癌患者存檔病例，進(jìn)行組織ER、PR、HER-2、CK5/6、EGFR檢測，根據(jù)乳腺癌組織免疫組化檢測及FISH方法檢測HER-2基因擴(kuò)增狀況并按照Nielsen標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行乳腺癌基因分型。結(jié)果 不同基因分型的CD117陽性、年齡、腫塊直徑、組織學(xué)分級、腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、TNM分期存在差異，HER-2（+）占CD117陽性69.2%（9/13）。結(jié)論 基底細(xì)胞型、CD117陽性會(huì)增加三陰乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)，預(yù)后相對更差。

[關(guān)鍵詞] 乳腺癌；基因多態(tài)性；臨床病理

[中圖分類號] R5 [文獻(xiàn)標(biāo)識碼] A [文章編號] 1674-0742（2018）02（a）-0029-03

Genetic Polymorphism and Susceptibility to Breast Cancer and Its Clinicopathological Characteristics

XU Bin1， YU Ying-hao2， ZHENG Xi1， WU Qin-sui1

1.Pathology Department， the First Hospital of Fuzhou， Fuzhou， Fujian Province， 350009 China； 2. Pathology Department， Fuzhou General Hospital of the Liberation Army， Fuzhou， Fujian Province， 350025 China

[Abstract] Objective This paper tries to analyze the gene polymorphism and susceptibility of breast cancer and clinical pathological features， and to provide the basis for the treatment of breast cancer. Methods 200 cases of invasive breast cancer from January 2007 to February 2011 were convenient selected， ER， PR， HER-2， CK5/6， EGFR detection were carried out， according to the immunohistochemical detection of breast cancer and the FISH method for detection of HER-2 gene amplification and genotyping of breast cancer according to the Nielsen standard. Results The CD117 of different genotypes positive， age， tumor size， histological grade， axillary lymph node metastasis and TNM staging were different. HER-2（+） accounted for 69.2%（9/13） of CD117 positive. Conclusion Basal cell type， CD117 positive will increase the risk of three negative breast cancer， and the prognosis is worse than that of TNM

[Key words] Breast cancer； Gene polymorphism； Clinical Pathology

乳腺癌簡稱乳癌，又稱乳房癌，99%的乳腺癌是女性，在發(fā)達(dá)國家，乳腺癌已成為女性三大惡性腫瘤之一[1]。在我國，乳腺癌整體發(fā)病率低于發(fā)達(dá)國家，但因經(jīng)濟(jì)的發(fā)展、生活習(xí)慣的改變，發(fā)病率快速上升，在一線城市發(fā)病率接近發(fā)達(dá)國家，年發(fā)病率約為12/10萬，患者趨于年輕化[2]。基因多態(tài)性分析在惡性腫瘤診治中越來越受到重視，對于乳腺癌而言，其存在明顯的家族病史，不同患者的療效存在較大的差異，三陰乳腺癌預(yù)后相對較差，分析基因多態(tài)性特征，對于乳腺癌的預(yù)防、診斷、治療有重要意義[3-4]。該次研究嘗試，以2007年1月—2011年2月期間約200例乳腺浸潤癌患者存檔病例，進(jìn)行基因檢測、病理分析，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

方便收集200例乳腺浸潤癌患者存檔病例。納入標(biāo)準(zhǔn)：①所有患者均為女性；②臨床資料完整；③術(shù)前均未做化療、免疫或放射治療。收集的檔案均不調(diào)取個(gè)人的社會(huì)人口信息，而僅入選臨床信息，調(diào)用數(shù)據(jù)經(jīng)過倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 方法

1.2.1 免疫組化 免疫組化方法檢測：HER-2 免疫組化采用EliVisionTMplus免疫組化染色方法。

1.2.2 基因監(jiān)測與分型分組 FISH方法檢測HER-2基因擴(kuò)增 ，將免疫組化結(jié)果中出現(xiàn)強(qiáng)陽性標(biāo)本病例（+++）及部分中等陽性（++）病例采用FISH方法進(jìn)行HER-2基因擴(kuò)增檢測。采用自動(dòng)雜交儀處理，制作觀測玻片。采用熒光顯微鏡觀察，選擇單通道濾波片，觀察腫瘤細(xì)胞FISH結(jié)果，進(jìn)行結(jié)果判斷。紅色為HER2基因，則為乳腺癌的致病基因，綠色為12號染色體著絲粒。采用電子顯微鏡計(jì)算機(jī)診斷系統(tǒng)，進(jìn)行EGFR基因計(jì)數(shù)、Ratio值分析。根據(jù)乳腺癌組織免疫組化檢測ER、PR、HER-2、CK5/6、EGFR的表達(dá)情況及FISH方法檢測HER-2基因擴(kuò)增狀況并按照Nielsen標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行乳腺癌基因分型。免疫組化方法檢測C-kit在各基因型乳腺癌組織及癌旁正常乳腺組織中的表達(dá)免疫組化采用EliVisionTMplus免疫組化染色方法，步驟同上。

1.3 觀察指標(biāo)

C-kit在各基因型乳腺癌組織中的表達(dá)與臨床病理指標(biāo)間的相關(guān)性分析，對C-kit在各基因型乳腺癌組織的表達(dá)與腫瘤部位、組織學(xué)類型、病理TNM分期、淋巴結(jié)狀態(tài)、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移等間的關(guān)系進(jìn)行評價(jià)。

1.4 統(tǒng)計(jì)方法

應(yīng)用統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件分析數(shù)據(jù)，以χ2檢驗(yàn)或確切概率法分析，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 不同基因分型、CD117陽性、年齡、腫塊直徑相關(guān)性分析

Luminal A型、Luminal B 型、HER-2 過度表達(dá)型、基底細(xì)胞型CD117陽性率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=4.29，P=0.000>0.05）?；准?xì)胞型（χ2=19.40、P=0.000，χ2=7.93、P=0.005，χ2=7.88、P=0.005）與B 型HER-2（+）（χ2=18.27、P=0.000，）CD117陽性率高于Luminal A型、Luminal B 型 HER-2（-）亞型，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。Luminal A型、Luminal B 型、HER-2 過度表達(dá)型、基底細(xì)胞型的年齡分組（χ2=21.37、P=0.044）、腫塊直徑（χ2=23.42、P=0.037）差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。

2.2 不同基因分型、CD117陽性、組織學(xué)分級、腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、TNM分期對比

Luminal A型、Luminal B 型、HER-2 過度表達(dá)型、基底細(xì)胞型的組織學(xué)分級差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=66.78，P=0.000），腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=19.38，P=0.016），TNM分期差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=48.51，P=0.00）。

3 討論

研究顯示，不同基因分型、CD117陽性、年齡、腫塊直徑、組織學(xué)分級、腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、TNM分期相關(guān)性。其中基底細(xì)胞型與Luminal B 型的CD117陽性率、腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)、組織學(xué)分級為3級、TNM分期為Ⅲ-Ⅳ級的風(fēng)險(xiǎn)相對更高，CD117表達(dá)也與腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)、組織學(xué)分級為3級、TNM分期為Ⅲ-Ⅳ級存在相關(guān)性。

有關(guān)于HER-2蛋白高表達(dá)與乳腺癌基因分型的研究并不少見，HER-2已廣泛用于乳腺癌的分析與治療指導(dǎo)[5]。國內(nèi)約為25-30%的患者會(huì)有HER-2蛋白的高表達(dá)，該次研究也證實(shí)了這一點(diǎn)，Luminal B 型HER-2陽性者乳腺癌的分化程度、臨床分期更高。有研究認(rèn)為約90%～95%的蛋白高表達(dá)是由于HER-2基因的擴(kuò)增引起的[6]，略高于該次研究結(jié)果，該組對象HER-2（+）占CD117陽性69.2%（9/13）。這可能與國內(nèi)的試劑、檢測質(zhì)量存在質(zhì)控問題，假陰性和假陽性的比較突出有關(guān)，該次研究未能溯源分析，不能明確假陰性、假陽性[7]。C-kit（CD117）與腫瘤發(fā)生關(guān)系密切，是由C-kit原癌基因編碼的受體型跨膜蛋白酪氨酸激酶生長因子受體蛋白，異常的表達(dá)基因型，則細(xì)胞增殖、凋亡等活動(dòng)會(huì)發(fā)生紊亂，出現(xiàn)惡性突變、耐藥、轉(zhuǎn)移、復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的可能性相對更高，影響化療的療效，從而影響預(yù)后[8]。研究顯示[9]，C-kit基因表達(dá)產(chǎn)物及其配體，還參與調(diào)控多種細(xì)胞生長發(fā)育。該次研究也證實(shí)，CD117陽性者腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)、組織學(xué)分級為3級、TNM分期為Ⅲ～Ⅳ級比重相對更高。

綜上所述，對于乳腺癌對象，需要重視C-kit在各基因型分析，指導(dǎo)乳腺癌的治療，若為基底細(xì)胞型、Luminal B 型HER-2（+）亞型，則病情更為嚴(yán)重，治療難度相對更大，可作為Gleevec等分子靶向治療藥物應(yīng)用依據(jù)。

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（收稿日期：2017-11-09）