高強(qiáng)度阿托伐他汀對(duì)冠狀動(dòng)脈支架術(shù)后患者內(nèi)膜增生及炎性因子的影響※

曹高鎮(zhèn) 揚(yáng)大浩 衣 晨 吳保泉 曾繁芳 趙洪磊

既往研究表明，他汀類藥物除降脂作用外，還有抗炎等效果，使患者得到臨床獲益[1-3]，從而奠定了他汀類藥物在冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病治療中的重要地位。他汀類藥物可以抑制新生內(nèi)膜增生并穩(wěn)定內(nèi)膜，使支架內(nèi)膜增生同質(zhì)化，減少再狹窄的發(fā)生[4-5]，而對(duì)于常規(guī)劑量他汀和高強(qiáng)度他汀治療在抑制冠狀動(dòng)脈支架內(nèi)膜增生方面的療效是否存在差異，國(guó)內(nèi)外研究較少。本研究通過(guò)冠狀動(dòng)脈造影（CAG）、血管內(nèi)超聲檢查（IVUS）和炎性因子檢測(cè)評(píng)估高強(qiáng)度他汀治療對(duì)冠狀動(dòng)脈支架術(shù)后晚期管腔丟失和內(nèi)膜增生的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料選取2015年2月至2016年5月深圳市孫逸仙心血管醫(yī)院和香港大學(xué)深圳醫(yī)院接受冠狀動(dòng)脈支架植入術(shù)治療的急性冠狀動(dòng)脈綜合征患者117例作為研究對(duì)象，其中男103例，女14例，隨機(jī)分為對(duì)照組59例和研究組58例，兩組患者年齡、性別、吸煙、高血壓病、糖尿病等基本資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見(jiàn)表1。納入標(biāo)準(zhǔn)：確診為急性冠狀動(dòng)脈綜合征，并有支架植入術(shù)適應(yīng)證患者。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并嚴(yán)重肝、腎功能損傷，確診1個(gè)月內(nèi)腦梗死或6個(gè)月內(nèi)腦出血及嚴(yán)重感染性、出血性疾病；②合并惡性腫瘤、自身免疫性疾病以及結(jié)核等傳染性疾??；③對(duì)阿托伐他汀等藥物過(guò)敏患者。所有患者均簽署了知情同意書(shū)，在冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病規(guī)+范化藥物治療的基礎(chǔ)上，行冠狀動(dòng)脈支架植入術(shù)，支架采用Endeavor Resolute（美國(guó)，美敦力有限責(zé)任公司）。

1.2 影像學(xué)檢查利用 TERRA自動(dòng)邊緣測(cè)量系統(tǒng)（GE公司，美國(guó)）定量分析所有患者的冠狀動(dòng)脈造影結(jié)果。測(cè)量術(shù)前最小管腔直徑、狹窄部位近遠(yuǎn)端5 mm內(nèi)的參照血管直徑，并計(jì)算平均參照血管直徑；冠狀動(dòng)脈支架植入完成后測(cè)量支架內(nèi)最小管腔直徑和距支架邊緣近端和遠(yuǎn)端5 mm節(jié)段最小直徑。

所有患者在冠狀動(dòng)脈支架植入術(shù)后6～9個(gè)月，使用Boston血管內(nèi)超聲檢查系統(tǒng)（超聲導(dǎo)管直徑2.5 F，探頭頻率40 MHz）對(duì)置入支架的血管段行IVUS檢查，測(cè)量部位為支架內(nèi)病變，具體參數(shù)見(jiàn)表2。

1.3 MMP/hs-CRP測(cè)定所有患者在首次入院接受經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入術(shù)前及再次入院接受CAG、IVUS檢查前分別抽血行生化檢查，測(cè)定基質(zhì)金屬蛋白酶-1（MMP-1）、基質(zhì)金屬蛋白酶-9（MMP-9）、超敏 C反應(yīng)蛋白（hs-CRP）和低密度脂蛋白（LDL-C）濃度。測(cè)定方法：所有受檢者均禁食12 h以上，抽取肘靜脈血2 ml，在4℃以每分鐘3000 r離心5 min（盧湘儀TG1850-WS臺(tái)式高速離心機(jī)，離心半徑為55 mm），分離血清，-80 ℃保存。使用美國(guó)R&D公司試劑，以ELISA 法檢測(cè)MMP-1、MMP-9；以i-CHROMA生化儀測(cè)定hs-CRP，邁瑞B(yǎng)S-180全自動(dòng)生化分析儀分光光度法檢測(cè)LDL-C。

表1 兩組患者基線資料比較

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析采用 SPSS 11.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理，計(jì)量資料以±s表示，組間比較采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料以百分率表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

表2 隨訪CAG/QCA/IVUS結(jié)果比較(±s)

表2 隨訪CAG/QCA/IVUS結(jié)果比較(±s)

項(xiàng)目 研究組(112處病變) 對(duì)照組(91處病變) t值 P值支架內(nèi)晚期管腔丟失(mm) 0.18±0.29 0.33±0.71 42.263 ＜0.01節(jié)段內(nèi)晚期管腔丟失(mm) 0.17±0.04 0.39±0.43 2.896 ＜0.01近端參考血管晚期管腔丟失(mm) 0.1±0.3 0.1±0.3 1.008 ＞0.05遠(yuǎn)端參考血管晚期管腔丟失(mm) 0.08±0.11 0.09±0.14 0.754 ＞0.05平均內(nèi)膜增生面積(mm) 0.4±0.6 1.3±1.3 13.897 ＜0.01平均內(nèi)膜增生面積百分?jǐn)?shù)(%) 5±9 17±14 35.652 ＜0.01內(nèi)膜增生最大面積百分?jǐn)?shù)(%) 10±14 30±21 20.146 ＜0.01平均內(nèi)膜增生容積(mm3) 2±5 13±18 16.898 ＜0.01平均內(nèi)膜增生容積百分?jǐn)?shù)(%) 2±6 9±10 58.692 ＜0.01

2 結(jié)果

本研究中無(wú)失訪患者，共在203處冠狀動(dòng)脈嚴(yán)重狹窄病變處植入支架。所有患者定期門(mén)診隨訪至術(shù)后6～9個(gè)月，兩組均未出現(xiàn)死亡、再發(fā)心肌梗死、急性腦梗死、嚴(yán)重出血等不良事件。經(jīng)CAG復(fù)查所有支架植入病變處均無(wú)需再次支架植入。冠狀動(dòng)脈支架植入前造影結(jié)果顯示兩組患者平均最小管腔直徑、平均直徑狹窄率、B2/C型病變處、植入支架的直徑、長(zhǎng)度、釋放壓力等均相似，見(jiàn)表1、2。兩組患者術(shù)后MMP-1、MMP-9、hs-CRP水平較術(shù)前均明顯下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；但研究組患者炎性因子水平下降更為明顯，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.001），見(jiàn)表3。

表3 兩組患者炎性因子水平比較(±s)

表3 兩組患者炎性因子水平比較(±s)

注：與本組術(shù)前比較，aP＜0.05；與對(duì)照組術(shù)后比較，bP＜0.001

3 討論

經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療是急性冠狀動(dòng)脈綜合征患者的有效治療方法，支架內(nèi)膜增生導(dǎo)致的再狹窄是晚期再血管化及支架植入失敗的重要原因。高強(qiáng)度他汀治療是急性冠狀動(dòng)脈綜合征治療的基石，臨床廣泛應(yīng)用大大降低了急性冠狀動(dòng)脈綜合征的死亡風(fēng)險(xiǎn)[4,8]。本研究顯示，研究組患者支架內(nèi)晚期管腔直徑丟失較對(duì)照組顯著減少，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。高強(qiáng)度阿托伐他汀較中等強(qiáng)度阿托伐他汀冠狀動(dòng)脈支架內(nèi)平均內(nèi)膜增生面積、平均內(nèi)膜增生面積百分?jǐn)?shù)、平均內(nèi)膜增生容積、平均內(nèi)膜增生容積百分?jǐn)?shù)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，其易有更強(qiáng)的減少支架內(nèi)膜增生的效果。

神經(jīng)-內(nèi)分泌因素介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)在支架內(nèi)膜增生方面具有重要作用[6-7]。他汀類藥物通過(guò)抑制金屬蛋白酶、低超敏 C反應(yīng)蛋白等和抑制血管平滑肌細(xì)胞遷移增殖等，進(jìn)而抑制支架內(nèi)膜增生。本研究顯示，兩組患者術(shù)后較術(shù)前MMP-1、MMP-9、hs-CRP水平均明顯下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但研究組炎性因子水平下降更為明顯。以上結(jié)果表明，40 mg阿托伐他汀可通過(guò)顯著抑制血管內(nèi)皮炎癥反應(yīng)降低支架內(nèi)再狹窄的發(fā)生率。

高強(qiáng)度他汀可能通過(guò)減少炎癥反應(yīng)，抑制新生內(nèi)膜過(guò)度增生并穩(wěn)定內(nèi)膜，使支架內(nèi)膜增生同質(zhì)化的機(jī)制減少冠狀動(dòng)脈支架內(nèi)再狹窄。既往研究表明，高強(qiáng)度他汀治療降低LDL-C水平更顯著，支架內(nèi)膜發(fā)生同質(zhì)性比例相對(duì)更高[4]。內(nèi)膜同質(zhì)性檢測(cè)需要光學(xué)相干斷層掃描技術(shù)（OCT），該技術(shù)利用弱相干光干涉儀的基本原理，得到生物組織二維或三維結(jié)構(gòu)圖像，分辨率可以達(dá)到IVUS的10～15倍，因而其不僅可以觀察到支架內(nèi)膜細(xì)胞增殖、血栓形成、斑塊纖維帽及脂質(zhì)核心等病變特點(diǎn)，還可以檢測(cè)到巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)等更加微觀的細(xì)節(jié)，其觀察到的病變亞結(jié)構(gòu)特點(diǎn)與組織學(xué)檢查有高度相關(guān)性[8-11]。本研究中缺少OCT檢測(cè)，后續(xù)研究中可以提供相關(guān)臨床數(shù)據(jù)，更為直觀地觀察冠狀動(dòng)脈內(nèi)膜增生情況。

綜上所述，40 mg阿托伐他汀可顯著抑制急性冠狀動(dòng)脈綜合征患者血管內(nèi)皮炎癥反應(yīng)，有效降低內(nèi)膜增生，減少支架內(nèi)管腔丟失，從而降低支架內(nèi)再狹窄的發(fā)生率。

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