甘南藏族不同鹽敏感性高血壓患者血壓變化及心鈉素和RAAS中主要激素水平差異比較

郭從芳 ，鄭貴森 ，靳利梅 ，金 華 ，趙 翊 ，李金娟 ，陳 麗 ，雒 軍 ，夏 琦 ，胡繼宏 *

（1.甘肅省第三人民醫(yī)院，甘肅 蘭州 730020；2.甘肅中醫(yī)藥大學(xué)，甘肅 蘭州 730000）

鹽敏感性不僅引起血壓升高，還可使心血管病發(fā)生率增加3倍[1]，全因死亡率增加73%[2]，甚至獨(dú)立于高血壓而與心血管病[3]相關(guān)。目前血壓鹽敏感性的機(jī)制尚不明確，心鈉素（Atrial Natriuretic Peptide，ANP）及腎素（Renin）-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（Renin-Angiotensin-Aldosterone System，RAAS）的異常激活與高血壓密切相關(guān)，是否與鹽敏感性有關(guān)還存在爭(zhēng)議[4-6]。不同民族和血壓水平，鹽敏感性檢出率存在差異，我國(guó)一般人群鹽敏感性檢出率為15%～42%，高血壓人群為28%～74%[7]。藏族是我國(guó)高血壓患病率最高的民族，但有關(guān)藏族鹽敏感性的相關(guān)報(bào)道極少。為此，我們以藏族原發(fā)性高血壓患者為研究對(duì)象，比較分析鹽敏感者和鹽不敏感者心鈉素和腎素、血管緊張素II及醛固酮水平的差異，為進(jìn)一步探討鹽敏感性機(jī)制提供研究基礎(chǔ)。

1 對(duì)象和方法

1.1 研究對(duì)象

以前期國(guó)家自然基金課題“甘南藏族人群激肽釋放酶-激肽系統(tǒng)通路基因在血壓鹽敏感性中的作用（81260444）”的研究對(duì)象為基礎(chǔ)[8]，利用計(jì)算機(jī)軟件分別從鹽敏感性高血壓患者（n=620）和鹽不敏感性高血壓患者（n=267）中隨機(jī)各抽取250人作為本次的研究對(duì)象。排除標(biāo)準(zhǔn)：繼發(fā)性高血壓患者；嚴(yán)重心臟病和腦血管意外患者；糖尿病、甲狀腺功能亢進(jìn)或其他內(nèi)分泌疾病患者；明顯肝腎功能損害患者；患其他嚴(yán)重疾病如惡性腫瘤者。所有鹽敏感性受試者均未接受過(guò)任何降壓藥物治療，且自愿參加本研究并簽署知情同意書(shū)。

1.2 鹽敏感性的檢測(cè)和定義

采用改良Sullivan急性口服鹽水負(fù)荷試驗(yàn)進(jìn)行鹽敏感性檢測(cè)[9]，受試者停藥兩周后，采取統(tǒng)一管理方式進(jìn)行鹽負(fù)荷試驗(yàn)。早晨空腹（8～10小時(shí)）飲1%鹽水1 000 ml，30分鐘內(nèi)飲完，于服用鹽水前和服用鹽水后2小時(shí)分別測(cè)量受試者血壓，隨后服呋塞米40 mg，測(cè)其后30分鐘、60分鐘、120分鐘的血壓。每次測(cè)量血壓時(shí)，要求受試者靜坐5分鐘以上并連續(xù)測(cè)量?jī)杀?，每次測(cè)量血壓間隔1分鐘以上，以?xún)杀檠獕旱钠骄底鳛楸敬窝獕簻y(cè)量值。鹽負(fù)荷試驗(yàn)后2小時(shí)末的平均動(dòng)脈壓（MAP）較基礎(chǔ)血壓升高≥5 mmHg，判定為鹽敏感性；而鹽負(fù)荷試驗(yàn)后2小時(shí)末的平均動(dòng)脈壓較基礎(chǔ)血壓升高＜5 mm Hg，則判定為非鹽敏感性。平均動(dòng)脈壓=舒張壓+1/3脈壓差。

1.3 血漿心鈉素、腎素、血管緊張素II和醛固酮的測(cè)定

晨起空腹取肘靜脈血5 ml，3 500 r/min，離心15分鐘，留取血漿標(biāo)本存放至-40℃低溫冰箱備測(cè)。檢測(cè)指標(biāo)均采用放射免疫分析，ANP和腎素（Renin）試劑盒購(gòu)自北京的中國(guó)原子能科學(xué)研究院；血管緊張素II（Angiotensin II，AngII）試劑盒購(gòu)自北方生物技術(shù)研究所；醛固酮（ALD）試劑盒購(gòu)自北方免疫試劑研究所。

1.4 尿鈉檢測(cè)

收集受試者晨起第一次尿，在-20℃凍存?zhèn)錅y(cè)，尿鈉檢測(cè)使用離子選擇電極法。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

計(jì)量資料服從正態(tài)分布，使用（±s）表示，并采用t或t’檢驗(yàn)進(jìn)行鹽敏感者與鹽不敏感者相關(guān)指標(biāo)的比較；分別對(duì)不同鹽敏感性高血壓患者服用呋塞米后不同時(shí)間點(diǎn)的血壓水平做線(xiàn)性趨勢(shì)檢驗(yàn)；對(duì)不同鹽敏感性高血壓患者不同時(shí)間點(diǎn)的血壓變化，以基線(xiàn)血壓為對(duì)照，分別做配對(duì)t檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料使用百分率表示，并采用χ2檢驗(yàn)或確切概率法比較鹽敏感者與鹽不敏感者之間的差別。顯著性水準(zhǔn)α=0.05。

2 結(jié)果

2.1 不同鹽敏感性高血壓患者基本特征比較

高血壓鹽不敏感者尿鈉高于鹽敏感者（t=2.40，P=0.017），其他基本特征二者比較，沒(méi)有顯著性差異（P＞0.05），見(jiàn)表1。

表1 不同鹽敏感性高血壓患者基本特征比較（±s）

表1 不同鹽敏感性高血壓患者基本特征比較（±s）

注：與鹽不敏感組比較，*P＜0.05

項(xiàng)目年齡（歲）男性（%）B M I（k g/m 2）腰圍（c m）收縮壓（m m H g）舒張壓（m m H g）病程（年）吸煙（%）飲酒（%）尿鈉（m m o l/L）鹽敏感組（n=2 5 0）5 6.1 6±1 0.4 1 5 3.8 0 2 7.0 1±4.6 5 9 3.5 1±1 2.7 6 1 5 6.1 1±1 7.1 5 9 9.2 3±9.4 0 1 0.1 2±2.3 2 1 6.5 0 1 0.5 0 1 1 9.8 9±5 5.3 5*鹽不敏感組（n=2 5 0）5 6.6 8±1 1.8 2 4 5.1 0 2 7.0 3±4.5 2 9 5.3 0±1 3.7 9 1 5 7.5 7±1 6.7 1 1 0 0.4 9±7.8 8 1 1.0 3±2.6 1 1 6.0 0 9.5 0 1 3 0.7 5±5 8.4 5

2.2 不同鹽敏感性高血壓患者鹽負(fù)荷試驗(yàn)和呋塞米減容后的血壓情況（見(jiàn)圖1）

圖1 不同鹽敏感性高血壓患者鹽負(fù)荷試驗(yàn)及減容后不同時(shí)間點(diǎn)血壓水平

鹽敏感性和鹽不敏感性高血壓患者鹽負(fù)荷試驗(yàn)2小時(shí)后收縮壓水平均升高，且鹽敏感者高于鹽不敏感者（163.93±17.86 mmHg VS 159.70±18.07 mmHg，t=2.68，P=0.008）；鹽敏感者舒張壓也升高，但鹽不敏感者無(wú)明顯變化。使用利尿劑（呋塞米）后，鹽敏感性高血壓患者血壓持續(xù)降低（FSBP=137.37，P＜0.01；FDBP=116.94，P＜0.01）；鹽不敏感者收縮壓也持續(xù)降低（FSBP=19.74，P＜0.01），但舒張壓變化不明顯（FDBP=3.55，P=0.06）。服用呋塞米 2小時(shí)，鹽敏感者收縮壓低于鹽不敏感者（139.83±17.45 mmHg VS 149.77±14.30 mmHg，t=6.82，P＜0.01）；服用呋塞米 1 小時(shí)和2小時(shí)，鹽敏感者舒張壓均低于鹽不敏感者（94.48±9.62 mmHg VS 97.06±9.62 mmHg，t=2.85，P=0.04；88.64±10.73 mmHg VS 97.23±9.27 mmHg，t=10.17，P＜0.01）。鹽負(fù)荷試驗(yàn) 2 小時(shí)，鹽敏感者平均動(dòng)脈壓高于鹽不敏感者（122.48±11.07 mmHg VS 120.10±9.79 mmHg，P=0.012），且平均動(dòng)脈壓變化值也顯著大于鹽不敏感者（4.40 mmHg VS 0.56 mmHg，P＜0.01）；減容后 2 小時(shí)，鹽敏感者平均動(dòng)脈壓低于鹽不敏感者（105.71±11.83 mmHg VS 114.75±8.67 mmHg，P＜0.01），鹽敏感者平均動(dòng)脈壓變化值顯著大于鹽不敏感者（12.43 mmHg VS 5.03 mmHg，P＜0.01）。

2.3 不同鹽敏感性高血壓患者腎素活性、血管緊張素II、醛固酮和心鈉素水平比較

鹽敏感性高血壓患者的腎素活性、血管緊張素II水平和心鈉素水平均低于鹽不敏感者（P＜0.05），見(jiàn)表2。

表2 不同鹽敏感高血壓患者腎素活性、血管緊張素Ⅱ、醛固酮和心鈉素水平比較（±s）

表2 不同鹽敏感高血壓患者腎素活性、血管緊張素Ⅱ、醛固酮和心鈉素水平比較（±s）

注：與鹽敏感組比較，*P＜0.05

項(xiàng)目腎素活性（m g/m L/h）血管緊張素I I（p m o l/L）醛固酮（p m o l/L）心鈉素（p m o l/L）鹽敏感組（n=2 5 0）0.7±0.2 1 9.7±3.2 0.3±0.0 8 1 1 0.3±1 5.4鹽不敏感組（n=2 5 0）1.4±0.5*3 1.7±1 0.9*0.2±0.0 8 1 4 5.5±2 6.5*

3 討論

在我國(guó)，藏族的腦卒中發(fā)病率[10]和高血壓患病率[11]均高于其他民族，但有關(guān)藏族的研究并不多。藏族人群具有特殊的飲食習(xí)慣，如高鹽、低膳食纖維等，有研究顯示，這些特殊的飲食習(xí)慣可能是造成高血壓和腦卒中高發(fā)的原因[12]。鹽敏感性作為連接膳食鹽與高血壓的橋梁，不僅引起高血壓，而且獨(dú)立于高血壓增加心腦血管疾病發(fā)生和死亡的風(fēng)險(xiǎn)，但目前鹽敏感性的機(jī)制尚不明確。了解鹽敏感性的影響因素，有助于選擇正確的降壓藥物[13]。本研究擬對(duì)高血壓不同鹽敏感者影響血壓的主要激素進(jìn)行比較，為進(jìn)一步探討鹽敏感機(jī)制提供研究基礎(chǔ)。

本研究發(fā)現(xiàn)，鹽敏感者鹽負(fù)荷試驗(yàn)后2小時(shí)收縮壓水平高于鹽不敏感者（P＜0.01），減容后2小時(shí)鹽敏感者收縮壓低于鹽不敏感者（P＜0.01）；減容后鹽敏感者收縮壓和舒張壓均持續(xù)降低（P＜0.01），且減容1小時(shí)和2小時(shí)鹽敏感者舒張壓均低于鹽不敏感者（P＜0.05或P＜0.01）；鹽敏感者鹽負(fù)荷試驗(yàn)2小時(shí)和減容2小時(shí)平均動(dòng)脈壓與鹽不敏感者比較，存在顯著性差異（P＜0.05或P＜0.01）。這些血壓變化的現(xiàn)象符合血壓鹽敏感性和鹽抵抗者的特點(diǎn)。Kawsaki和Luft于20世紀(jì)70年代末期先后提出了血壓鹽敏感性的概念，即相對(duì)高鹽攝入所引起的血壓升高，反映人群中個(gè)體對(duì)鹽敏感性的差異。隨著鹽攝入增加，鹽敏感個(gè)體無(wú)法將過(guò)多鹽排出體外，水鈉潴留，因此高血壓發(fā)生率顯著上升；而鹽抵抗個(gè)體能很好地將過(guò)多鹽排出體外，維持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定，而不出現(xiàn)高血壓[14]。本研究也發(fā)現(xiàn)，鹽不敏感性高血壓患者尿鈉排出量高于鹽敏感者（P＜0.05）。

RAAS是目前公認(rèn)的引起高血壓的主要致病機(jī)制，其中腎素和血管緊張素是RAAS的重要組成成分。腎素、血管緊張素通過(guò)收縮血管引起血壓升高，其水平的升高與血壓水平的升高有一定的相關(guān)性。本研究發(fā)現(xiàn)，鹽不敏感性高血壓患者的腎素活性、血管緊張素II和心鈉素水平均高于鹽敏感者（P＜0.05），醛固酮水平兩者比較，沒(méi)有顯著性差異（P＞0.05）。有研究發(fā)現(xiàn)，高血壓患者不同鹽攝入后血壓的變化與血管緊張素II負(fù)相關(guān)（P＜0.05），而與腎素活性及醛固酮水平無(wú)關(guān)[15]。也有學(xué)者認(rèn)為，血管緊張素原和相對(duì)醛固酮過(guò)多在鹽敏感性高血壓中發(fā)揮重要作用[16]，在相對(duì)醛固酮過(guò)剩中，盡管通過(guò)鈉容量超負(fù)荷腎素活性被削弱，但醛固酮并沒(méi)有完全下降，這是鹽敏感性高血壓導(dǎo)致不恰當(dāng)水鈉潴留的主要原因。心鈉素（ANP）是一種調(diào)節(jié)血壓的重要活性多肽類(lèi)物質(zhì)，是高血壓時(shí)機(jī)體的一種具有保護(hù)作用的代償性反應(yīng)。Melander等[4]針對(duì)斯堪的納維亞人的研究發(fā)現(xiàn)，對(duì)高血壓患者進(jìn)行限鹽和高鹽飲食后，心鈉素前體的血漿水平與個(gè)體對(duì)鹽的敏感性相關(guān)。有關(guān)ANP基因與血壓鹽敏感性的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，ANP減少會(huì)引發(fā)鹽敏感性高血壓[17]。

本研究沒(méi)有檢測(cè)24小時(shí)尿鈉排泄量，但有研究顯示，晨起空腹尿液鈉對(duì)24小時(shí)尿鈉來(lái)說(shuō)具有較好的代表性[18]。另外，研究中只檢測(cè)了基礎(chǔ)腎素、血管緊張素II、醛固酮和心鈉素的水平，沒(méi)有在鹽負(fù)荷試驗(yàn)及減容后監(jiān)測(cè)腎素、血管緊張素II、醛固酮和心鈉素水平的變化。

[1]He J，Wheltton PK.Salt intake，hypertension and risk of cardiovascular disease：an important public health challenge[J].Intern J Epid，2002（31）：327-331.

[2]Weinberger MH，F(xiàn)inebergsN.Salt sensitivity，pulse pressure，and dealth in normal and hypertensive humans[J].Hypertension，2001，37（2）：429-432.

[3]Richard N，F(xiàn)ogoros.Salt wars is salt restriction necessary？[EB/OL].http：//heartdisease.about.com/cs/hypertension/a/saltwars.htm，2009-11-30.

[4]Melander O，Von Wowern F，F(xiàn)randsen E，et al.Moderate salt restriction effectively lowers blood pressure and degree of salt sensitivity is related to baseline concentration of renin and N-terminal atrial natriuretic peptide in plasma[J].J Hypertens，2007，25（3）：619-627.

[5]He WJ，Li C，Rao DC，et al.Associations of Renin-Angiotensin-Aldosterone？System？Genes With Blood Pressure Changes and Hypertension Incidence[J].Am J Hypertens，2015，28（11）：1310-1315.

[6]Sun J，Zhao M，Miao S，et al.Polymorphisms of three genes（ACE，AGT and CYP11B2）in the renin-angiotensin-aldosterone system？are not associated with blood pressure salt sensitivity：A systematic meta-analysis[J].Blood Press，2016，25（2）：117-122.

[7]劉治全.血壓的鹽敏感性與鹽敏感性高血壓[J].高血壓雜志，2005，13（3）：131-132.

[8]靳利梅，胡繼宏，鄭貴森，等.甘南藏族一級(jí)高血壓患者代謝綜合癥不同診斷標(biāo)準(zhǔn)患病現(xiàn)狀[J].中國(guó)衛(wèi)生統(tǒng)計(jì)，2016，33（4）：591-594.

[9]李玉明，劉治全，楊鼎頤.鹽敏感者在高血壓人群中的分布及鹽敏感性標(biāo)志的篩選研究[J].中華心血管病雜志，1994（22）：89.

[10]Xue GB，Yu BX，Wang XZ，et al.Stroke in urban and rural areas of China[J].Chin Med J（Engl），1991（104）：697-704.

[11]Zhao X，Li S，Ba S，et al.Prevalence，awareness，treatment，and control of hypertension among herdsmen living at 4，300 m in Tibet[J].Am J Hypertens，2012，25（5）：583-589.

[12]Sun SF.Epidemiology of hypertension on the Tibetan plateau[J].Hum Biol，1986，58（4）：507-515.

[13]No author listed.Comparative efficacy of antihypertensive therapy in patients with arterial hypertension and various sensitivity to salt[J].Kardiologiia，2010，50（10）：35-38.

[14]De Wardener HE.The primary role of the kidney and salt intake in the aetiology of essential hypertension：Part II[J].Clin Sci（Lond），1990，79（4）：289-297.

[15]王永興，劉治全，侯嶸，等.鹽敏感性高血壓患者靜脈鹽水負(fù)荷后血管緊張素II的受抑狀態(tài)與心鈉素及鈉代謝[J].中華心血管病雜志，2001（9）：518-520.

[16]Satoh M，Kikuya M，Ohkubo T.Role of angiotensinogen and relative aldosterone excess in salt-sensitive hypertension [J].Hypertension，2012，59（6）：57.

[17]John SW，Krege JH，Oliver PM，et al.Genetic decreases in atrial natriuretic peptide and salt-sensitive hypertension[J].Science，1995（267）：679-681.

[18]Mente A，O'Donnell MJ，Dagenais G，et al.Validation and comparison of three formulae to estimate sodium and potassium excretion from a single morning fasting urine compared to 24-h measures in 11 countries[J].J Hypertens，2014（32）：1005-1014.