經(jīng)尿道姑息性前列腺切除術(shù)聯(lián)合內(nèi)分泌治療對(duì)晚期前列腺癌合并膀胱出口梗阻的療效分析

姚裘 徐彭偉 陽東榮

前列腺癌居我國(guó)男性惡性腫瘤發(fā)病率第6位，并呈逐年增長(zhǎng)趨勢(shì)。約80.0%～90.0%的患者就診時(shí)已是晚期，失去了根治性手術(shù)機(jī)會(huì)，一線內(nèi)分泌治療是延緩疾病發(fā)展的重要手段[1]。晚期前列腺癌患者因局部腫瘤發(fā)展，往往合并膀胱出口梗阻，甚至繼發(fā)上尿路梗阻引起腎功能損害等。經(jīng)尿道前列腺姑息性切除術(shù)能在較短時(shí)間內(nèi)緩解患者的并發(fā)癥，明顯提高生活質(zhì)量[2-3]。但經(jīng)尿道姑息性手術(shù)對(duì)患者臨床進(jìn)展及總體生存率的影響如何，目前尚無明確定論。本研究對(duì)我院符合研究條件的轉(zhuǎn)移性前列腺癌患者的臨床資料進(jìn)行了分析，以探討經(jīng)尿道姑息性前列腺切除術(shù)聯(lián)合內(nèi)分泌治療對(duì)晚期前列腺癌合并膀胱出口梗阻的臨床療效。

對(duì)象與方法

一、一般資料

回顧性分析我院2009年1月至2017年10月前列腺癌患者的臨床資料。按以下標(biāo)準(zhǔn)篩選符合要求病例：①行前列腺穿刺活檢或因前列腺增生行經(jīng)尿道手術(shù)，病理確診為前列腺癌；②影像學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)移灶，臨床分期為T3～4N0M1、T3～4N1M0或T3～4N1M1，不適宜行根治手術(shù)；③所有病例均在確診后即行最大限度雄激素阻斷治療(maximum androgen blockade therapy，MAB)；④手術(shù)組患者尿流動(dòng)力學(xué)檢查結(jié)果均證實(shí)存在膀胱出口梗阻，內(nèi)分泌治療1～3個(gè)月癥狀改善不佳，行經(jīng)尿道姑息性手術(shù)治療。對(duì)照組為無明顯膀胱出口梗阻、或存在膀胱出口梗阻但不能耐受或拒絕經(jīng)尿道手術(shù)治療者。排除標(biāo)準(zhǔn)為：①首次診斷后即行前列腺癌根治術(shù)；② 首次診斷后即行前列腺放射性粒子植入術(shù)或外放射治療：③首次診斷后即行阿比特龍、恩扎魯胺等二線治療。最終收集符合要求的患者181例， 其中73例行經(jīng)尿道前列腺電切或激光手術(shù)聯(lián)合MAB(手術(shù)組)；108例予單純內(nèi)分泌治療(對(duì)照組)。

二、內(nèi)分泌及手術(shù)治療方法

內(nèi)分泌治療方案為藥物去勢(shì)(諾雷得或抑那通)+抗雄藥物(康士得或氟他胺)，早期個(gè)別患者采用手術(shù)去勢(shì)(雙側(cè)睪丸切除)+抗雄藥物(康士得或氟他胺)。經(jīng)尿道姑息性手術(shù)方式為經(jīng)尿道前列腺電切除術(shù)、經(jīng)尿道前列腺綠激光手術(shù)或2 μm 激光手術(shù)。

三、復(fù)查及生存期隨訪

手術(shù)組所有患者于術(shù)前及術(shù)后1個(gè)月行尿流動(dòng)力學(xué)檢查、國(guó)際前列腺癥狀評(píng)分(IPSS)及前列腺癌治療功能評(píng)價(jià)量表(FACT-P)評(píng)分。所有病例至少1～3個(gè)月檢測(cè)1次血清PSA及睪酮(T)水平，記錄PSA谷值，記錄患者PSA無進(jìn)展生存期(progression-free survival， PFS)，即從接受治療PSA開始下降至PSA再次上升時(shí)間。所有病例于治療開始后1～3個(gè)月行FACT-P復(fù)測(cè)，評(píng)價(jià)治療后生活質(zhì)量。所有患者至少3～6個(gè)月進(jìn)行1次影像學(xué)復(fù)查，記錄患者影像學(xué)PFS(radiographic PFS, rPFS), 即出現(xiàn)實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)RECIST 1.1規(guī)定的軟組織病灶進(jìn)展和(或)骨掃描觀察到的骨轉(zhuǎn)移灶進(jìn)展的時(shí)間。隨訪4～91個(gè)月，中位隨訪時(shí)間34 個(gè)月。隨訪資料通過我院電子病歷系統(tǒng)、影像學(xué)系統(tǒng)、門診隨訪及電話隨訪獲得，隨訪截止時(shí)間為2017年10月1日。

四、統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

應(yīng)用 SPSS 19.0 進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。計(jì)量資料應(yīng)用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料使用χ2檢驗(yàn)；分級(jí)變量使用兩個(gè)獨(dú)立樣本比較的Wilcoxon秩和檢驗(yàn)；Kaplan-Meier法分別比較兩組疾病無進(jìn)展生存率、總體生存率；Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型對(duì)總體生存期(overall survival, OS)進(jìn)行多因素分析。顯著性水平a=0.05，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

一、手術(shù)組與對(duì)照組臨床資料比較

兩組患者的年齡、治療前血清總PSA值、前列腺體積、Gleason評(píng)分、有無基礎(chǔ)疾病和基線FACT-P評(píng)分等基礎(chǔ)資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P值均>0.05)。與對(duì)照組比較，手術(shù)組PSA谷值更低(1.77 ng/ml vs 3.14 ng/ml，P=0.000)；治療后FACT-P平均值較對(duì)照組高(124.33 vs 119.45，P=0.021)。差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見表1。

表1 手術(shù)組與對(duì)照組臨床資料比較

二、手術(shù)組術(shù)前、術(shù)后IPSS、Qmax、PVR和FACT-P評(píng)分比較

手術(shù)組73例患者手術(shù)均順利完成。平均手術(shù)時(shí)間(47.8±11.5)min，術(shù)后平均留置導(dǎo)尿管時(shí)間(63.5±18.4)h，術(shù)后平均住院天數(shù)(3.4±0.9)d。術(shù)后1個(gè)月患者IPSS(12.74±3.43)分、Qmax(18.23±2.26)ml/s、PVR(27.41±8.28)ml和FACT-P評(píng)分(124.33±14.00)與術(shù)前比較均有改善(P值均<0.05)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見表2。其中，2例患者術(shù)后出現(xiàn)急迫性尿失禁，經(jīng)1～3個(gè)月提肛訓(xùn)練后恢復(fù)；1例因尿潴留、3例因梗阻癥狀行二次手術(shù)，未發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重手術(shù)并發(fā)癥及圍術(shù)期死亡病例。

三、手術(shù)組與對(duì)照組生存期比較

1.Kaplan-Meier生存分析顯示手術(shù)組中位PSA PFS優(yōu)于對(duì)照組(20.10個(gè)月 vs 12.58個(gè)月，Log-rankP=0.002)。見圖1。

表2 手術(shù)組術(shù)前、術(shù)后IPSS、Qmax、PVR和FACT-P評(píng)分比較

圖1 兩組病例PSA無進(jìn)展生存率比較

圖2 兩組病例影像學(xué)無進(jìn)展生存率比較

2.Kaplan-Meier生存分析顯示手術(shù)組中位rPFS優(yōu)于對(duì)照組(21.40個(gè)月 vs 14.31個(gè)月，Log-rankP=0.004)。見圖2。

3.手術(shù)組與對(duì)照組的3年生存率、5年生存率分別是76.7% vs 53.2%、38.8% vs 28.6%，手術(shù)組明顯高于對(duì)照組。兩組平均OS分別為53.31 個(gè)月 vs 45.08個(gè)月，Log-rankP=0.028，手術(shù)組的生存曲線優(yōu)于對(duì)照組。見圖3。

4.Cox風(fēng)險(xiǎn)回歸模型分析發(fā)現(xiàn)，是否手術(shù)、治療前血清PSA水平、基線及治療后FACT-P評(píng)分是總體生存率的獨(dú)立影響因素，且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。而年齡、Gleason評(píng)分、前列腺體積和基礎(chǔ)疾病對(duì)總體生存率的影響無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見表3。

圖3 兩組病例總生存率比較

表3 兩組病例總體生存數(shù)據(jù)的Cox比例風(fēng)險(xiǎn)分析

討 論

晚期前列腺癌尤其伴有轉(zhuǎn)移的患者， 注重的是全身性治療，即內(nèi)分泌治療和化療。有一部分患者因前列腺體積增大引起梗阻致尿潴留或因出血而需要手術(shù)干預(yù)。本研究手術(shù)組73例患者因膀胱出口梗阻行經(jīng)尿道姑息性手術(shù)治療，術(shù)后IPSS評(píng)分、Qmax、PVR和FACT-P評(píng)分均較術(shù)前明顯改善。前列腺癌伴膀胱出口梗阻癥狀的患者，采用經(jīng)尿道光汽化或經(jīng)尿道電切手術(shù)治療有效，可迅速緩解患者的下尿路梗阻癥狀，提高患者生活質(zhì)量[3]。

但經(jīng)尿道手術(shù)除緩解局部癥狀外，對(duì)患者疾病進(jìn)展及總體生存率的影響，大多文獻(xiàn)并未提及[4]。在一些其他類型的腫瘤，如胃癌、結(jié)直腸癌、乳腺癌及腎細(xì)胞癌中[5-8]，已有確切的證據(jù)表明減瘤手術(shù)可以提高患者的生存率，并增加其對(duì)后續(xù)治療的反應(yīng)。而經(jīng)尿道前列腺切除術(shù)是否能達(dá)到“減瘤”目的還存在爭(zhēng)議。有學(xué)者[9]認(rèn)為，經(jīng)尿道前列腺切除術(shù)可直接減少腫瘤細(xì)胞數(shù)量，改變前列腺癌細(xì)胞的受體表達(dá)量，從而延長(zhǎng)前列腺癌對(duì)內(nèi)分泌治療的有效時(shí)間[10-11]。但也有學(xué)者[12]認(rèn)為，經(jīng)尿道姑息性手術(shù)盡管能減輕膀胱出口梗阻，但并不能減少前列腺腫瘤體積，甚至擔(dān)心手術(shù)使前列腺靜脈及靜脈竇開放，在手術(shù)灌注液壓力作用下有可能使前列腺癌細(xì)胞進(jìn)入血液循環(huán)，從而發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。Qin等[11]則認(rèn)為，前列腺癌的轉(zhuǎn)移原因在于其具有轉(zhuǎn)移特性的前列腺癌細(xì)胞，TURP并不會(huì)引起前列腺癌的擴(kuò)散。本研究中，兩組病例在治療開始3個(gè)月后復(fù)查時(shí)，遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移病灶的變化無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，在6個(gè)月以后，對(duì)照組的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移進(jìn)展反而高于手術(shù)組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，所以手術(shù)組的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移進(jìn)展并不快于對(duì)照組。國(guó)內(nèi)外臨床研究[13-15]也得到了類似的結(jié)論，即TURP等經(jīng)尿道手術(shù)不會(huì)促進(jìn)前列腺腫瘤細(xì)胞播散或進(jìn)展。故經(jīng)尿道手術(shù)治療晚期前列腺癌是安全的。

另外，也有研究表明[16-18]，前列腺癌患者生活質(zhì)量的改善與總生存時(shí)間相關(guān)。本試驗(yàn)采用FACT-P來評(píng)估患者生活質(zhì)量[19]，統(tǒng)計(jì)發(fā)現(xiàn)無論是基線還是治療后FACT-P均是患者OS的獨(dú)立預(yù)后因素，結(jié)果與上述研究一致。經(jīng)尿道姑息性手術(shù)可能通過改善生活質(zhì)量使患者生存獲益。

對(duì)于激素敏感型前列腺癌患者，內(nèi)分泌治療可明顯縮小腫瘤體積，可能使大部分合并尿潴留患者避免手術(shù)[20]。目前經(jīng)尿道手術(shù)對(duì)患者OS的影響尚不十分明確。筆者不建議對(duì)所有合并膀胱出口梗阻的患者即刻行經(jīng)尿道姑息性手術(shù)治療，可在內(nèi)分泌治療1～3個(gè)月后再次評(píng)估梗阻情況以決定是否行經(jīng)尿道手術(shù)。

本研究結(jié)果提示經(jīng)尿道姑息性前列腺切除術(shù)聯(lián)合內(nèi)分泌治療可改善晚期前列腺癌膀胱出口梗阻癥狀及生活質(zhì)量，并可能延緩疾病進(jìn)展、延長(zhǎng)患者OS，是晚期前列腺癌合并膀胱出口梗阻的一種安全有效的治療方法。但因前列腺癌進(jìn)展緩慢，至觀察截止時(shí)間仍有近半數(shù)病例存活，導(dǎo)致截尾數(shù)據(jù)過多，在一定程度上影響統(tǒng)計(jì)學(xué)分析的準(zhǔn)確性。因此，所得結(jié)論仍需樣本量更大、隨訪時(shí)間更長(zhǎng)的研究進(jìn)一步證實(shí)。

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