VHL綜合征1例報(bào)告并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

汪群鋒 梁朝朝 朱勁松 陳志潔 戴宇紅 鮑彤

VHL綜合征是一種多系統(tǒng)腫瘤疾病，具有家族遺傳性。臨床表現(xiàn)為中樞神經(jīng)系統(tǒng)的血管母細(xì)胞瘤、視網(wǎng)膜的血管母細(xì)胞瘤、腎透明細(xì)胞癌、嗜鉻細(xì)胞瘤、胰腺及附睪囊腫[1-2]。安慶市立醫(yī)院2017年3月診斷1例VHL綜合征患者,現(xiàn)報(bào)告如下。

病例報(bào)告

患者，男，38歲，因檢查發(fā)現(xiàn)右側(cè)腎臟占位1月入院?；颊?個(gè)月前自覺腰部酸脹不適，無尿頻、尿急、尿痛，無肉眼血尿，就診于安慶市立醫(yī)院門診，門診泌尿系B超提示右側(cè)腎臟不均質(zhì)回聲(性質(zhì)待定)、雙側(cè)腎囊腫。門診以右腎占位、雙腎囊腫收住院?；颊呷朐汉蠓e極完善相關(guān)檢查，胸腹部及盆腔增強(qiáng)CT提示雙側(cè)腎臟、胰腺多發(fā)類圓形低密度病灶，邊界清晰，增強(qiáng)后未見明顯強(qiáng)化；右腎見2個(gè)團(tuán)塊狀軟組織腫塊影，邊界欠清，大小分別為1.9 cm×1.9 cm及3.0 cm×2.9 cm，增強(qiáng)掃描明顯強(qiáng)化；左側(cè)腎臟見多個(gè)囊腫影，部分為囊實(shí)性灶(2.3 cm×2.8 cm 及1.1 cm×1.3 cm)?？紤]雙腎多發(fā)占位病灶(部分為腎癌)伴胰腺及雙腎多發(fā)囊腫。上腹部MRI(圖1)提示雙側(cè)腎臟多發(fā)腫塊，考慮惡性可能；雙側(cè)腎臟多發(fā)囊腫；胰腺多發(fā)性小囊腫。顱腦MRI未見異常。追問病史，患者2013年因高血壓檢查發(fā)現(xiàn)右側(cè)腎上腺占位，后于外院診斷為嗜鉻細(xì)胞瘤，并行右側(cè)腎上腺切除術(shù)。其父親2015年于外院確診為VHL綜合征患者，系2014年前先發(fā)現(xiàn)腎癌，2015年發(fā)現(xiàn)小腦血管母細(xì)胞瘤，兩次就診于同一醫(yī)院，并得到手術(shù)治療。綜合患者臨床影像學(xué)資料及既往病史、家族病史，診斷為VHL綜合征。后患者要求上級(jí)醫(yī)院診治，于外院就診并行腹腔鏡下右側(cè)腎部分切除術(shù)+腎囊腫去頂減壓術(shù)，術(shù)后病理證實(shí)為腎透明細(xì)胞癌；并建議患者術(shù)后1個(gè)月行腹腔鏡下左側(cè)腎部分切除術(shù)，但是患者術(shù)后痊愈出院，至今未住院手術(shù)處理左側(cè)腎臟病灶。經(jīng)電話隨訪，患者目前生存良好。2018年3月1日于安慶市立醫(yī)院門診復(fù)查腎MRI(圖2)，右腎未見占位病變。

A、B：胰腺多發(fā)小囊腫，呈明顯長T1、長T2信號(hào)；C：左腎前側(cè)囊實(shí)性占位，考慮惡性病變可能；D：右腎下極前側(cè)囊實(shí)性占位，惡性可能

圖1 術(shù)前MRI

A：右腎上腺嗜鉻細(xì)胞瘤術(shù)后,右腎占位切除術(shù)后改變，左腎病變與術(shù)前相仿；B、C、D：右腎占位切除術(shù)后，其余病變與術(shù)前相仿

圖2 術(shù)后MRI

討 論

VHL綜合征為常染色體顯性遺傳疾病，系VHL腫瘤基因突變所導(dǎo)致。遺傳率為50%[3]，臨床發(fā)病率為2.78人/10萬人[4]，平均壽命約49歲[5]。VHL綜合征臨床極為罕見，1895年由von Hippel首次報(bào)道，1964年Melmon和Rose報(bào)道了一個(gè)VHL家族，并命名為von Hippel-Lindan綜合征[6]。

VHL綜合征病變可累及多個(gè)器官，臨床表現(xiàn)因病變發(fā)生部位、病變良惡性而不同。臨床上為中樞神經(jīng)系統(tǒng)的血管母細(xì)胞瘤、視網(wǎng)膜的血管母細(xì)胞瘤、腎透明細(xì)胞癌、嗜鉻細(xì)胞瘤、胰腺囊腫或腫瘤、附睪囊腫。國外學(xué)者統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示，腦血管母細(xì)胞瘤約占60%～80%；視網(wǎng)膜血管母細(xì)胞瘤約占50%～60%；胰腺囊腫約占30%～65%；腎臟病變(透明細(xì)胞癌及囊腫)約占30%～50%；腎上腺嗜鉻細(xì)胞瘤約占11%～19%[7]。

VHL綜合征臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]：①有家族史，患中樞神經(jīng)系統(tǒng)血管母細(xì)胞瘤或視網(wǎng)膜血管母細(xì)胞瘤、腎細(xì)胞癌、嗜鉻細(xì)胞瘤及內(nèi)囊淋巴瘤中的任一疾病，建議診斷。②無家族史的病例，存在中樞神經(jīng)系統(tǒng)血管母細(xì)胞瘤或視網(wǎng)膜血管母細(xì)胞瘤，合并其他部位腫瘤，如胰腺囊腫或者腫瘤及附睪囊腺瘤或囊腫、嗜鉻細(xì)胞瘤或腎細(xì)胞癌。對于散發(fā)患者無明確家族史，如果患兩種或兩種以上血管瘤或者一種血管瘤和一種實(shí)質(zhì)性臟器病變也可診斷。根據(jù)VHL綜合征有無伴發(fā)嗜鉻細(xì)胞瘤，可分為1型、2型，1型不伴有嗜鉻細(xì)胞瘤，2型伴有嗜鉻細(xì)胞瘤。2型又可分為2A、2B、2C，2A為伴有血管母細(xì)胞瘤，2B為伴腎細(xì)胞癌和血管母細(xì)胞瘤，2C為僅有嗜鉻細(xì)胞瘤[8]。本例患者曾先發(fā)現(xiàn)右側(cè)腎上腺嗜鉻細(xì)胞瘤，并手術(shù)切除，后發(fā)現(xiàn)腎透明細(xì)胞癌，為2B型。

視網(wǎng)膜血管母細(xì)胞瘤是VHL綜合征最早出現(xiàn)的病灶，發(fā)病時(shí)平均年齡約25歲，雙側(cè)發(fā)病約50%以上[9]。病灶常位于視網(wǎng)膜周圍，典型表現(xiàn)可見擴(kuò)張的輸入動(dòng)脈和靜脈。本例患者入院后請眼科會(huì)診行眼底檢查未見異常，排除視網(wǎng)膜血管母細(xì)胞瘤。VHL綜合征累及中樞神經(jīng)系統(tǒng)時(shí)，病變部位主要有小腦、脊柱和脊髓，病變?yōu)檠苣讣?xì)胞瘤，年齡以20～30歲多見。小腦血管母細(xì)胞瘤是VHL綜合征的常見死亡病因之一。當(dāng)出現(xiàn)血管母細(xì)胞瘤時(shí)，應(yīng)進(jìn)行其他臟器檢查，以排除VHL綜合征。

VHL綜合征累及腎臟時(shí)，病變多為雙側(cè)、多發(fā)病灶。病灶可為囊腫、囊實(shí)性占位、實(shí)性占位。病理表現(xiàn)為單純性囊腫、腎透明細(xì)胞癌，以后者常見。本例VHL綜合征患者腎臟同時(shí)存在囊腫、囊實(shí)性病灶及實(shí)性病灶，較為少見。VHL綜合征中囊腫與腎癌關(guān)系仍不十分清楚，有學(xué)者認(rèn)為囊腫是腎癌早期表現(xiàn)[10]，因?yàn)槟夷[存在惡變的可能性。臨床診療過程中，當(dāng)發(fā)現(xiàn)患者雙側(cè)多灶腎腫瘤時(shí)，同時(shí)患者年齡較輕，應(yīng)考慮VHL綜合征可能，應(yīng)詢問有無VHL綜合征家族病史。

VHL綜合征累及腎上腺時(shí)，主要表現(xiàn)為腎上腺嗜鉻細(xì)胞瘤，多雙側(cè)發(fā)病，病灶多發(fā)，惡性率低，臨床表現(xiàn)可不明顯。因此，VHL綜合征患者術(shù)前均應(yīng)行相關(guān)檢查排除嗜鉻細(xì)胞瘤，以免術(shù)中出現(xiàn)高血壓危象，導(dǎo)致患者死亡。本例患者出現(xiàn)腎臟病變前4年即發(fā)現(xiàn)右側(cè)腎上腺占位，并診斷為嗜鉻細(xì)胞瘤，行腹腔鏡下右側(cè)腎上腺切除術(shù)。因當(dāng)時(shí)無家族病史，未能診斷為VHL綜合征。

VHL綜合征累及胰腺時(shí)，主要表現(xiàn)為單純性囊腫、漿液性腺瘤、胰腺癌。以單純性囊腫常見，囊腫單發(fā)或者多發(fā)，以多發(fā)常見，囊腫大小不等，最大者可達(dá)10 cm。本例患者為多發(fā)胰腺囊腫。累及附睪時(shí)，病灶表現(xiàn)為腺瘤、血管瘤及囊腫。候鑄等[11]報(bào)告了3例以附睪囊腫為首發(fā)癥狀的VHL綜合征患者。

VHL綜合征患者在不同年齡段、不同部位的發(fā)病率不同，受累器官可同時(shí)或者先后發(fā)病，發(fā)病間隔時(shí)間不等，可達(dá)數(shù)年，甚至數(shù)十年[6]。本例患者先出現(xiàn)腎上腺病變，后同時(shí)出現(xiàn)腎臟及胰腺病變。其父親先出現(xiàn)腎臟病變，后發(fā)現(xiàn)腦部病變。臨床上對患視網(wǎng)膜、中樞神經(jīng)系統(tǒng)血管母細(xì)胞瘤及胰腺囊腫等病變者，特別是病灶為多發(fā)時(shí)，需考慮VHL綜合征可能，并需行腎臟及腎上腺相關(guān)影像學(xué)檢查。

VHL綜合征治療包括觀察等待、外科治療、能量治療(射頻消融、冷凍治療等)及靶向治療[12]。對于累及腎臟的病灶，傳統(tǒng)觀點(diǎn)主張行根治性腎切除術(shù)，主要是基于患者病灶多為腎透明細(xì)胞癌[6]。隨著醫(yī)療技術(shù)水平及醫(yī)療設(shè)備的快速更新，既往需開放手術(shù)切除的腎臟腫瘤，現(xiàn)在可以通過腹腔鏡手術(shù)完成；過去需行根治性腎切除的，現(xiàn)在可以行保腎手術(shù)。VHL綜合征系遺傳疾病，腫瘤多為雙側(cè)、多發(fā)病灶，生長較為緩慢，較晚發(fā)生轉(zhuǎn)移，如行根治性腎切除，患者手術(shù)后透析、腎移植的風(fēng)險(xiǎn)增大，不僅加重患者經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，也增加了患者后續(xù)伴隨病變的處理難度。2014版《中國泌尿外科疾病診斷治療指南》[13]明確大部分遺傳性腎癌(包括VHL綜合征)治療原則：腎腫瘤直徑≥3 cm時(shí)考慮手術(shù)治療，以保留腎單位手術(shù)為首選，包括腎腫瘤剜除術(shù)。因此即便單側(cè)腎癌，應(yīng)在根治切除腎腫瘤的同時(shí)，盡可能的保留殘腎部分腎功能，主張行腎部分切除術(shù)，因?yàn)閷?cè)腎今后也有可能發(fā)生腫瘤。手術(shù)方式多采用腹腔鏡手術(shù)，傳統(tǒng)的開放手術(shù)僅僅用于特別復(fù)雜的病例。對多發(fā)腫瘤患者，因數(shù)目較多，病灶不大，術(shù)中可結(jié)合射頻消融及冷凍治療來處理腫瘤病灶。2015年，李世超等[14]開展了VHL綜合征并發(fā)腎細(xì)胞癌的外科治療的相關(guān)研究，結(jié)果9例患者共行10次手術(shù)，其中僅1例行開放手術(shù)，其余均在腹腔鏡下完成手術(shù)；10次手術(shù)中8次手術(shù)行腹腔鏡腎部分切除術(shù)，其中1例患者聯(lián)合射頻消融術(shù)。對于腫瘤多發(fā)、累及雙側(cè)、無法行腎部分切除術(shù)的患者，聯(lián)合射頻消融和冷凍治療處理腎腫瘤病灶，也可以成為治療選擇之一。

VHL綜合征發(fā)病機(jī)制明確，系VHL腫瘤抑癌基因突變所致?；驒z測能使VHL綜合征在早期得到準(zhǔn)確診斷，特別是對癥狀隱匿的患者。遺憾的是本例患者及其父親雖然確診VHL綜合征，但是由于經(jīng)濟(jì)原因，其家族其他近親均未能到相關(guān)醫(yī)院進(jìn)行基因篩查。隨著分子生物學(xué)的迅猛發(fā)展，基因治療有望應(yīng)用于VHL綜合征的治療。

[1] Lonser RR, Glenn GM, Walther M, et al. von Hippel-Lindau disease[J]. Lancet,2003,361(9374):2059-2067.

[2] Nordstrom-O'Brien M, van der Lujit RB, van Rooijen E, et al. Genetic analysis of von Hippel-Lindau disease[J]. Hum Mutat,2010,31(5):521-537.

[3] 吳鑫堯,陳江明,趙義軍,等. 3個(gè)VHL綜合征家族的基因檢測及臨床調(diào)查[J]. 安徽醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào),2015,50(5):635-639.

[4] Maher ER, Iselius L, Yates JR, et al. Von Hippel-Lindau disease: a genetic study[J]. J Med Genet,1991,28(7):443-447.

[5] Maher ER, Yates JR, Harries R, et al. Clinical features and natural history of von Hippel-Lindau disease[J]. Q J Med,1990,77(283):1151-1163.

[6] 梁朝朝,葉元平,張賢生,等. von Hippel-Lindau綜合征的診斷與治療[J]. 現(xiàn)代泌尿生殖腫瘤雜志,2009,1(2):84-86.

[7] Zampogna JC, Flowers FP, Roth WI, et al. Treatment of primary limited cutaneous extramammary Paget's disease with topical imiquimod monotherapy: two case reports[J]. J Am Acad Dermatol,2002,47(4 Suppl):S229-235.

[8] Maher ER, Neumann HP, Richard S. von Hippel-Lindau disease: a clinical and scientific review[J]. Eur J Hum Genet,2011,19(6):617-623.

[9] 石素勝,馮曉莉,孫耕田,等. 附睪乳頭狀囊腺瘤及von Hippel-Lindau綜合征臨床病理分析[J]. 診斷病理學(xué)雜志,2005,12(3):171-173.

[10] 陳美容,蔡華崧,董幟,等. Von Hippel-Lindau綜合征累及腎臟、胰腺及腎上腺的CT表現(xiàn)[J]. 中華腔鏡泌尿外科雜志：電子版,2013,7(4):23-26.

[11] 候鑄,羅勇,姜永光,等. 以附睪囊腫為首發(fā)癥狀的VHL綜合征3例報(bào)告[J]. 中華男科學(xué)雜志,2010,16(2):142-145.

[12] Melmon KL, Rosen SW. Lindau,s disease. Review of the literature and study of a large kindred[J]. Am J Med,1964,36:595-617.

[13] 那彥群,葉章群,孫穎浩,等. 中國泌尿外科疾病診斷治療指南[M]. 北京：人民衛(wèi)生出版社,2014.

[14] 李世超,黃慶波,鞏會(huì)杰,等. Von Hippel-Lindau綜合征并發(fā)腎細(xì)胞癌的外科治療方式(附9例報(bào)告)[J]. 微創(chuàng)泌尿外科雜志,2015,4(2):71-74.