經(jīng)尿道姑息性前列腺切除術聯(lián)合內分泌治療對晚期前列腺癌合并膀胱出口梗阻的療效分析

姚裘 徐彭偉 陽東榮

前列腺癌居我國男性惡性腫瘤發(fā)病率第6位，并呈逐年增長趨勢。約80.0%～90.0%的患者就診時已是晚期，失去了根治性手術機會，一線內分泌治療是延緩疾病發(fā)展的重要手段[1]。晚期前列腺癌患者因局部腫瘤發(fā)展，往往合并膀胱出口梗阻，甚至繼發(fā)上尿路梗阻引起腎功能損害等。經(jīng)尿道前列腺姑息性切除術能在較短時間內緩解患者的并發(fā)癥，明顯提高生活質量[2-3]。但經(jīng)尿道姑息性手術對患者臨床進展及總體生存率的影響如何，目前尚無明確定論。本研究對我院符合研究條件的轉移性前列腺癌患者的臨床資料進行了分析，以探討經(jīng)尿道姑息性前列腺切除術聯(lián)合內分泌治療對晚期前列腺癌合并膀胱出口梗阻的臨床療效。

對象與方法

一、一般資料

回顧性分析我院2009年1月至2017年10月前列腺癌患者的臨床資料。按以下標準篩選符合要求病例：①行前列腺穿刺活檢或因前列腺增生行經(jīng)尿道手術，病理確診為前列腺癌；②影像學檢查發(fā)現(xiàn)轉移灶，臨床分期為T3～4N0M1、T3～4N1M0或T3～4N1M1，不適宜行根治手術；③所有病例均在確診后即行最大限度雄激素阻斷治療(maximum androgen blockade therapy，MAB)；④手術組患者尿流動力學檢查結果均證實存在膀胱出口梗阻，內分泌治療1～3個月癥狀改善不佳，行經(jīng)尿道姑息性手術治療。對照組為無明顯膀胱出口梗阻、或存在膀胱出口梗阻但不能耐受或拒絕經(jīng)尿道手術治療者。排除標準為：①首次診斷后即行前列腺癌根治術；② 首次診斷后即行前列腺放射性粒子植入術或外放射治療：③首次診斷后即行阿比特龍、恩扎魯胺等二線治療。最終收集符合要求的患者181例， 其中73例行經(jīng)尿道前列腺電切或激光手術聯(lián)合MAB(手術組)；108例予單純內分泌治療(對照組)。

二、內分泌及手術治療方法

內分泌治療方案為藥物去勢(諾雷得或抑那通)+抗雄藥物(康士得或氟他胺)，早期個別患者采用手術去勢(雙側睪丸切除)+抗雄藥物(康士得或氟他胺)。經(jīng)尿道姑息性手術方式為經(jīng)尿道前列腺電切除術、經(jīng)尿道前列腺綠激光手術或2 μm 激光手術。

三、復查及生存期隨訪

手術組所有患者于術前及術后1個月行尿流動力學檢查、國際前列腺癥狀評分(IPSS)及前列腺癌治療功能評價量表(FACT-P)評分。所有病例至少1～3個月檢測1次血清PSA及睪酮(T)水平，記錄PSA谷值，記錄患者PSA無進展生存期(progression-free survival， PFS)，即從接受治療PSA開始下降至PSA再次上升時間。所有病例于治療開始后1～3個月行FACT-P復測，評價治療后生活質量。所有患者至少3～6個月進行1次影像學復查，記錄患者影像學PFS(radiographic PFS, rPFS), 即出現(xiàn)實體瘤療效評價標準RECIST 1.1規(guī)定的軟組織病灶進展和(或)骨掃描觀察到的骨轉移灶進展的時間。隨訪4～91個月，中位隨訪時間34 個月。隨訪資料通過我院電子病歷系統(tǒng)、影像學系統(tǒng)、門診隨訪及電話隨訪獲得，隨訪截止時間為2017年10月1日。

四、統(tǒng)計學方法

應用 SPSS 19.0 進行統(tǒng)計學分析。計量資料應用獨立樣本t檢驗；計數(shù)資料使用χ2檢驗；分級變量使用兩個獨立樣本比較的Wilcoxon秩和檢驗；Kaplan-Meier法分別比較兩組疾病無進展生存率、總體生存率；Cox比例風險回歸模型對總體生存期(overall survival, OS)進行多因素分析。顯著性水平a=0.05，P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

結 果

一、手術組與對照組臨床資料比較

兩組患者的年齡、治療前血清總PSA值、前列腺體積、Gleason評分、有無基礎疾病和基線FACT-P評分等基礎資料比較，差異無統(tǒng)計學意義(P值均>0.05)。與對照組比較，手術組PSA谷值更低(1.77 ng/ml vs 3.14 ng/ml，P=0.000)；治療后FACT-P平均值較對照組高(124.33 vs 119.45，P=0.021)。差異均有統(tǒng)計學意義。見表1。

表1 手術組與對照組臨床資料比較

二、手術組術前、術后IPSS、Qmax、PVR和FACT-P評分比較

手術組73例患者手術均順利完成。平均手術時間(47.8±11.5)min，術后平均留置導尿管時間(63.5±18.4)h，術后平均住院天數(shù)(3.4±0.9)d。術后1個月患者IPSS(12.74±3.43)分、Qmax(18.23±2.26)ml/s、PVR(27.41±8.28)ml和FACT-P評分(124.33±14.00)與術前比較均有改善(P值均<0.05)，差異有統(tǒng)計學意義。見表2。其中，2例患者術后出現(xiàn)急迫性尿失禁，經(jīng)1～3個月提肛訓練后恢復；1例因尿潴留、3例因梗阻癥狀行二次手術，未發(fā)現(xiàn)嚴重手術并發(fā)癥及圍術期死亡病例。

三、手術組與對照組生存期比較

1.Kaplan-Meier生存分析顯示手術組中位PSA PFS優(yōu)于對照組(20.10個月 vs 12.58個月，Log-rankP=0.002)。見圖1。

表2 手術組術前、術后IPSS、Qmax、PVR和FACT-P評分比較

圖1 兩組病例PSA無進展生存率比較

圖2 兩組病例影像學無進展生存率比較

2.Kaplan-Meier生存分析顯示手術組中位rPFS優(yōu)于對照組(21.40個月 vs 14.31個月，Log-rankP=0.004)。見圖2。

3.手術組與對照組的3年生存率、5年生存率分別是76.7% vs 53.2%、38.8% vs 28.6%，手術組明顯高于對照組。兩組平均OS分別為53.31 個月 vs 45.08個月，Log-rankP=0.028，手術組的生存曲線優(yōu)于對照組。見圖3。

4.Cox風險回歸模型分析發(fā)現(xiàn)，是否手術、治療前血清PSA水平、基線及治療后FACT-P評分是總體生存率的獨立影響因素，且差異有統(tǒng)計學意義。而年齡、Gleason評分、前列腺體積和基礎疾病對總體生存率的影響無統(tǒng)計學意義。見表3。

圖3 兩組病例總生存率比較

表3 兩組病例總體生存數(shù)據(jù)的Cox比例風險分析

討 論

晚期前列腺癌尤其伴有轉移的患者， 注重的是全身性治療，即內分泌治療和化療。有一部分患者因前列腺體積增大引起梗阻致尿潴留或因出血而需要手術干預。本研究手術組73例患者因膀胱出口梗阻行經(jīng)尿道姑息性手術治療，術后IPSS評分、Qmax、PVR和FACT-P評分均較術前明顯改善。前列腺癌伴膀胱出口梗阻癥狀的患者，采用經(jīng)尿道光汽化或經(jīng)尿道電切手術治療有效，可迅速緩解患者的下尿路梗阻癥狀，提高患者生活質量[3]。

但經(jīng)尿道手術除緩解局部癥狀外，對患者疾病進展及總體生存率的影響，大多文獻并未提及[4]。在一些其他類型的腫瘤，如胃癌、結直腸癌、乳腺癌及腎細胞癌中[5-8]，已有確切的證據(jù)表明減瘤手術可以提高患者的生存率，并增加其對后續(xù)治療的反應。而經(jīng)尿道前列腺切除術是否能達到“減瘤”目的還存在爭議。有學者[9]認為，經(jīng)尿道前列腺切除術可直接減少腫瘤細胞數(shù)量，改變前列腺癌細胞的受體表達量，從而延長前列腺癌對內分泌治療的有效時間[10-11]。但也有學者[12]認為，經(jīng)尿道姑息性手術盡管能減輕膀胱出口梗阻，但并不能減少前列腺腫瘤體積，甚至擔心手術使前列腺靜脈及靜脈竇開放，在手術灌注液壓力作用下有可能使前列腺癌細胞進入血液循環(huán)，從而發(fā)生遠處轉移。Qin等[11]則認為，前列腺癌的轉移原因在于其具有轉移特性的前列腺癌細胞，TURP并不會引起前列腺癌的擴散。本研究中，兩組病例在治療開始3個月后復查時，遠處轉移病灶的變化無統(tǒng)計學差異，在6個月以后，對照組的遠處轉移進展反而高于手術組，差異有統(tǒng)計學意義，所以手術組的遠處轉移進展并不快于對照組。國內外臨床研究[13-15]也得到了類似的結論，即TURP等經(jīng)尿道手術不會促進前列腺腫瘤細胞播散或進展。故經(jīng)尿道手術治療晚期前列腺癌是安全的。

另外，也有研究表明[16-18]，前列腺癌患者生活質量的改善與總生存時間相關。本試驗采用FACT-P來評估患者生活質量[19]，統(tǒng)計發(fā)現(xiàn)無論是基線還是治療后FACT-P均是患者OS的獨立預后因素，結果與上述研究一致。經(jīng)尿道姑息性手術可能通過改善生活質量使患者生存獲益。

對于激素敏感型前列腺癌患者，內分泌治療可明顯縮小腫瘤體積，可能使大部分合并尿潴留患者避免手術[20]。目前經(jīng)尿道手術對患者OS的影響尚不十分明確。筆者不建議對所有合并膀胱出口梗阻的患者即刻行經(jīng)尿道姑息性手術治療，可在內分泌治療1～3個月后再次評估梗阻情況以決定是否行經(jīng)尿道手術。

本研究結果提示經(jīng)尿道姑息性前列腺切除術聯(lián)合內分泌治療可改善晚期前列腺癌膀胱出口梗阻癥狀及生活質量，并可能延緩疾病進展、延長患者OS，是晚期前列腺癌合并膀胱出口梗阻的一種安全有效的治療方法。但因前列腺癌進展緩慢，至觀察截止時間仍有近半數(shù)病例存活，導致截尾數(shù)據(jù)過多，在一定程度上影響統(tǒng)計學分析的準確性。因此，所得結論仍需樣本量更大、隨訪時間更長的研究進一步證實。

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