寡轉(zhuǎn)移非小細(xì)胞肺癌的外科治療策略

錢本鑫 楊志廣 李 策 邵國(guó)光

(吉林大學(xué)第一醫(yī)院胸外科，吉林 長(zhǎng)春 130021)

非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)是全球癌癥死亡的主要原因，臨床研究發(fā)現(xiàn)約50%的患者被診斷出肺癌時(shí)已經(jīng)發(fā)生了遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移〔1〕。按照以往的觀點(diǎn)，ⅢB、Ⅳ期的NSCLC患者被認(rèn)定不具有手術(shù)意義而放棄外科治療。這些患者大多數(shù)只接受了系統(tǒng)化療，然而治療效果往往不理想，患者的5年生存率不到1%，中位生存期僅有8～11個(gè)月〔2〕。近年來(lái)“寡轉(zhuǎn)移”的概念逐漸被熟知和認(rèn)可，與廣泛轉(zhuǎn)移不同，寡轉(zhuǎn)移是腫瘤侵襲的溫和階段，主要體現(xiàn)為具有較少的轉(zhuǎn)移灶和局限的轉(zhuǎn)移器官。2017年實(shí)行的第8版肺癌分期將M1細(xì)劃為三個(gè)小組：M1a(胸腔內(nèi)轉(zhuǎn)移)、M1b(孤立肺外器官的單一轉(zhuǎn)移)、M1c(廣泛轉(zhuǎn)移)〔3〕，其中M1b與“寡轉(zhuǎn)移”相呼應(yīng)以區(qū)別廣泛轉(zhuǎn)移。越來(lái)越多的晚期非小細(xì)胞肺癌患者，尤其是M1b患者接受外科治療后獲得了較好的總生存時(shí)間(OS)和無(wú)進(jìn)展生存期(DFS)，甚至一些患者在靶向藥物的輔助下可以長(zhǎng)期生存。因此了解“寡轉(zhuǎn)移”的概念及特點(diǎn)，系統(tǒng)評(píng)估患者寡轉(zhuǎn)移狀態(tài)，篩選適合的患者接受外科治療顯得尤為重要。本文旨在對(duì)寡轉(zhuǎn)移NSCLC的外科治療策略作一綜述。

1 NSCLC寡轉(zhuǎn)移的概念及特點(diǎn)

Hellman等〔4〕在1995年最先提出了寡轉(zhuǎn)移的概念。寡轉(zhuǎn)移是腫瘤侵襲能力較溫和的階段，介于局限性原發(fā)腫瘤與廣泛播散之間。在這種情況下，腫瘤通常進(jìn)展緩慢，這就給采用外科手段控制腫瘤進(jìn)展帶來(lái)可能。目前學(xué)術(shù)界對(duì)于寡轉(zhuǎn)移轉(zhuǎn)移灶的數(shù)量和定義沒(méi)有一個(gè)明確的共識(shí)，但大多數(shù)學(xué)者認(rèn)為3個(gè)或5個(gè)轉(zhuǎn)移灶為分界點(diǎn)?；颊叩霓D(zhuǎn)移灶數(shù)量越多，往往預(yù)后越差。Hanagiri等〔5〕統(tǒng)計(jì)發(fā)現(xiàn)具有單一轉(zhuǎn)移灶患者的5年生存率為50.3%，而具有兩個(gè)或兩個(gè)以上轉(zhuǎn)移灶的患者5年生存率卻僅有16.7%。寡轉(zhuǎn)移按照轉(zhuǎn)移發(fā)生的時(shí)間順序可分為同時(shí)性寡轉(zhuǎn)移和異時(shí)性寡轉(zhuǎn)移。同時(shí)性寡轉(zhuǎn)移指原發(fā)腫瘤與轉(zhuǎn)移灶同時(shí)發(fā)現(xiàn)，而異時(shí)性寡轉(zhuǎn)移指在原發(fā)腫瘤診斷2個(gè)月之后發(fā)現(xiàn)的轉(zhuǎn)移灶，兩種不同寡轉(zhuǎn)移狀態(tài)的NSCLC患者接受外科治療具有不同的生存期。Ashworth等〔6〕認(rèn)為同時(shí)性轉(zhuǎn)移更容易得到生存獲益，同時(shí)性肺內(nèi)寡轉(zhuǎn)移的患者具有更高的遠(yuǎn)期生存率(5年生存率為48%)，而異時(shí)性轉(zhuǎn)移合并N0患者的5年生存率僅36%，如果合并淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，異時(shí)性寡轉(zhuǎn)移的生存期更低(5年OS僅有14%)，然而異時(shí)性轉(zhuǎn)移(寡復(fù)發(fā))的患者接受外科治療可以得到明顯的獲益，其平均DFS達(dá)到20個(gè)月。寡轉(zhuǎn)移可以包含許多種臨床狀況：1)患者在診斷時(shí)具有局限數(shù)量的轉(zhuǎn)移灶；2)患者雖有多發(fā)轉(zhuǎn)移灶，但經(jīng)過(guò)系統(tǒng)治療后，殘余灶局限；3)在經(jīng)過(guò)治療后僅有1塊病變進(jìn)展(寡進(jìn)展)；4)在治療后疾病的局限復(fù)發(fā)(寡復(fù)發(fā))。以上幾種情況，手術(shù)治療似乎可以使寡轉(zhuǎn)移患者獲益。

2 NSCLC不同肺外器官的寡轉(zhuǎn)移

NSCLC常見(jiàn)肺外轉(zhuǎn)移器官為腦、腎上腺、骨、肝等，其中以腦和腎上腺最常見(jiàn)，其他部位如胰腺、胃腸、乳腺、腎及肌肉罕有報(bào)道。Ashworth等〔6〕回顧分析系列文獻(xiàn)并對(duì)NSCLC寡轉(zhuǎn)移位點(diǎn)進(jìn)行了總結(jié)腦269個(gè)(36%)、肺254個(gè)(34%)、腎上腺98個(gè)(13%)、骨64個(gè)(9%)、肝18個(gè)(2%)、其他59個(gè)(8%)。Pl?nes等〔7〕觀察到NSCLC轉(zhuǎn)移至軟組織能獲得23.4個(gè)月的生存期，轉(zhuǎn)移至腦為16.7個(gè)月，轉(zhuǎn)移至腎上腺為9.5個(gè)月，而轉(zhuǎn)移至骨則僅有4.3個(gè)月。不同器官寡轉(zhuǎn)移的NSCLC患者接受外科治療獲得不同的生存期。2017年第4版NCCN非小細(xì)胞肺癌指南將明確的局部治療指征擴(kuò)展到腦和腎上腺以外器官的有限轉(zhuǎn)移。外科治療已經(jīng)成為治療寡轉(zhuǎn)移非小細(xì)胞肺癌的一個(gè)重要方法。

2.1腦轉(zhuǎn)移 腦是NSCLC患者發(fā)生肺外遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移最常見(jiàn)的部位，20%的NSCLC患者最終將發(fā)生腦轉(zhuǎn)移〔8〕。而NSCLC患者一旦發(fā)生腦轉(zhuǎn)移，通常預(yù)后較差，中位生存期僅為7個(gè)月，這些患者通常只給予內(nèi)科治療而不是積極的外科治療〔9〕。一些單中心的回顧性病例研究表明，NSCLC腦內(nèi)寡轉(zhuǎn)移接受外科治療可以帶來(lái)生存獲益(見(jiàn)表1)〔10～15〕。當(dāng)發(fā)生同時(shí)性腦內(nèi)寡轉(zhuǎn)移時(shí)，有觀點(diǎn)認(rèn)為應(yīng)該對(duì)肺部病變進(jìn)行積極的治療(手術(shù)切除或>45GY的放療聯(lián)合化療)。Li等〔16〕做了一個(gè)薈萃分析來(lái)探討同時(shí)性腦寡轉(zhuǎn)移NSCLC患者接受積極胸部治療的生存獲益。其研究包括了7個(gè)回顧性分析研究，共668個(gè)同時(shí)性寡轉(zhuǎn)移性NSCLC患者，結(jié)果顯示積極胸部治療可以降低52%的死亡風(fēng)險(xiǎn)。接受積極胸部治療患者的1、2、3和4年生存率分別為74.9%，52.1%，23.0%和12.6%，而沒(méi)有接受積極胸部治療的患者則為32.3%，13.7%，3.7%和2.0%?？梢钥闯龇e極的胸部治在同時(shí)性腦寡轉(zhuǎn)移治療中起了重要作用，有效地延長(zhǎng)患者的生存期。另一項(xiàng)研究〔11〕顯示，NSCLC發(fā)生同時(shí)性腦轉(zhuǎn)移的中位生存時(shí)間為12.3個(gè)月；腦內(nèi)轉(zhuǎn)移灶接受手術(shù)切除患者的中位生存期為15.4個(gè)月，而接受全腦放療的患者則為11.5個(gè)月(P=0.002)。相比之下，發(fā)生異時(shí)性腦內(nèi)寡轉(zhuǎn)移的患者預(yù)后效果不佳。Sakamoto等〔17〕統(tǒng)計(jì)發(fā)現(xiàn)，3.2%的患者在切除原發(fā)肺部腫瘤后發(fā)生異時(shí)性腦轉(zhuǎn)移并且復(fù)發(fā)后生存率差。Bae等〔18〕統(tǒng)計(jì)了2 382例接受手術(shù)切除原發(fā)灶的NSCLC患者，其中86例出現(xiàn)術(shù)后異時(shí)性腦轉(zhuǎn)移，這些患者在出現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移后的中位生存期為11個(gè)月。Patchell等〔19〕發(fā)現(xiàn)手術(shù)切除腦轉(zhuǎn)移灶后輔以全腦放療(WBRT)要比僅接受全腦放療可以取得更好的療效。在NSCLC寡轉(zhuǎn)移的治療中，肺門及縱隔淋巴受累情況對(duì)患者的預(yù)后有較大影響。梅奧診所對(duì)28例NSCLC同時(shí)性腦轉(zhuǎn)移的研究表明，N0患者在治療后比非N0患者具有更好的生存期(中位生存期N0患者44個(gè)月 vs N1/2患者10個(gè)月)。因此腦內(nèi)轉(zhuǎn)移灶采用手術(shù)切除或立體定向放射治療可以提高NSCLC患者的生存期。有癥狀的腦轉(zhuǎn)移患者為了防止神經(jīng)后遺癥，應(yīng)該先接受開(kāi)顱手術(shù)切除轉(zhuǎn)移灶或立體定向放療，加或不加全腦放射治療(WBRT)，后再行肺部原發(fā)灶手術(shù)〔20〕。原發(fā)腫瘤R0切除、單發(fā)轉(zhuǎn)移灶、較輕的T及N分期、同時(shí)性腦轉(zhuǎn)移、較短的原發(fā)腫瘤切除與顱內(nèi)轉(zhuǎn)移灶切除間隔時(shí)間是患者良好的預(yù)后因素，這些患者接受外科治療可以獲得較好的療效。

表1 非小細(xì)胞肺癌腦內(nèi)寡轉(zhuǎn)移接受外科治療的預(yù)后

2.2腎上腺轉(zhuǎn)移 腎上腺也是NSCLC寡轉(zhuǎn)移的常見(jiàn)器官，約10%的NSCLC患者會(huì)發(fā)生腎上腺轉(zhuǎn)移〔21〕。發(fā)生腎上腺轉(zhuǎn)移時(shí)往往提示預(yù)后不良，然而近年來(lái)越來(lái)越多的患者通過(guò)外科治療獲得了十分理想的生存期。目前NSCLC腎上腺寡轉(zhuǎn)移外科治療的隨機(jī)對(duì)照研究很少，多個(gè)回顧性研究報(bào)道了非小細(xì)胞肺癌腎上腺寡轉(zhuǎn)移患者接受外科治療的預(yù)后(見(jiàn)表2)〔22～29〕。Tanvetyanon等〔26〕進(jìn)行的一項(xiàng)薈萃分析表明，同時(shí)性腎上腺寡轉(zhuǎn)移比異時(shí)性寡轉(zhuǎn)移有更短的中位生存期(同時(shí)性12個(gè)月 vs 異時(shí)性 31個(gè)月P=0.02)，但是兩者有相同的5年生存率(均為25%)。由此可見(jiàn)，無(wú)論同時(shí)性還是異時(shí)性腎上腺寡轉(zhuǎn)移患者，手術(shù)治療均應(yīng)為重要的選擇之一。Raz等〔27〕回顧分析了37例NSCLC腎上腺寡轉(zhuǎn)移患者的臨床數(shù)據(jù)，其中20例患者接受腎上腺轉(zhuǎn)移灶切除，其余患者接受內(nèi)科保守治療。結(jié)果發(fā)現(xiàn)N0-1患者的5年生存率為52%，而N2的患者生存期皆未超過(guò)5年(P=0.008)，可見(jiàn)外科治療腎上腺寡轉(zhuǎn)移的患者中N0-1的患者比N2的患者預(yù)后好。該項(xiàng)研究也顯示了腎上腺轉(zhuǎn)移灶位于肺原發(fā)灶同側(cè)的患者比轉(zhuǎn)移灶位于對(duì)側(cè)的患者具有更高的5年生存率(同側(cè)83% vs 對(duì)側(cè)0%)。與腦轉(zhuǎn)移相反，同時(shí)性的腎上腺轉(zhuǎn)移的治療策略通常是先行肺部手術(shù)，而后再處理腎上腺病變〔20〕。然而Pardo等〔29〕認(rèn)為可以先行外科切除同時(shí)性腎上腺轉(zhuǎn)移灶，而后再行肺部原發(fā)腫瘤切除，其團(tuán)隊(duì)認(rèn)為先腎上腺轉(zhuǎn)移灶切除并沒(méi)有帶來(lái)死亡率的提高，不會(huì)影響肺癌的手術(shù)效果。NSCLC腎上腺寡轉(zhuǎn)移患者接受外科治療可以得到生存獲益，但仍需要進(jìn)一步前瞻性研究來(lái)證實(shí)。

表2 NSCLC腎上腺寡轉(zhuǎn)移接受外科治療的預(yù)后

DFI：無(wú)進(jìn)展生存期

2.3骨轉(zhuǎn)移 T?nnies等〔30〕報(bào)道了骨轉(zhuǎn)移的存在并報(bào)告了與其他轉(zhuǎn)移位點(diǎn)相比具有更低的中位生存期(5個(gè)月 vs 40個(gè)月)。Shimada等〔31〕也報(bào)告了即使接受手術(shù)切除，NSCLC骨轉(zhuǎn)移患者仍有較差的生存期，因而得出結(jié)論骨轉(zhuǎn)移都具有很低的生存率。筆者認(rèn)為在任何條件下骨轉(zhuǎn)移都不能被視為寡轉(zhuǎn)移狀態(tài)。

2.4其他部位轉(zhuǎn)移 NSCLC轉(zhuǎn)移至胰腺、胃腸、乳腺、腎及肌肉等罕有報(bào)道，無(wú)法系統(tǒng)評(píng)估外科治療的療效，目前現(xiàn)有的臨床經(jīng)驗(yàn)為系統(tǒng)的化療及放療。

綜上，寡轉(zhuǎn)移已經(jīng)不再是外科手術(shù)的禁忌，外科治療應(yīng)被列為寡轉(zhuǎn)移性NSCLC患治療的重要方法之一。篩選N0-N1患者、單發(fā)孤立轉(zhuǎn)移、腎上腺或腦轉(zhuǎn)移患者可以獲得良好療效。同時(shí)，當(dāng)寡轉(zhuǎn)移的患者具有敏感基因突變時(shí)，靶向藥物應(yīng)作為外科治療后的良好補(bǔ)充。目前大多數(shù)文獻(xiàn)來(lái)自病例回顧分析，還需要更多的前瞻性研究來(lái)證實(shí)外科治療的作用并制定詳細(xì)的手術(shù)適應(yīng)證，來(lái)使患者得到最大的獲益。

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