骨質(zhì)疏松性髖部骨折術(shù)后合理應(yīng)用雙膦酸鹽類藥物起始時間的臨床分析

石巖王藝偉 李斌

（北京市海淀醫(yī)院骨科，北京100080）

骨質(zhì)疏松癥在我國的發(fā)病率較高。骨質(zhì)疏松癥患者容易發(fā)生脆性骨折，尤其是髖部骨折[1]。骨質(zhì)疏松性髖部骨折如果不盡快實施手術(shù)治療，其致殘率、致死率較高[2]，因此主張盡快實施骨折閉合復(fù)位內(nèi)固定或者關(guān)節(jié)置換手術(shù)，讓患者早期進(jìn)行功能康復(fù)鍛煉。但如果不改善骨質(zhì)疏松癥患者的骨強度，術(shù)后再骨折發(fā)生率很高[3]，因此術(shù)后進(jìn)行抗骨質(zhì)疏松治療是必不可少的。目前抗骨質(zhì)疏松治療的藥物主要有促進(jìn)成骨和抑制破骨細(xì)胞活性的兩類藥物，前者由于價格較高極大限制了其臨床應(yīng)用，后者在我國應(yīng)用較廣，尤其是雙膦酸鹽類藥物。但雙膦酸鹽類藥物在骨折術(shù)后的應(yīng)用存在一定的爭議，因為很多臨床醫(yī)師擔(dān)心術(shù)后應(yīng)用雙膦酸鹽抑制破骨細(xì)胞可能會影響骨重建、骨愈合[4]。目前研究認(rèn)為骨折術(shù)后應(yīng)用雙膦酸鹽不會影響骨折的愈合[5]，但關(guān)于合理選擇雙膦酸鹽類藥物的最佳起始時間尚無定論。本研究回顧性分析骨質(zhì)疏松性髖部骨折患者術(shù)后不同起始時間使用雙膦酸鹽對骨折愈合的影響，以探討骨折術(shù)后使用雙膦酸鹽的合理起始時間。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

2008年1月至2014年12月行內(nèi)固定手術(shù)治療骨質(zhì)疏松性髖部骨折患者，符合標(biāo)準(zhǔn)的患者共373例，男152例，女221例；年齡為50～83歲，平均年齡（70.5±7.3）歲。

納入標(biāo)準(zhǔn)：①明確診斷為單側(cè)髖部骨折，行內(nèi)固定手術(shù)治療；②符合世界衛(wèi)生組織制定的骨質(zhì)疏松癥診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]，術(shù)后給予雙膦酸鹽類藥物（包括唑來膦酸、阿侖膦酸鈉等）進(jìn)行抗骨質(zhì)疏松治療；③隨訪資料較為完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：①術(shù)前已常規(guī)服用雙膦酸鹽類藥物的患者；②高能量損傷，如高處墜落傷、車禍傷等合并有其他多部位骨折的患者；③行髖關(guān)節(jié)置換手術(shù)的骨折患者；④不能使用雙膦酸鹽類藥物，如腎功能衰竭，或合并心肺功能衰竭等基礎(chǔ)疾病。

1.2 治療方法及分組

所有患者行閉合復(fù)位內(nèi)固定手術(shù)治療，具體術(shù)式根據(jù)骨折部位、骨折類型、患者基礎(chǔ)情況及患者意愿等進(jìn)行合理選擇。股骨頸骨折多采取閉合復(fù)位空心螺釘內(nèi)固定手術(shù)；股骨轉(zhuǎn)子間骨折多采取閉合復(fù)位髓內(nèi)釘固定，包括股骨近端防旋髓內(nèi)釘（PFNA）、InterTan系統(tǒng)及Gamma釘?shù)葍?nèi)固定系統(tǒng)，部分采取動力髖螺釘內(nèi)固定。術(shù)后不同起始時間使用雙膦酸鹽類藥物進(jìn)行抗骨質(zhì)疏松治療，并在隨訪期內(nèi)一直持續(xù)治療?？构琴|(zhì)疏松治療方案：基礎(chǔ)治療+抑制破骨細(xì)胞活性藥物治療?；A(chǔ)治療：碳酸鈣D3，每日1片；骨化三醇，每日2次，每次0.25 μg。抑制破骨細(xì)胞活性藥物治療：唑來膦酸注射液5 mg靜滴，每年1次；或阿侖膦酸鈉，70 mg口服，每周1次。根據(jù)既往研究[7-9]，按術(shù)后起始雙膦酸鹽類藥物的不同時間分為A、B、C三組：A組為術(shù)后2周內(nèi)開始使用雙膦酸鹽類藥物，共146例；B組為術(shù)后2周后至1個月內(nèi)開始使用雙膦酸鹽類藥物，共115例；C組為術(shù)后1～3個月內(nèi)開始使用雙膦酸鹽類藥物，共112例。所有患者術(shù)后第1日開始患肢肌肉收縮鍛煉及膝、踝關(guān)節(jié)的非負(fù)重功能鍛煉，2周后可以有保護下部分負(fù)重功能鍛煉。

1.3 隨訪計劃及評價指標(biāo)

采用門診隨訪為主、配合電話隨訪的方式進(jìn)行定期隨訪，隨訪時間為12～36個月，平均（21.1±9.3）個月。術(shù)后1、2、3、6、12個月定期復(fù)查X線片等影像學(xué)檢查評估；術(shù)后6個月時評估患者總體骨折愈合情況，按Harris髖關(guān)節(jié)評分標(biāo)準(zhǔn)對患者恢復(fù)情況進(jìn)行評估[10]；術(shù)前、術(shù)后3個月、術(shù)后6個月采用雙能X線骨密度儀測量骨密度（HOLOGIC公司，Discovery-Wi型）。由于髖部骨密度受手術(shù)影響較大，本研究只對比分析患者腰椎（L1-L4）骨密度變化情況。統(tǒng)計分析各組患者隨訪期間并發(fā)癥情況，如感染、內(nèi)固定松動或移位、斷釘、深靜脈血栓等。骨折愈合的判斷標(biāo)準(zhǔn)：X線片示骨痂通過骨折線，骨折線已消失或接近消失；骨折局部無壓痛、無縱向叩擊痛、無異?；顒拥取SA分級[11]：美國麻醉醫(yī)師學(xué)會（American Society of Anesthesiologists,ASA）分級：I級，身體健康；Ⅱ級，有輕度的全身系統(tǒng)性疾病；Ⅲ級，有嚴(yán)重系統(tǒng)性疾病但無功能缺損；Ⅳ級，有嚴(yán)重的系統(tǒng)性功能缺損，隨時可能危及生命；Ⅴ級，瀕臨死亡的患者（本研究已排除這類患者）。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

應(yīng)用SPSS 17.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析，計量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，多組間差異性比較采用單因素方差分析，組內(nèi)兩兩比較采用SNK-q檢驗；計數(shù)資料組間差異性比較采用χ2檢驗。以P＜0.05為有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料及治療情況比較

各組患者年齡、性別、體重指數(shù)（BMI）、ASA分級、骨折部位、內(nèi)固定系統(tǒng)選擇、雙膦酸鹽類藥物選擇均無統(tǒng)計學(xué)差異（P＞0.05，表1）。

2.2 術(shù)后骨折愈合情況比較

A、B、C組分別有2例、1例、1例出現(xiàn)股骨頭壞死，均為股骨頸骨折高齡患者，后經(jīng)過全髖關(guān)節(jié)置換術(shù)后恢復(fù)運動功能。各組患者平均骨折愈合時間、Harris髖關(guān)節(jié)評分及其優(yōu)良率均無統(tǒng)計學(xué)差異（P＞0.05，表2）。

表1 三組患者一般資料及治療情況比較

表2 三組患者術(shù)后骨折愈合情況比較（±s,n）

表2 三組患者術(shù)后骨折愈合情況比較（±s,n）

項目骨折愈合（n）正常愈合延遲愈合骨不連或股骨頭壞死骨折愈合時間（周,±s）A組（(n=146）B組（n=115）C組（n=112）F/χ2值P值135109102 9 2 5 1 9 1 1.540.820 Harris髖關(guān)節(jié)評分（分,±s）1.09 1.61 0.340 0.203優(yōu)（90分及以上）良（80～89分）中（70～79分）差（69分及以下）14.5±3.0 89.3±12.8 77 61 15.9±3.3 87.2±12.6 55 50 8 0 15.2±3.1 86.7±13.2 50 54 11 0 7 0 3.190.527

2.3 腰部骨密度變化情況比較

術(shù)前三組患者的腰部骨密度無統(tǒng)計學(xué)差異（P=0.643）。術(shù)后3個月時，A組和B組患者腰部骨密度輕度升高，C組有所下降，但與術(shù)前比較均無統(tǒng)計學(xué)差異（P＞0.05）；C組患者腰部骨密度低于A組和B組（P=0.001,P=0.009）。術(shù)后6個月時，A組和B組患者腰部骨密度均較術(shù)前明顯升高（P=0.000,P=0.001）；C組患者腰部骨密度雖較術(shù)前有所升高，但無統(tǒng)計學(xué)差異（P=0.088）；C組患者腰部骨密度仍低于A組和B組（P=0.001,P=0.005）。詳見表3。

2.4 術(shù)后并發(fā)癥情況比較

A組、B組和C組出現(xiàn)再發(fā)骨折、內(nèi)固定松動或移位、內(nèi)固定感染、斷釘和深靜脈血栓并發(fā)癥情況均無統(tǒng)計學(xué)差異（P＞0.05，表4）。三組患者出現(xiàn)的再發(fā)骨折均為脊柱壓縮性骨折，予經(jīng)皮椎體成形術(shù)（PⅤP）或經(jīng)皮椎體后凸成形術(shù)（PKP）或保守治療后好轉(zhuǎn)。B組有1例患者出現(xiàn)感染，經(jīng)過抗感染治療16 d后治愈，未進(jìn)行翻修手術(shù)治療。C組有1例患者出現(xiàn)深靜脈血栓，為術(shù)后2周超聲發(fā)現(xiàn)左小腿肌肉靜脈叢附壁血栓，未出現(xiàn)腫脹、疼痛等癥狀，給予抗凝治療2周后復(fù)查示附壁血栓消失，未出現(xiàn)血栓脫落等并發(fā)癥。

3 討論

骨質(zhì)疏松癥的早期癥狀輕微，但骨質(zhì)疏松癥危害巨大，患者由于骨骼強度下降很容易出現(xiàn)脆性骨折，嚴(yán)重?fù)p害身體健康，加重經(jīng)濟負(fù)擔(dān)。骨質(zhì)疏松性骨折患者應(yīng)及時進(jìn)行抗骨質(zhì)疏松治療、提升骨密度，否則骨質(zhì)會加速流失，4.0%～10.4%的患者可能出現(xiàn)二次骨折[12,13]。本研究采用回顧性分析的方式，以骨折術(shù)后起始應(yīng)用雙膦酸鹽類藥物的時間作為研究因素，探討術(shù)后合理應(yīng)用雙膦酸鹽類藥物的最佳起始時間，對臨床提供了一定的參考依據(jù)。本研究認(rèn)為，骨質(zhì)疏松性髖部骨折患者于術(shù)后不同起始時間使用雙膦酸鹽類藥物的骨折愈合時間、術(shù)后髖部功能恢復(fù)情況（髖關(guān)節(jié)評分）以及術(shù)后并發(fā)癥均無統(tǒng)計學(xué)差異，提示骨質(zhì)疏松性髖部骨折患者術(shù)后不同起始時間使用雙膦酸鹽類藥物對骨折的愈合不會產(chǎn)生明顯的不良影響。

相當(dāng)一段時間以來，盡管雙膦酸鹽類藥物在臨床中的應(yīng)用已經(jīng)較為廣泛，但將其應(yīng)用于骨折術(shù)后的骨折愈合期還比較少，因為破骨細(xì)胞是骨折術(shù)后患者骨折愈合、骨骼重建過程中的重要細(xì)胞，而雙膦酸鹽能較大程度的抑制破骨細(xì)胞，影響骨折部位的重建；同時，破骨細(xì)胞和成骨細(xì)胞存在活性偶聯(lián)的關(guān)系，當(dāng)抑制了破骨細(xì)胞活性時，成骨細(xì)胞活性也會下調(diào)，使其骨代謝呈低轉(zhuǎn)換狀態(tài)。有學(xué)者通過動物實驗發(fā)現(xiàn)雙膦酸鹽類藥物會影響骨折愈合[14,15]，認(rèn)為骨折后應(yīng)用雙膦酸鹽類藥物抑制破骨細(xì)胞活性可能使骨折斷端形成較大骨痂，影響骨骼重建、延緩骨折愈合，還可能影響骨折術(shù)后患者骨骼向內(nèi)固定裝置生長、貼合，導(dǎo)致內(nèi)固定松動或移位。而近年來很多學(xué)者卻發(fā)現(xiàn)了不一樣的結(jié)果，動物實驗、臨床觀察等研究發(fā)現(xiàn)雙膦酸鹽類藥物不影響骨折愈合[16,17]，甚至有研究認(rèn)為骨折術(shù)后應(yīng)用這類藥物可以提升骨密度、促進(jìn)骨折愈合、加強骨骼和內(nèi)固定貼合、穩(wěn)定內(nèi)固定裝置[18]，目前多主張可以在骨折術(shù)后患者中應(yīng)用雙膦酸鹽類藥物。

表3 三組患者腰部（L1-L4）骨密度變化情況比較（g/cm2,±s）

表3 三組患者腰部（L1-L4）骨密度變化情況比較（g/cm2,±s）

注：△與相同時間A組、B組腰椎骨密度相比較，P＜0.05；▲與本組術(shù)前腰椎骨密度相比較，P＜0.05

時間術(shù)前術(shù)后3個月術(shù)后6個月A組（n=146）0.734±0.108 0.758±0.099 0.804±0.102▲B組（n=115）0.741±0.098 0.749±0.101 0.795±0.096▲C組（n=112）0.736±0.102 0.716±0.098△0.760±0.123△

表4 三組患者術(shù)后并發(fā)癥情況比較（n）

雙膦酸鹽類藥物抑制的破骨細(xì)胞在骨折愈合過程中起重要作用，因此對于術(shù)后何時開始啟用雙膦酸鹽類藥物尚存爭議，且相關(guān)的研究報道較少。Gong等[7]分析了50例橈骨遠(yuǎn)端骨折內(nèi)固定術(shù)后應(yīng)用雙膦酸鹽的患者，發(fā)現(xiàn)術(shù)后2周、術(shù)后3個月起始應(yīng)用雙膦酸鹽類藥物對骨折愈合無明顯的差別。Cho等[8]回顧了284例髖部骨折手術(shù)患者的臨床資料，對比分析術(shù)后1周、1個月、3個月起始應(yīng)用雙膦酸鹽類藥物對骨折愈合的影響，發(fā)現(xiàn)不同時間起始應(yīng)用雙膦酸鹽類藥物并不影響骨折的愈合時間。Kim等[9]通過一項前瞻性、多中心的研究發(fā)現(xiàn)，轉(zhuǎn)子間骨折患者術(shù)后1周、1個月、3個月起始應(yīng)用雙膦酸鹽類藥物的骨折愈合時間、并發(fā)癥等并無統(tǒng)計學(xué)差異。本研究結(jié)果與前述研究結(jié)果相似，骨質(zhì)疏松性轉(zhuǎn)子間骨折患者術(shù)后不同時間起始應(yīng)用雙膦酸鹽類藥物（術(shù)后2周內(nèi)、術(shù)后2周至1個月內(nèi)、術(shù)后1～3個月內(nèi)）正常愈合的比例、平均骨折愈合時間、Harris髖關(guān)節(jié)評分及其優(yōu)良率、術(shù)后并發(fā)癥（再發(fā)骨折、內(nèi)固定松動或移位、內(nèi)固定感染、斷釘和深靜脈血栓等）均無統(tǒng)計學(xué)差異。本研究還分析了骨折患者術(shù)后不同起始時間應(yīng)用雙膦酸鹽類藥物后骨密度的變化情況，發(fā)現(xiàn)術(shù)后早期（術(shù)后2周內(nèi)及術(shù)后2周至1個月內(nèi)）應(yīng)用雙膦酸鹽類藥物患者的骨密度在術(shù)后3個月時已明顯高于術(shù)前，各時段應(yīng)用雙膦酸鹽類藥物患者術(shù)后6個月時的骨密度均明顯高于術(shù)前，提示術(shù)后應(yīng)用抗骨質(zhì)疏松治療可以減少術(shù)后骨質(zhì)流失，增加骨密度、骨強度。

綜上，骨質(zhì)疏松性髖部骨折患者術(shù)后不同起始時間應(yīng)用雙膦酸鹽類藥物不影響骨折的愈合，而術(shù)后早期應(yīng)用抗骨質(zhì)疏松治療可以減少術(shù)后骨質(zhì)流失，因此對于骨質(zhì)疏松性轉(zhuǎn)子間骨折患者術(shù)后可早期開始應(yīng)用雙膦酸鹽類藥物進(jìn)行抗骨質(zhì)疏松治療。但本研究尚存在一些不足：①影響骨折術(shù)后骨代謝的因素很多，比如運動、飲食、陽光等因素，但本研究只探究了不同起始時間應(yīng)用雙膦酸鹽類藥物對骨折愈合的影響，不能很好的平衡其他干擾因素；②本研究為回顧性研究，且患者院外的隨訪時間較長、患者依從性也存在差異，因此患者藥物服用情況可能存在差異、且很難準(zhǔn)確掌握，同時由于依從性問題，很多患者缺少術(shù)后1年的骨密度資料，不能進(jìn)行遠(yuǎn)期骨度密度的比較；③本研究在評價骨密度時沒有評價骨代謝指標(biāo)，不能全面反映骨的變化情況，在以后的研究中應(yīng)將骨代謝指標(biāo)納入分析；④唑來膦酸和阿侖膦酸鈉具有不同的抗破骨細(xì)胞能力、骨組織半衰期等，可能對患者預(yù)后產(chǎn)生不同的影響，應(yīng)將兩者分開研究；⑤本研究的樣本量較小，有存在偏倚的可能，在以后的研究中可通過大樣本調(diào)查進(jìn)一步探索術(shù)后不同時間起始應(yīng)用雙膦酸鹽類藥物對骨質(zhì)疏松性髖部骨折愈合的影響。

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