左乙拉西坦與托吡酯治療難治性癲臨床療效及其對(duì)認(rèn)知功能及預(yù)后的影響

肖 冰

癲是多種影響因素共同作用的結(jié)果，目前研究認(rèn)為癲主要發(fā)病原因?yàn)槟X部神經(jīng)元高度異常放電所致[1]。癲發(fā)作臨床特征較為明顯，主要表現(xiàn)為發(fā)作性、短暫性、重復(fù)性、刻板性等[2]。雖然有較多關(guān)于外科手術(shù)治療癲的報(bào)道，但藥物治療依然是主要治療手段[3]。目前治療癲的藥物種類(lèi)較多，但是在治療過(guò)程中還是需要謹(jǐn)慎選擇，不僅要保證療效，還要兼顧藥物不良反應(yīng)以及對(duì)患者預(yù)后的影響。本研究主要針對(duì)左乙拉西坦與托吡酯治療難治性癲的效果展開(kāi)研究，并分析其對(duì)患者認(rèn)知功能與預(yù)后的影響，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料研究對(duì)象均來(lái)自于遼寧省丹東市中心醫(yī)院2015年6月至2017年6月神經(jīng)內(nèi)科的63例難治性癲患者，按照隨機(jī)數(shù)字表法分為對(duì)照組與觀察組。對(duì)照組31例患者中，男16例，女15例；年齡4～26歲，平均（15.5±2.7）歲；病程2.0～4.3年，平均（2.7±0.6）年；既往用藥情況：22例患者應(yīng)用過(guò)2種藥物，7例患者應(yīng)用過(guò)3種藥物，2例患者應(yīng)用過(guò)4種及以上藥物。觀察組32例中，男17例，女15例；年齡6～28歲，平均（15.8±2.8）歲；病程2.5～4.6年，平均（2.9±0.7）年；既往用藥情況：24例患者應(yīng)用過(guò)2種藥物，5例患者應(yīng)用過(guò)3種藥物，3例患者應(yīng)用過(guò)4種及以上藥物。兩組患者的一般資料采用統(tǒng)計(jì)學(xué)進(jìn)行分析，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)納入標(biāo)準(zhǔn)：①規(guī)范抗癲治療時(shí)間≥2年，既往用藥種類(lèi)≥2種，未取得良好控制效果；②患者或在監(jiān)護(hù)人監(jiān)護(hù)下服從用藥安排；③知情同意本研究，并能夠取得有效研究數(shù)據(jù)者。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并顱內(nèi)病變或其他神經(jīng)系統(tǒng)疾??；②合并主要臟器嚴(yán)重病變；③對(duì)本次研究擬行藥物過(guò)敏、禁忌。

1.3 治療方法對(duì)照組患者給予托吡酯（西安楊森制藥有限公司生產(chǎn)，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H20020555，批號(hào)：D14202003411）治療。根據(jù)患者發(fā)作頻率、嚴(yán)重程度決定起始用量。起始用量0.5～1.0 mg/（kg·d），1次/d，治療1周，1周后根據(jù)患者情況增加0.6～0.8 mg/（kg·d），直至患者出現(xiàn)癲控制顯著效果。以此時(shí)劑量為維持劑量，最大劑量≤8.0 mg/（kg·d）。觀察組患者在對(duì)照組治療基礎(chǔ)上加用左乙拉西坦口服溶液（NextPharma SAS生產(chǎn)，法國(guó)，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字 J20160060，批號(hào)：C14202068231），起始劑量為10 mg/（kg·d），2次/d，治療1周，1周后劑量逐漸增加至20～40 mg/（kg·d），由患者家屬監(jiān)督患者用藥劑量與次數(shù)，觀察用藥期間癲發(fā)作次數(shù)。

1.4 觀察指標(biāo)分別觀察兩組患者治療后的臨床效果，治療前和治療3個(gè)月、6個(gè)月后的認(rèn)知功能情況以及治療期間患者的癲發(fā)作次數(shù)和不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.5 評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)顯效：患者用藥后癲發(fā)作次數(shù)較之前減少＞75%，腦電圖復(fù)查顯示正常；有效：患者用藥后癲發(fā)作次數(shù)較之前減少50%～75%，腦電圖復(fù)查顯示有改善；無(wú)效：未達(dá)到上述標(biāo)準(zhǔn)甚至加重。治療有效率（%）=顯效率+有效率。認(rèn)知功能采用韋氏智力量表進(jìn)行測(cè)評(píng)[4]，正常81～100分，輕度認(rèn)知功能障礙71～80分，中度認(rèn)知功能障礙61～70分，重度認(rèn)知功能障礙＜60分。記錄不良反應(yīng)發(fā)生，主要包括神經(jīng)精神癥狀、胃腸道反應(yīng)、肝功能受損等。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析采用SPSS 20.0統(tǒng)計(jì)軟件處理數(shù)據(jù)，計(jì)量資料采用±s表示，組間比較采用t檢驗(yàn)，方差不齊采用t′（±s）檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以百分率表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)，檢驗(yàn)結(jié)果以P＜0.05表示結(jié)果差異存在統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 治療效果比較經(jīng)過(guò)治療，觀察組患者治療有效率優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見(jiàn)表1。

表1 兩組治療效果情況(例,%)

2.2 治療前后認(rèn)知功能評(píng)分比較治療前，兩組患者的認(rèn)知功能評(píng)分比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療3個(gè)月后和6個(gè)月后兩組患者的認(rèn)知功能評(píng)分較治療前比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），且觀察組患者治療3個(gè)月后和6個(gè)月后的認(rèn)知功能評(píng)分均優(yōu)于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05），見(jiàn)表2。

表2 兩組患者治療前后認(rèn)知功能評(píng)分比較(分,±s)

表2 兩組患者治療前后認(rèn)知功能評(píng)分比較(分,±s)

組別 例數(shù) 治療前 治療3月后 治療6月后對(duì)照組 31 71.8±5.6 74.6±4.7 78.6±6.7觀察組 32 71.9±5.6 79.7±4.5 83.7±5.9 t值 0.0709 4.4000 3.2092 P值 0.9437 0.0000 0.0021

2.3 不良反應(yīng)及癲發(fā)作次數(shù)比較觀察組患者的不良反應(yīng)發(fā)生率低于對(duì)照組，但組間比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；癲發(fā)作次數(shù)兩組比較顯示，觀察組明顯少于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見(jiàn)表3。

3 討論

癲為臨床常見(jiàn)的慢性疾病，好發(fā)群體為青少年[5]。難治性癲是癲中的一個(gè)特殊群體，患者發(fā)病受多種因素影響，發(fā)病次數(shù)頻繁，且發(fā)病次數(shù)越多，對(duì)其影響越大[6]。目前，臨床對(duì)于難治性癲的診斷與治療尚處于研究階段，當(dāng)前主要有藥物、手術(shù)、生酮飲食、病因與心理治療等，但是面對(duì)眾多方法，無(wú)疑藥物治療是最為便捷的手段。而飲食與心理療法多會(huì)因?yàn)榛颊咦晕夜芾砟芰^低，開(kāi)展難度相對(duì)較大。

表3 兩組患者治療期間不良反應(yīng)及發(fā)作次數(shù)情況

托吡酯是一種單糖基右旋果糖硫代物，臨床主要用于治療癲及偏頭痛，后續(xù)逐漸用于治療精神障礙及肥胖。托吡酯作為第二代新型廣譜抗癲藥物，具有以下作用機(jī)制[7]：①對(duì)電壓依賴(lài)性鈉離子和鈣離子通道產(chǎn)生阻滯作用；②提升GABAa受體活性；③對(duì)海人草酸/AMPA亞型谷氨酸受體產(chǎn)生阻滯作用；④增加電壓門(mén)控與鈣門(mén)控鉀離子通道內(nèi)流，對(duì)輕度碳酸酐酶產(chǎn)生抑制作用。雖然，托吡酯用于治療癲效果較為穩(wěn)定，但治療期間的不良反應(yīng)較多，如頭暈、精神感覺(jué)異常、認(rèn)知功能損傷等，考慮與增加膽堿酯酶活性，促進(jìn)腦細(xì)胞凋亡，神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)減少，谷氨酸受體減少，興奮性神經(jīng)遞質(zhì)谷氨酸減少等原因。本次研究中對(duì)照組患者認(rèn)知功能評(píng)分與治療前比較并未下降，與一般臨床報(bào)道存在差異[8]，考慮為患者長(zhǎng)期用藥，癲癥狀控制較好，從而減少認(rèn)知相關(guān)指標(biāo)的降低程度。

左乙拉西坦主要作用機(jī)制是通過(guò)與中樞神經(jīng)突觸囊泡蛋白相結(jié)合，對(duì)突觸囊泡內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)釋放產(chǎn)生調(diào)控作用，從而達(dá)到抗癲效果[9]。左乙拉西坦經(jīng)口服用后完全被人體吸收，其生物利用度理想狀態(tài)下為100%，不會(huì)因?yàn)槿邕M(jìn)食、飲水等行為影響療效，每日用藥兩次，能夠快速并保持穩(wěn)定的血藥濃度；而且，左乙拉西坦在人體內(nèi)經(jīng)乙酰胺水解酶系統(tǒng)進(jìn)行代謝，與肝臟代謝系統(tǒng)無(wú)關(guān)，因此不易出現(xiàn)藥代動(dòng)力學(xué)相互作用[10]。

本次研究對(duì)兩組患者均開(kāi)展藥物口服治療，能夠在一定程度上避免因依從性不佳對(duì)研究結(jié)果帶來(lái)的影響。本研究結(jié)果顯示，觀察組治療有效率明顯優(yōu)于對(duì)照組，說(shuō)明左乙拉西坦聯(lián)合托吡酯治療難治性癲患者療效顯著，明顯優(yōu)于托吡酯單藥治療。研究結(jié)果還得出，兩組患者治療前認(rèn)知功能數(shù)據(jù)比較差異不顯著，但經(jīng)過(guò)治療3個(gè)月和6個(gè)月后的認(rèn)知功能比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，且觀察組優(yōu)于對(duì)照組。說(shuō)明左乙拉西坦用于治療難治性癲對(duì)患者認(rèn)知功能影響較小。本次研究中，觀察組患者出現(xiàn)2例不良反應(yīng)，對(duì)照組出現(xiàn)5例，觀察組患者的不良反應(yīng)發(fā)生率低于對(duì)照組，但組間比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，考慮與托吡酯副作用所致有關(guān)。

綜上所述，左乙拉西坦聯(lián)合托吡酯治療難治性癲效果顯著，不良反應(yīng)少，且對(duì)患者認(rèn)知功能影響程度較小，可用于臨床配伍使用。雖然，本研究得出一定研究結(jié)果，但由于研究時(shí)間較短，樣本量較小，沒(méi)有進(jìn)行大樣本長(zhǎng)時(shí)間隨訪研究，研究結(jié)果具有一定偏倚，后期可擴(kuò)大樣本、延長(zhǎng)觀察時(shí)間進(jìn)行深入研究左乙拉西坦聯(lián)合托吡酯治療難治性癲的長(zhǎng)期效果。

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