吲哚箐綠熒光示蹤在胃腸食管外科手術(shù)中的應(yīng)用進(jìn)展

姜皓耀 李志剛

吲哚箐綠(indocyanine green，ICG)是最近興起的熒光劑示蹤劑，其流體動(dòng)力學(xué)直徑為1.2 nm，與血漿蛋白親和性高，可以很好地進(jìn)入脈管系統(tǒng)和腫瘤組織，當(dāng)有波長(zhǎng)為760 nm的激發(fā)光照射時(shí)，ICG可以產(chǎn)生波長(zhǎng)為820 nm的近紅外光。即便在深部組織中，其發(fā)出的信號(hào)也可被探測(cè)到[1]。ICG熒光成像靈敏度高、穿透性好、易于探測(cè)，無傳統(tǒng)顯像方法的電離輻射[2]，并且靜脈注射ICG幾乎無不良反應(yīng)，僅個(gè)例報(bào)導(dǎo)有發(fā)生敏性休克[3]。因而，ICG在外科手術(shù)中已得到廣泛應(yīng)用。本文主要探討ICG熒光示蹤在胃腸食管外科手術(shù)中的應(yīng)用價(jià)值與前景，借以幫助食管癌手術(shù)安全、徹底地實(shí)施。

一、 術(shù)中前哨淋巴結(jié)活檢輔助ICG熒光示蹤

前哨淋巴結(jié)(sentinel lymph node，SLN)概念最早由Cabanas[4]于1977年提出，是指引流腫瘤淋巴液并最先發(fā)生轉(zhuǎn)移的淋巴結(jié)。SLN活檢早已常規(guī)應(yīng)用于惡性淋巴瘤和乳腺癌手術(shù)[5,6]。常用的示蹤方法有兩種：注射亞甲藍(lán)或放射性膠體。也有研[6]究稱合用兩種示蹤劑可以獲得更高的SLN陽性率。最近，電荷耦合器件相機(jī)(charge coupled device，CCD)和發(fā)光二極管(light emission diode，LED)聯(lián)合ICG作為新型SLN活檢中的示蹤技術(shù)，并且應(yīng)用于乳腺癌、胃癌、結(jié)腸癌、肺癌及食管癌的診斷中。

ICG熒光示蹤主要涉及3個(gè)主要步驟：首先在術(shù)前或術(shù)中定位標(biāo)記原發(fā)腫瘤；在腫瘤周圍注射ICG，ICG與血漿蛋白結(jié)合，數(shù)分鐘后轉(zhuǎn)移到SLN；利用CCD和LED探測(cè)ICG熒光信號(hào)。

在胃腸道腫瘤根治術(shù)中，系統(tǒng)性淋巴結(jié)清掃是常規(guī)步驟，清掃的淋巴結(jié)關(guān)系到術(shù)后病理分期，也決定了患者下一步的治療方案。但過于廣泛的淋巴結(jié)清掃可能帶來更高的術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生，由此可能導(dǎo)致病死率升高，住院時(shí)間延長(zhǎng)，且患者生活質(zhì)量低。因此，SLN的概念也逐漸在胃腸道手術(shù)中成為熱門話題。表1統(tǒng)計(jì)了胃腸消化道腫瘤手術(shù)中應(yīng)用ICG熒光示蹤探查活檢SLN的結(jié)果。

Hiratsuka等[7]首次在74例早期胃癌(T1和T2期)開放手術(shù)中應(yīng)用ICG熒光示蹤探查SLN。其中73例患者檢測(cè)出SLN，假陰性率10%。Tajima等[8]做了腔鏡與開放手術(shù)中ICG顯影效果的比較，實(shí)驗(yàn)納入77例T1～T2期胃癌患者，分為開放組(n=39)和腔鏡組(n=38)，其中開放組中SLN熒光顯影率、平均個(gè)數(shù)和假陰性率分別為94.8%、7.2%和23.5%，而腔鏡組為94.7%、7.9%和25.0%，兩組患者的SLN顯影率和假陰性率比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。由此可見，ICG熒光示蹤在微創(chuàng)手術(shù)中同樣可以適用。Chand等[14]報(bào)道在10例結(jié)腸癌患者中，8例有熒光顯影SLN，其中2例在非常規(guī)清掃區(qū)域出現(xiàn)顯影SLN，并且病理證實(shí)有腫瘤轉(zhuǎn)移。

還有不少研究發(fā)現(xiàn)，在早期患者中應(yīng)用ICG示蹤效果優(yōu)于晚期患者。 Tummers等[11]報(bào)道，在22例結(jié)腸癌患者中，21例有熒光顯影SLN，準(zhǔn)確率為95.5%，并且隨著T分期的升高，準(zhǔn)確率逐漸降低，在Tx、T1、 T2、 T3、 T4期腫瘤中準(zhǔn)確率分別為100%、100%、100%、90%和0。Tajima等[16]報(bào)道在T1期患者中ICG熒光效果明顯優(yōu)于T2～T3期患者(97.2%vs72.2%，P=0.0127)；同時(shí)還比較了術(shù)前注射ICG與術(shù)中注射ICG的差異，術(shù)前組中T1期患者比例更高(87.1%vs40.0%，P=0.0004)，SLN個(gè)數(shù)更多(9.9vs5.0，P=0.0001)，準(zhǔn)確率更高(100%vs73.9%，P=0.0039)，假陰性率更低(0vs60.0%，P=0.0345)，但由于兩組患者T分期有明顯差異，所以無法判定術(shù)前注射ICG效果會(huì)優(yōu)于術(shù)中注射。Noura等[13]報(bào)道了25例結(jié)腸癌患者，其中T1～T2期6例患者全部顯示熒光SLN，19例T3期患者中17例顯示。在23例顯影SLN中，冷凍切片顯示3例有腫瘤轉(zhuǎn)移，3例均做了系統(tǒng)性淋巴結(jié)清掃，其中1例是發(fā)現(xiàn)有腫瘤轉(zhuǎn)移；在SLN未轉(zhuǎn)移患者中，3例做了系統(tǒng)性淋巴結(jié)清掃，皆無腫瘤轉(zhuǎn)移。

Hachey等[15]報(bào)道了10例食管癌患者應(yīng)用ICG顯影。將患者分成兩組，每組各5例 ，一組ICG采用人血清白蛋白(human serum albumin，HSA)混勻注射，另一組單純注射ICG。ICG∶HSA 組排除1例T4期患者，其他4例全部顯影，平均SLN個(gè)數(shù)3.25個(gè)；而ICG組5例患者中只有2例成功顯影，平均1個(gè)SLN。由于樣本量過小，尚不能得出明確結(jié)論。據(jù)Schaafsma等[17]報(bào)道，18例頸部癌癥患者術(shù)中應(yīng)用ICG熒光示蹤，其中9例注射ICG∶HAS，9例注射單純ICG，在SLN平均顯影個(gè)數(shù)上差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(2.9vs2.7，P=0.84)。

表1 ICG熒光示蹤在胃腸手術(shù)中應(yīng)用情況

近幾年，患者的生活質(zhì)量越來越被重視，微創(chuàng)與內(nèi)鏡技術(shù)得到迅猛發(fā)展。Takeuchi等[18]提出，對(duì)于早期胃癌患者可以聯(lián)合腹腔鏡下局限性胃切除(楔切、段切)與SLN活檢術(shù)來提高患者術(shù)后的生活質(zhì)量，并猜想是否可以聯(lián)合ESD與 SLN活檢術(shù)。

盡管ICG熒光示蹤在SLN活檢中有許多優(yōu)勢(shì)，但使其成為金標(biāo)準(zhǔn)仍需要解決更多的問題。首先應(yīng)考慮何種患者采用SLN活檢。在腫瘤分期很高的患者中(T3及以上)，顯影效果不佳，這可能是因?yàn)槟[瘤細(xì)胞堵塞了淋巴管道。其次是注射ICG的位點(diǎn)，注射點(diǎn)于黏膜下層、肌層和漿膜下層都有被報(bào)道過，但并未得到一致的結(jié)果，所以仍需要更多的研究來驗(yàn)證。再次，學(xué)習(xí)曲線也是SLN中很重要的因素。ICG熒光或許可以縮短傳統(tǒng)SLN學(xué)習(xí)曲線，大多數(shù)公認(rèn)的是經(jīng)歷30例后可以達(dá)到平臺(tái)期，在日本的一項(xiàng)胃癌SLN研究[19]中表明，經(jīng)歷26例手術(shù)后可達(dá)平臺(tái)期。

二、 血管造影

在食管癌和結(jié)腸癌手術(shù)中都要涉及消化道重建，胃和結(jié)腸是最常見的移植物。移植物血流運(yùn)行狀況在重建手術(shù)中至關(guān)重要。圍術(shù)期最嚴(yán)重的并發(fā)癥就是吻合口瘺，而瘺的最主要原因是吻合口處血供不足。因此，術(shù)中有效探測(cè)移植物的血供十分重要，并且已有許多報(bào)道在胃腸吻合術(shù)中應(yīng)用ICG熒光來監(jiān)測(cè)移植物血流循環(huán)狀況。表2統(tǒng)計(jì)了胃腸消化道腫瘤手術(shù)中應(yīng)用ICG熒光血管造影的結(jié)果。

ICG熒光血管造影主要步驟：在準(zhǔn)備好移植物、準(zhǔn)備吻合前，于中心靜脈導(dǎo)管注入2 mg ICG，手術(shù)者將熒光攝像機(jī)置于移植物上方20 cm，大約30 s后移植物血管即可顯影[22]。

Ris等[25]報(bào)道了30例接受結(jié)腸切除重建手術(shù)的患者，其中29例成功顯影，顯影時(shí)間在注射ICG后35 s左右，術(shù)后無吻合口瘺的發(fā)生。Jafari等[20]報(bào)道在139例結(jié)腸癌患者術(shù)中應(yīng)用ICG血管造影探測(cè)移植物血供，其中98.6%成功顯影，2例未顯影是由于術(shù)中機(jī)器故障，11例患者在ICG顯影觀測(cè)血流狀況后改變手術(shù)方案，包括未吻合和已做好吻合。這11例中術(shù)后無吻合口瘺發(fā)生。Rino等[21]報(bào)道了33例食管癌患者術(shù)中接收ICG血管造影，其中11例管胃血供來自大彎側(cè)血管，22例管胃血供來自脾門區(qū)血管。保留脾門區(qū)血管可維持管胃頂部的血供。術(shù)后5例吻合口瘺患者中，4例是脾門區(qū)路徑，1例是大彎側(cè)路徑。吻合口瘺原因除了血供不足，其他危險(xiǎn)因素還包括靜脈回流、管胃充血和吻合部位的張力，而ICG熒光只能評(píng)估術(shù)中管胃血供。

Ohi等[24]回顧性研究120例食管癌患者，其中59例術(shù)中接受ICG血管造影。術(shù)中管胃做好后注射ICG，注射后15～60 s血管開始顯影。將管胃分為高灌注、低灌注、差灌注3種區(qū)域，其中高、低灌注區(qū)域?yàn)榘踩呛蠀^(qū)域，差灌注區(qū)域?yàn)椴话踩呛蠀^(qū)域。當(dāng)術(shù)中探測(cè)管胃血流充足時(shí)，行端側(cè)器械吻合；而當(dāng)判斷管胃血流灌注不足時(shí)，行端端手工吻合。術(shù)后10例患者發(fā)生吻合口瘺。ICG造影組中1例(1.7%)發(fā)生吻合口瘺，未行ICG造影組中9例(14.7%)發(fā)生吻合口瘺，術(shù)中應(yīng)用ICG血管造影可顯著降低瘺的發(fā)生率。Koyanagi等[22]分析了40例接受ICG血管造影的食管癌患者，其中7例發(fā)生吻合口瘺，發(fā)現(xiàn)瘺的發(fā)生與ICG從幽門流到管胃頂部的速度有關(guān)。

表2 胃腸消化道腫瘤手術(shù)中應(yīng)用ICG熒光血供造影

三、 總結(jié)

ICG熒光示蹤在胃腸食管手術(shù)中發(fā)揮著重要作用，其中包括SLN活檢和消化道重建手術(shù)中血管造影。SLN早已在乳腺癌與惡性淋巴瘤中常規(guī)應(yīng)用，但在胃腸道手術(shù)中，因淋巴回流復(fù)雜，如食管的淋巴回流涉及頸胸腹三處，因此SLN并未在胃腸道手術(shù)中常規(guī)開展。然而系統(tǒng)性清掃淋巴結(jié)會(huì)導(dǎo)致眾多術(shù)后并發(fā)癥，患者生活質(zhì)量差。ICG流體動(dòng)力學(xué)直徑僅為1.2 nm，可以很好地進(jìn)入淋巴脈管；穿透性好，即使在深處組織中也可發(fā)出熒光。因此應(yīng)用ICG熒光示蹤探索胃腸道術(shù)中SLN具有十分廣闊的前景。

在消化道重建術(shù)中，最常見也是最棘手的術(shù)后并發(fā)癥就是吻合口瘺。已有許多研究在術(shù)中聯(lián)合ICG熒光示蹤觀測(cè)移植物血流狀況，根據(jù)血供進(jìn)一步?jīng)Q定手術(shù)策略可以改善術(shù)后瘺的發(fā)生。但是ICG熒光示蹤還在前期探索階段，仍需要大量的大規(guī)模研究來證實(shí)其有效性。但我們相信它在胃腸食管手術(shù)中具有巨大的發(fā)展?jié)摿Α?/p>

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