阿侖膦酸鈉D3片對絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松患者骨轉(zhuǎn)換標(biāo)志物的影響

王福斌 陳瑋琳 陳劍明

(寧波市第六醫(yī)院骨質(zhì)疏松診療中心，浙江 寧波 315040)

骨質(zhì)疏松(OP)最嚴(yán)重的后果是骨折，OP患者骨轉(zhuǎn)換率增高，骨吸收超過骨形成，是絕經(jīng)后OP的主要發(fā)病機制。因此，抑制過多的骨吸收是預(yù)防和治療絕經(jīng)后OP的主要方法。阿侖膦酸鈉D3片(福美加)已被美國國家OP基金會(NOF)和美國臨床內(nèi)分泌醫(yī)師學(xué)會(AACE)等權(quán)威指南一致推薦為抗OP治療藥物〔1，2〕；該類藥物能夠抑制骨吸收，降低骨轉(zhuǎn)換率，從而使骨密度(BMD)增加，骨折危險性降低〔3〕。在最新的OP骨折診治指南中，國際OP基金會(IOF) 推薦Ⅰ型前膠原N端前肽(P1NP)和Ⅰ型膠原羧基端肽β特殊序列(β-CTx)是具有高度敏感性的骨轉(zhuǎn)換標(biāo)志物(BTM)〔4〕。本研究采用福美加片加用鈣爾奇D片治療絕經(jīng)后OP患者，觀察其對治療后各時間截點BTM的影響及治療前后的BMD變化情況。

1 資料與方法

1.1一般資料 2014年1月至2016年1月寧波市第六醫(yī)院OP診療中心治療并隨訪1年以上的30例絕經(jīng)后OP患者完整資料，年齡53～76〔平均(61.3±5.6)〕歲；絕經(jīng)1～21〔平均(13.2±4.1)〕年。納入標(biāo)準(zhǔn)：①參照世界衛(wèi)生組織(WHO)推薦的相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)。雙能X線檢查顯示BMD低于健康女性峰值的2.5s；②自然停經(jīng)時間≥1年；③血鈣及腎功能正常；④研究前3個月內(nèi)未使用影響骨代謝的藥物；⑤福美加片及鈣爾奇D片連續(xù)使用1年以上。排除標(biāo)準(zhǔn)：風(fēng)濕免疫疾病、嚴(yán)重慢性胃腸系統(tǒng)疾病，使用糖皮質(zhì)激素或抗凝劑，惡性腫瘤、嚴(yán)重心血管疾病、老年癡呆、甲狀腺功能亢進、糖尿病或其他影響骨代謝的疾病、腎結(jié)石及活動不便者。

1.2方法 患者均給予鈣爾奇D 0.6 g(惠氏制藥有限公司)基礎(chǔ)治療上每周給予福美加70 mg治療(杭州默沙東制藥有限公司，批號為120472，規(guī)格為每片70 mg、2 800 IU)，治療期均為1年。所有患者每3個月隨訪 1次，第3、6、12個月空腹采血查骨轉(zhuǎn)換指標(biāo)β-CTx、P1NP水平，治療第6、12個月檢查BMD。

1.3統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS16.0軟件進行t檢驗。

2 結(jié) 果

2.1治療前后BMD比較 患者脊柱L2～4、股骨頸和Wards三角BMD治療6個月后有所升高；第12個月升高明顯(P<0.05，P<0.01)。見表1。

2.2治療前后BTM比較 治療后，患者血清β-CTx 、P1NP水平較治療前均顯著下降(P均<0.01)，第3個月下降明顯。β-CTx、P1NP在治療后3、6、12個月下降幅度見表2。

表1 治療前后不同部位BMD比較

與治療前比較：1)P<0.01，2)P<0.05；表2同

表2 治療前后各時間截點BTM及下降率比較

3 討 論

OP可以發(fā)生在不同性別和年齡，多見于絕經(jīng)后婦女和老年男性，尤其是50歲以上處于絕經(jīng)期的女性，而對于老年女性這一特殊群體，骨折的發(fā)生率更高，主要是絕經(jīng)期的老年女性高水平的BTM增加了骨折的風(fēng)險〔5〕，據(jù)報道全世界每3 s發(fā)生一次OP性骨折，50歲以后1/3女性和1/5的男性會發(fā)生一次骨折〔6〕。BTM是骨代謝過程中釋放的一類生化標(biāo)志物，可以輔助診斷和鑒別診斷OP，判斷高、低轉(zhuǎn)換類型；也可以作為早期療效監(jiān)測，確定預(yù)期的治療反應(yīng)是否出現(xiàn)；并能輔助判斷依從性。依從性高的患者，監(jiān)測結(jié)果與預(yù)期治療反應(yīng)契合度更高，可作為更換治療方案的輔助參考〔7〕，也提高了臨床醫(yī)師用藥的精準(zhǔn)性。理論上在用藥早期1～3個月通過測定骨吸收和骨形成標(biāo)志物在血液中水平的變化可以判斷該藥物是否有效，尤其是對抗骨吸收藥物的療效評價，能在短時間內(nèi)作出判斷，而BMD的變化，一般至少要在半年以上〔8〕。通常，應(yīng)以術(shù)前或藥物治療前檢測結(jié)果為基線值，藥物治療3～6個月后可測得BTM的變化，但不能根據(jù)變化的絕對值，而是依據(jù)最小有意義變化值(LSC)進行判斷〔9〕。雙膦酸鹽是OP治療中的一類重要抗骨吸收藥物，其主要作用對象是破骨細胞，通過干擾成熟破骨細胞的募集、抑制破骨細胞的激活、阻滯破骨細胞的形成及活化等多個環(huán)節(jié)發(fā)揮抑制骨吸收作用，從而有效緩解OP的臨床癥狀，降低增高的骨吸收狀態(tài)，增加BMD，降低骨折風(fēng)險〔10，11〕。

本研究結(jié)論與文獻報道相符合〔8〕。采用福美加治療后，3個月就可以使BTM明顯下降，后期BTM下降幅度減慢，到6月以后基本上處于穩(wěn)定狀態(tài)，骨骼處于低轉(zhuǎn)換狀態(tài)，而骨量流失減少，可在一定程度上預(yù)防OP性骨折的發(fā)生，與文獻報道相符合〔12〕，也說明口服福美加能夠降低絕經(jīng)后OP患者骨轉(zhuǎn)換率，增加脊柱和髖部的BMD。所以監(jiān)測血液中BTM的變化情況能夠為治療療效提供參考，也能提高臨床實驗中干預(yù)措施的效果。作為骨代謝調(diào)節(jié)劑，鈣爾奇D片具有促進腸鈣吸收和維持骨鈣內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定的作用，并幫助改善骨形態(tài)學(xué)、骨量、骨礦化度，鈣劑和維生素D是治療OP的基礎(chǔ)原料，福美加片每片含維生素D 2 800 IU，很方便地解決了維生素D的補充問題。

本研究患者對福美加的服藥依從性較高，達99%，整個研究中未發(fā)現(xiàn)與試驗藥物有關(guān)的不良事件，說明福美加具有良好的耐受性和安全性。福美加是治療婦女原發(fā)性O(shè)P有效和安全的藥物，服藥1年內(nèi)可以很好抑制BTM，減少骨量丟失，而且也未發(fā)現(xiàn)患者發(fā)生低能量骨折。通過BTM和BMD的變化不僅反映患者的依從性，也可用來監(jiān)測患者對雙磷酸鹽治療的差異性〔13〕。鑒于BTM的影響因素較多〔14〕，BTM本身也存在個體差異性，本研究的樣本量也有限，欲深入了解BTM在指導(dǎo)藥物治療OP的作用，有待更大樣本，多中心共同合作。

4 參考文獻

1Cosman F，de Beur SJ，LeBoff MS，etal.Clinician′s guide to prevention and treatment of osteoporosis〔J〕.Osteoporos Int，2014；25(10)：2359-81.

2Watts NB，Bilezikian JP，Camacho PM，etal.American association of clinical endocrinologists medical guidelines for clinical practice for the diagnosis and treatment of postmenopausal osteoporosis：executive summary of recommendations〔J〕.Endocr Pract，2010；16(6)：1016-9.

3姜荷艷，王 銳，孫立軍，等.阿倫膦酸鈉對骨質(zhì)疏松癥的療效觀察〔J〕.實用預(yù)防醫(yī)學(xué)，2010；17(1)：121-2.

4邱貴興，裴福興，胡偵明，等.中國骨質(zhì)疏松性骨折診療指南(骨質(zhì)疏松性骨折診斷及治療原則)〔J〕.中華骨與關(guān)節(jié)外科雜志，2015；8(5)：371-4.

5Szulc P，Delmas PD.Biochemical markers of bone turnover：potential use in the investigation and management of postmenopausal osteoporosis〔J〕.Osteoporos Int，2008；19(12)：1683-704.

6Akesson K，Marsh D，Mitchell PJ，etal.Capture the fracture：a best practice framework and global campaign to break the fragility fracture cycle〔J〕.Osteoporos Int，2013；24(8)：2135-52.

7廖二元，徐 苓，朱漢民，等.原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥干預(yù)的療效監(jiān)測與評估專家意見〔J〕.中華骨質(zhì)疏松和骨礦鹽疾病雜志，2015；8(1)：1-6.

8Brown JP，Albert C，Nassar BA，etal.Bone turnover markers in the management of postmenopausal osteoporosis〔J〕.Clin Biochem，2009；42(10-11)：929-42.

9中華醫(yī)學(xué)會骨質(zhì)疏松和骨礦鹽疾病分會.骨質(zhì)疏松性骨折患者抗骨質(zhì)疏松治療與管理專家共識〔J〕.中華骨質(zhì)疏松和骨礦鹽疾病雜志，2015；8(3)：189-95.

10林 華，包麗華，韓祖斌，等.雙膦酸鹽類藥物治療骨質(zhì)疏松癥〔J〕.中國骨質(zhì)疏松雜志，2004；10(1)：77-9，124.

11Schnitzer T，Bone HG，Crepaldi G，etal.Therapeutic equivalence of alendronate 70 mg once-weekly and alendronate 10 mg daily in the treatment of osteoporosis.Alendronate Once-Weekly Study Group〔J〕.Aging (Milano)，2000；12(1)：1-12.

12Shiraki M.A head-to-head comparative study for evaluation of effectiveness among drugs for osteoporosis〔J〕.Nihon Ronen Igakkai Zasshi，2006；43(1)：45-7.

13Eastell R，Vrijens B，Cahall DL，etal.Bone turnover markers and bone mineral density response with risedronate therapy：relationship with fracture risk and patient adherence〔J〕.J Bone Miner Res，2011；26(7)：1662-9.

14Cox G，Einhorn TA，Tzioupis C，etal.Bone-turnover markers in fracture healing〔J〕.J Bone Joint Surg Br，2010；92(3)：329-34.