養(yǎng)心息風(fēng)湯聯(lián)合米力農(nóng)對(duì)COPD并發(fā)肺心病急性加重患者凝血酶、腦鈉肽及D-二聚體水平的影響*

遲永生 沈志鴻 溫嘉瑋

（浙江中醫(yī)藥大學(xué)附屬湖州中醫(yī)院，浙江 湖州 313000）

慢性阻塞性肺疾?。–OPD）好發(fā)于中老年人，其致殘率和病死率居高不下，且發(fā)病率有逐年升高的趨勢(shì)，嚴(yán)重威脅人類健康［1]。肺心病是COPD常見并發(fā)癥之一，由肺循環(huán)異常、肺動(dòng)脈壓升高導(dǎo)致，可引起心律失?；蛐墓δ芩ソ?，危及患者生命［2]。米力農(nóng)是一種磷酸二酯酶抑制劑，有擴(kuò)張血管、增強(qiáng)心肌收縮的作用，可用于各種原因引起的頑固性、充血性心力衰竭［3]。而中醫(yī)藥在心肺疾病治療上積累了經(jīng)驗(yàn)豐富，能根據(jù)患者證候辨證給藥，以減輕臨床癥狀，改善心肺功能，提高生活質(zhì)量［4]?；诖?，筆者觀察了養(yǎng)心息風(fēng)湯聯(lián)合米力農(nóng)對(duì)COPD合并肺心病急性加重患者療效及凝血酶、腦鈉肽（BNP）、D-二聚體的影響，為該類患者的診治提供參考依據(jù)。現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 病例選擇 診斷標(biāo)準(zhǔn)：西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)參照中華醫(yī)學(xué)會(huì)呼吸病學(xué)會(huì)制定的 《阻塞性肺疾病診治指南》中COPD診斷標(biāo)準(zhǔn)［5]，及《協(xié)和呼吸病學(xué)》中肺心病診斷標(biāo)準(zhǔn)［6]。中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)參照《中醫(yī)內(nèi)科學(xué)》中肺腎氣虛兼痰熱郁肺證［7]，以及《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》中血瘀證［8]相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)。納入標(biāo)準(zhǔn)：符合下述西醫(yī)、中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)者；符合年齡50～85歲；符合急性加重期者；均經(jīng)本院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，且患者自愿簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：有冠心病、先天性心臟病、高血壓性心臟病、風(fēng)心病等其他心臟疾病者；診斷為肺結(jié)核、肺纖維化、肺癌等肺部疾病者；有凝血功能異常、活動(dòng)性出血或急性冠脈綜合征者；有嚴(yán)重肝、腎器質(zhì)性疾病或有造血、內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病者；使用有創(chuàng)機(jī)械通氣者；對(duì)本研究所用藥物過敏者；依從性差或有精神障礙者；臨床資料不完整者。

1.2 臨床資料 選取本院收治的COPD并發(fā)肺心病急性加重患者92例，按照隨機(jī)數(shù)字表法分為對(duì)照組和研究組各46例。對(duì)照組男性32例，女性14例；年齡52～83 歲，平均（67.57±7.36）歲；COPD 病程 4～19 年，平均（11.64±3.32）年；COPD 病情分級(jí)Ⅱ級(jí) 29例，Ⅲ級(jí)17例；心功能NYHA分級(jí)Ⅱ級(jí)11例，Ⅲ級(jí)22例，Ⅳ級(jí)13例。研究組男性29例，女性17例；年齡53～82歲，平均 （68.28±6.97） 歲；COPD 病程 5～18 年， 平均（11.72±3.42）年；COPD病情分級(jí)Ⅱ級(jí)28例，Ⅲ級(jí)18例；心功能NYHA分級(jí)Ⅱ級(jí)13例，Ⅲ級(jí)21例，Ⅳ級(jí)12例。兩組臨床資料差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

1.3 治療方法 兩組均給予基礎(chǔ)治療，對(duì)照組給予米力農(nóng)（魯南貝特制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H109760052，批準(zhǔn)日期20150724）治療，先以50μg/kg靜脈推注，然后按 0.5 μg/（kg·min）靜脈滴注，15 mg/次，每日 1 次，持續(xù)治療10 d。研究組在對(duì)照組基礎(chǔ)上加用養(yǎng)心息風(fēng)湯治療，組方為紅參5 g，龍骨30 g，牡蠣30 g，明黨參30 g，麥冬 25 g，蒼術(shù) 25 g，黃芩 20 g，茯苓 15 g，浙貝母 15 g，陳皮 10 g，郁金 30 g，丹參 15 g，三七 10 g，炙甘草5 g。每日1劑，加水煎煮1 h，過濾取汁200 mL，下午口服或鼻飼給藥，持續(xù)治療10 d，各組患者均為2個(gè)療程。

1.4 觀察指標(biāo) 觀察治療前后患者中醫(yī)證候積分、肺動(dòng)脈壓（PAP）、左室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）及氧分壓（PaO2）、凝血酶、BNP及D-二聚體，評(píng)估療效。

1.5 療效標(biāo)準(zhǔn) 中醫(yī)證候積分參考《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》評(píng)價(jià)治療效果中主癥按照無、輕度、中度、重度分別評(píng)以0分、2分、4分、6分，次癥按照無、輕度、中度、重度分別評(píng)以0分、1分、2分、3分，積分越高表示病情越嚴(yán)重。顯效：中醫(yī)癥狀、體征明顯改善，心功能改善達(dá)2級(jí)，證候積分減少≥70%。有效：中醫(yī)癥狀、體征均有好轉(zhuǎn)，心功能改善達(dá)1級(jí)，證候積分減少≥30%，且＜70%。無效：中醫(yī)癥狀、體征無改善或加重，證候積分減少＜30%?？傆行В斤@效+有效。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 應(yīng)用SPSS19.0統(tǒng)計(jì)軟件處理。計(jì)量資料以（±s）表示，采用 t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料采用百分比表示，采用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 兩組臨床療效比較 見表1。研究組總有效率高于對(duì)照組（P＜0.05）。

表1 兩組治療后24 h動(dòng)態(tài)心電圖療效比較（n）

2.2 兩組治療前后中醫(yī)證候積分比較 見表2。治療前兩組中醫(yī)證候積分比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 （P＞0.05）；治療后兩組中醫(yī)證候積分均降低（P＜0.05），且研究組低于對(duì)照組（P＜0.05）。

表2 兩組治療前后中醫(yī)證候積分比較（分，±s）

表2 兩組治療前后中醫(yī)證候積分比較（分，±s）

與本組治療前比較，*P＜0.05；與對(duì)照組治療后比較，△P＜0.05。下同。

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2.3 兩組治療前后PAP、LVEF及PaO2水平比較 見表3。治療前兩組PAP、LVEF、PaO2水平比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后兩組PAP水平均顯著降低（P＜0.05），LVEF 和 PaO2水平顯著升高 （P＜0.05），且研究組顯著優(yōu)于對(duì)照組（P＜0.05）。

表3 兩組治療前后PAP、LVEF及PaO2水平比較（±s）

表3 兩組治療前后PAP、LVEF及PaO2水平比較（±s）

組 別 時(shí) 間 PaO2（mmHg）PAP（mmHg） LVEF（%）研究組 治療前 51.47±6.05（n＝46） 治療后 65.75±7.84*△對(duì)照組 治療前 53.16±6.29 57.28±4.03 55.37±4.65 39.47±4.63*△ 67.58±4.93*△56.59±6.84 54.85±4.36（n＝46） 治療后 58.66±7.52*45.69±5.24* 63.23±4.79*

2.4 兩組治療前后凝血酶、BNP、D-二聚體水平比較見表4。治療前兩組TT和血清BNP、D-二聚體水平比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后兩組TT顯著延長(zhǎng) （P＜0.05），血清BNP、D-二聚體水平顯著降低（P＜0.05），且研究組顯著優(yōu)于對(duì)照組（P＜0.05）。

表4 兩組治療前后凝血酶、BNP、D-二聚體水平比較（±s）

表4 兩組治療前后凝血酶、BNP、D-二聚體水平比較（±s）

組 別 時(shí) 間 D-二聚體（μg/mL）TT（s） BNP（pg/mL）研究組 治療前 2.05±0.36（n＝46） 治療后 0.93±0.18*△對(duì)照組 治療前 2.09±0.34 14.42±2.21 473.55±38.22 19.32±2.47*△ 164.86±21.44*△14.38±2.15 469.36±37.55（n＝46） 治療后 1.67±0.29*16.75±2.36* 263.48±29.73*

3 討 論

COPD以持續(xù)性氣流受限為主要特征，其發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，一般與肺部對(duì)有害氣體、顆粒物或病原微生物的炎癥反應(yīng)有關(guān)［9]。研究顯示，COPD患者容易出現(xiàn)反復(fù)的氣道感染、肺血管局部血栓或低氧性肺血管收縮，引起肺動(dòng)脈高壓，誘發(fā)肺心?。?0]。尤其在急性加重期，患者PAP會(huì)持續(xù)升高，超過右心室負(fù)荷，使右心室失去代償能力，出現(xiàn)右心室擴(kuò)大、右心室功能衰竭，嚴(yán)重威脅患者生命安全。研究表明，肺心病加重期患者血液呈現(xiàn)高凝狀態(tài)，可促進(jìn)肺動(dòng)脈微小血栓的形成，進(jìn)一步升高PAP，促使病情加重，而TT是反應(yīng)人體凝血功能的常用指標(biāo)，在此類患者中顯著縮短，且與病情呈一定相關(guān)性［11]。BNP是一種小分子多肽，可在心功能障礙的情況下大量釋放，具有利尿、排鈉、舒張血管等作用，其血清水平的檢測(cè)有助于評(píng)價(jià)心肺功能和預(yù)后［12]。D-二聚體是纖維蛋白降解產(chǎn)物，在凝血酶和纖溶系統(tǒng)的共同作用下產(chǎn)生，能反應(yīng)機(jī)體凝血及纖溶活性，在心功能障礙患者血清中高水平表達(dá)［13]。臨床上，米力農(nóng)是一種非苷類非兒茶酚胺類強(qiáng)心藥，主要通過抑制磷酸二酯酶活性，增加細(xì)胞內(nèi)環(huán)磷腺苷濃度，從而抑制Ca2+內(nèi)流，促進(jìn)平滑肌松弛及血管擴(kuò)張，降低肺動(dòng)脈壓力，減輕心臟負(fù)荷，改善左室功能，在肺心病患者中應(yīng)用廣泛［14]。

COPD伴發(fā)肺心病屬中醫(yī)學(xué)“肺脹”“喘證”“心悸”等范疇，其癥如《壽世保元·痰喘》記載“肺脹喘滿，胸高氣急，兩脅煽動(dòng)，陷下作坑，兩鼻竅張，悶亂嗽渴，聲嘎不鳴，痰涎壅塞”［15]。《諸病源候論·咳逆短氣候》有言“肺本虛，氣為不足，復(fù)為邪所乘”，《脈癥治方·濕門·喘嗽》提及“肺脹者，肺氣因火傷極，遂成郁遏脹滿，或左右不得眠者”，提示本病與肺虛、熱邪侵襲有關(guān)。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，本病發(fā)作與臟器虛損及外邪侵襲關(guān)系密切，肺虛則調(diào)節(jié)氣機(jī)無力，失其宣降之功，誘發(fā)COPD；肺虛及脾，脾虛則津液運(yùn)行不暢而成痰，痰濕郁熱，或加外熱侵襲，致使痰熱郁肺，阻滯肺氣，使病情加重；同時(shí)本病漫長(zhǎng)，久病則傷腎，使氣不能行血而成瘀，阻滯血脈，影響心功能，加之風(fēng)性主動(dòng)，可深入心脈，導(dǎo)致心失所養(yǎng)，發(fā)為肺心?。?6]。因此治療時(shí)應(yīng)扶正驅(qū)邪、標(biāo)本兼治。本研究所用的養(yǎng)心息風(fēng)湯由多種成分組成，可發(fā)揮益氣養(yǎng)心、息風(fēng)定驚、清熱化痰、活血逐淤的功效。方中紅參復(fù)脈固脫，益氣補(bǔ)血，養(yǎng)心益肺，為君藥。龍骨益腎鎮(zhèn)驚，息風(fēng)安神；牡蠣鎮(zhèn)驚息風(fēng)，安神潛陽；明黨參潤(rùn)肺生津，清熱解毒；麥冬養(yǎng)陰益肺，瀉熱化痰；以上四者共為臣藥。蒼術(shù)燥濕健脾，黃芩清熱瀉火，茯苓滲濕益脾，浙貝母化痰解郁，陳皮健脾祛痰，合用可發(fā)揮清熱化痰、燥濕健脾之功效；郁金活血止痛，丹參通經(jīng)活絡(luò)，三七化瘀定痛，合用有活血化瘀的作用；以上諸藥為佐藥。炙甘草可止咳祛痰，調(diào)和諸藥，為使藥?，F(xiàn)代藥理研究顯示，紅參提取物能夠通過促進(jìn)一氧化氮的合成與釋放，降低內(nèi)皮素-1的水平，發(fā)揮舒張血管的作用，有助于提高左心室功能［17]。明黨參中含有天門冬酰胺及揮發(fā)油，可以發(fā)揮明顯的止咳、平喘、祛痰的作用，且明黨參提取物能延長(zhǎng)TT，抑制血小板聚集，有顯著的抗凝血作用［18]。麥冬中的麥冬多糖能通過抗心肌細(xì)胞損傷，促進(jìn)新血管形成，發(fā)揮抗心肌缺血的作用，其中的皂苷元和麥冬皂苷D能夠保護(hù)內(nèi)皮細(xì)胞，阻止細(xì)胞粘附，發(fā)揮較好的抗血栓作用［19]。丹參中含有丹參酮ⅡA、隱丹參酮、丹酚酸A等有效成分，可發(fā)揮抗心律失常、抗血栓、抗凝血等作用［20]。

本研究結(jié)果顯示，研究組中醫(yī)證候積分、PAP顯著低于對(duì)照組，而LVEF、PaO2顯著高于對(duì)照組，提示養(yǎng)心息風(fēng)湯聯(lián)合米力農(nóng)有助于改善COPD并發(fā)肺心病急性加重患者臨床癥狀，減輕肺動(dòng)脈高壓，提高左心室功能。研究組TT顯著長(zhǎng)于對(duì)照組，血清BNP及D-二聚體水平顯著顯著低于對(duì)照組，提示二者聯(lián)合能有效改善患者凝血狀態(tài)，改善心臟預(yù)后效果。研究組治療總有效率顯著高于對(duì)照組，提示二者聯(lián)合能提高治療效果。綜上所述，采用養(yǎng)心息風(fēng)湯聯(lián)合米力農(nóng)治療COPD并發(fā)肺心病急性加重患者效果肯定，能改善患者臨床癥狀和體征，延長(zhǎng)TT、降低血清BNP及D-二聚體水平。但本研究仍存在一定不足之處，如納入樣本數(shù)量有限，可能使結(jié)果產(chǎn)生一定物產(chǎn)，隨訪時(shí)間尚短，未觀察遠(yuǎn)期效果，今后需改善研究方案做進(jìn)一步探討。

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