重組人血小板生成素在中國(guó)治療腫瘤化療導(dǎo)致的血小板減少癥的成本-效果分析

楊 帆 李林國(guó) 宣建偉

癌癥化療中一個(gè)最常見(jiàn)的毒副作用是患者骨髓功能下降（Myelosuppression），從而導(dǎo)致紅血細(xì)胞、白細(xì)胞和血小板減少[1]。近年來(lái)隨著新藥的批準(zhǔn)上市，化療后嗜中性白血球減少癥和貧血癥已經(jīng)減少，而血小板減少仍然是一個(gè)重要的臨床問(wèn)題，存在不能滿足的醫(yī)療需要。雖然血小板輸血可以提供一個(gè)臨時(shí)的解決方案，但卻不能解決血小板減少的根本問(wèn)題。管理化療相關(guān)的血小板減少往往涉及治療藥物劑量減少或延期治療[2]。此外，血小板減少也會(huì)影響到患者的生活質(zhì)量，并大量增加醫(yī)療成本。血小板減少和出血并發(fā)癥的高度相關(guān)性在60年代就已被研究確立[3]。通過(guò)血小板輸血雖然可以降低嚴(yán)重出血并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)，但也有潛在的其他風(fēng)險(xiǎn)，包括輸血反應(yīng)、細(xì)菌或病毒傳染、宿主疾病傳染以及嚴(yán)重的異體免疫反應(yīng)。據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，在美國(guó)因血小板減少而增加的醫(yī)療費(fèi)用為1035～5328美元/次或周期[4]。

重組人血小板生成素（rhTPO）在2014年版《腫瘤化療導(dǎo)致的血小板減少癥診療中國(guó)專家共識(shí)》[5]中被推薦作為化療導(dǎo)致的血小板減少癥治療用藥，是世界上第一個(gè)完成rhTPO臨床試驗(yàn)并被批準(zhǔn)上市的基因工程藥物，填補(bǔ)了骨髓三大血細(xì)胞系中缺乏調(diào)節(jié)巨核細(xì)胞特異性藥物的空白，具有促進(jìn)血小板生成的作用。

本研究是在中國(guó)人群的背景下，通過(guò)文獻(xiàn)檢索和全國(guó)范圍內(nèi)專家調(diào)研的方法來(lái)進(jìn)行研究，比較rhTPO用于腫瘤化療導(dǎo)致的血小板減少癥（chemotherapyinduced thrombocytopenia,CIT）的成本-效果分析。

1 資料與方法

1.1 研究方法

1.1.1 文獻(xiàn)檢索通過(guò)計(jì)算機(jī)檢索中國(guó)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)（CNKI，1989年至2016年7月）、萬(wàn)方數(shù)據(jù)知識(shí)服務(wù)平臺(tái)（1977年至2016年7月）和中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)Pubmed（1979年至2016年7月）發(fā)表的 rhTPO 和白細(xì)胞介素 11（IL-11）治療實(shí)體瘤CIT的所有平行對(duì)照試驗(yàn)。

1.1.2 專家咨詢正式調(diào)查前對(duì)臨床專家進(jìn)行訪談，以論證問(wèn)卷結(jié)構(gòu)和內(nèi)容。

1.1.3 專家問(wèn)卷調(diào)查拜訪臨床專家，進(jìn)行問(wèn)卷調(diào)查。問(wèn)卷設(shè)計(jì)內(nèi)容包括疾病概況、臨床診療及藥物使用費(fèi)用、藥物常見(jiàn)不良反應(yīng)及術(shù)后并發(fā)癥的治療費(fèi)用和嚴(yán)重不良反應(yīng)成本。

問(wèn)卷設(shè)計(jì)流程：通過(guò)文獻(xiàn)回顧法和專家深度訪談法設(shè)計(jì)問(wèn)卷內(nèi)容；然后選取武漢和廣州的四名專家進(jìn)行問(wèn)卷預(yù)調(diào)查；根據(jù)專家的反饋進(jìn)一步完善問(wèn)卷的內(nèi)容和邏輯順序，最終確定調(diào)研用的問(wèn)卷版本。

專家的抽取：研究者在 3個(gè)一線城市（上海、北京和廣州）及3個(gè)二線城市（濟(jì)南、武漢和成都）進(jìn)行專家抽樣調(diào)查。以上城市代表了不同的城市發(fā)展水平和地域分布。研究者抽取在以上城市三級(jí)甲等醫(yī)院中工作，具有10年以上CIT診療經(jīng)驗(yàn)，每年問(wèn)診10例患者以上，并且擁有使用重組人血小板生成素治療CIT臨床經(jīng)驗(yàn)的專家。

原始問(wèn)卷數(shù)據(jù)錄入到Epidata 2.1b中進(jìn)行核對(duì)和清理工作，取中位數(shù)作為模型計(jì)算值。

1.2 成本效果模型構(gòu)建根據(jù)文獻(xiàn)檢索和專家問(wèn)卷調(diào)查結(jié)果，最終確定的成本效果模型圖見(jiàn)圖1。基于模型，利用 TREEAGE軟件進(jìn)行模型圖繪制，并運(yùn)用Excel軟件進(jìn)行模型編程和數(shù)據(jù)錄入，計(jì)算rhTPO用于腫瘤化療導(dǎo)致的血小板減少癥的成本效果。根據(jù)腫瘤化療所致血小板減少癥診治中國(guó)專家共識(shí)[5]，臨床上針對(duì)Ⅰ度血小板減少癥僅需保持密切觀察，Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ度血小板減少癥才需進(jìn)行治療，因此本研究模型圖見(jiàn)圖1。

1.3 數(shù)據(jù)來(lái)源本研究在北京、廣州、上海、成都、濟(jì)南和武漢6個(gè)城市的三級(jí)甲等醫(yī)院抽取的共51名專家進(jìn)行問(wèn)卷調(diào)查。每家醫(yī)院選取1～2名具有10年以上 CIT診療經(jīng)驗(yàn)的臨床專家進(jìn)行問(wèn)卷調(diào)查。本研究將對(duì)所獲得數(shù)據(jù)加以分析整理并統(tǒng)計(jì)出中位數(shù)，以代入模型進(jìn)行預(yù)算影響分析及敏感性研究。

2 結(jié)果

2.1 臨床效果本研究是將rhTPO和IL-11進(jìn)行對(duì)比且從Ⅲ度和Ⅳ度血小板減少癥發(fā)生比例角度來(lái)對(duì)比兩種藥品的療效，根據(jù)前期文獻(xiàn)檢索結(jié)果，僅得到喻杰等[6]和戴曉芳等[7]發(fā)表的兩篇文獻(xiàn)，因此將其研究結(jié)果作為本研究中的療效數(shù)據(jù)來(lái)源，并將兩篇文章數(shù)據(jù)整合后得到使用rhTPO、IL-11的Ⅲ度和Ⅳ度患者血小板減少癥發(fā)生比例（以下統(tǒng)稱嚴(yán)重血小板減少癥患者）。從表1得知，rhTPO在各種療效指標(biāo)上均優(yōu)于IL-11。

表1 rhTPO與IL-11治療CIT的臨床效果(%)

2.2 直接醫(yī)療費(fèi)用

2.2.1 藥物治療成本根據(jù) 53名專家問(wèn)卷調(diào)查結(jié)果，rhTPO、IL-11用于治療CIT的時(shí)間分別為5.9、8.25 d（極值/上下四分位數(shù)分別為3～15/5.00～7.25、5～25/6.00～10.5），rhTPO 和 IL-11價(jià)格采用的是2009—2015年全國(guó)中標(biāo)平均價(jià)，分別為1102、146元，注射和交通費(fèi)用的中位數(shù)均為5元（極值/上下四分位數(shù)分別為1.5～25.0/2.50～6.25），可得出藥物治療成本分別為6560.8、1287.0元。見(jiàn)表2。

圖1 簡(jiǎn)化模型結(jié)構(gòu)圖

表2 rhTPO與IL-11治療CIT的藥品費(fèi)用

2.2.2 血小板減少癥治療成本（血小板輸注除外）由于rhTPO與IL-11治療血小板減少癥的比例為：Ⅲ度分別為39.7%、67.6%；Ⅳ度分別為11.1%、35.2%，而Ⅲ度、Ⅳ度血小板減少癥的治療成本（血小板輸注除外）為1093、1741元（由問(wèn)卷調(diào)查并計(jì)算得出），因此總成本分別為627.2、1351.7元。見(jiàn)表3。

表3 血小板減少癥的治療成本(血小板輸注除外)

2.2.3 血小板減少導(dǎo)致出血的治療成本（血小板輸注除外）根據(jù)問(wèn)卷調(diào)查結(jié)果，Ⅲ、Ⅳ度體表出血患者的出血概率分別為5%、15%，Ⅲ、Ⅳ度器官出血患者的出血概率為 1%、6%。根據(jù)兩種藥物治療CIT的概率，可得出使用rhTPO治療體表出血和器官出血的概率分別為3.7%、1.1%，使用IL-11治療體表出血和器官出血的概率分別為8.7%、2.8%。根據(jù)問(wèn)卷調(diào)查兩個(gè)不同出血部位的治療費(fèi)用為 1513、7646元。因此在CIT的治療過(guò)程中，使用rhTPO治療出血的成本為140.1元，而使用IL-11治療出血的成本則為345.7元。見(jiàn)表4。

表4 血小板減少導(dǎo)致出血的治療成本(除血小板輸注外)

2.2.4 血小板輸注成本根據(jù)專家問(wèn)卷結(jié)果，血小板輸注成本由出血治療成本和輸注成本組成，其中次均血小板輸注成本的計(jì)算又涉及到下個(gè)周期血小板輸注的無(wú)效成本。

2.2.4.1 出血治療成本出血概率和出血治療成本通過(guò)問(wèn)卷調(diào)查得到，根據(jù)rhTPO和IL-11治療CIT發(fā)生Ⅲ、Ⅳ度血小板減少癥比例及不同出血部位的出血概率，可以得出rhTPO治療CIT引起的Ⅲ、Ⅳ度體表出血的概率分別為2.0%、1.7%，引起Ⅲ、Ⅳ度器官出血的概率分別為0.4%、0.7%；而IL-11治療CIT引起的Ⅲ、Ⅳ度體表出血的概率分別為3.4%、5.3%，引起Ⅲ、Ⅳ度器官出血的概率分別為0.7%、2.1%（表5）。結(jié)合出血治療成本（除血小板輸注費(fèi)用外），最后得出rhTPO和IL-11治療CIT的體表出血的平均成本分別為55.2元、131.0元；治療器官出血的平均成本分別為81.3元、213.2元。

2.2.4.2 次均血小板輸注成本由問(wèn)卷調(diào)查得知，下個(gè)周期化療無(wú)效的Ⅲ、Ⅳ度血小板減少的概率分別為7.5%、10.0%，通過(guò)計(jì)算Ⅲ、Ⅳ度血小板減少癥中，rhTPO輸注無(wú)效的概率分別為3.0%、1.1%；IL-11輸注無(wú)效的概率則分別為5.1%、3.5%（表6）。由問(wèn)卷調(diào)查結(jié)果分析得出下個(gè)周期化療無(wú)效的治療成本為10 898元，因此TPO與IL-11治療CIT時(shí)，下一個(gè)周期輸注無(wú)效的成本分別為 445.5、936.3元，總成本為1381.7元。

表5 rhTPO和IL-11治療CIT不同出血部位、不同出血等級(jí)的成本

表6 不同血小板降低程度rhTPO、IL-11輸注無(wú)效概率

問(wèn)卷調(diào)查可知單位血小板的成本為1800元，輸注血小板相關(guān)成本385元，血小板輸注風(fēng)險(xiǎn)成本為2929元，可得出次均血小板輸注費(fèi)用為5114元，而使用rhTPO、IL-11治療CIT的下個(gè)周期化療無(wú)效的成本為445.4、936.3元，因此rhTPO、IL-11治療CIT的輸注血小板的總成本分別為5559.5、6050.3元。

根據(jù)rhTPO、IL-11治療Ⅲ、Ⅳ度血小板減少的比例、血小板用量和使用概率（表6），可得rhTPO、IL-11治療Ⅲ、Ⅳ度血小板減少的次均血小板輸注的概率分別為19.0%、48.7%，得出其次均血小板輸注的成本分別為1058.5、2948.5元。加上rhTPO與IL-11治療出血的總成本分別為 136.5、344.2元，可得出rhTPO與 IL-11治療 CIT的總輸注成本分別為1195.0、3292.7元。

2.2.5 不良反應(yīng)成本根據(jù)文獻(xiàn)查閱和專家調(diào)查，將rhTPO、IL-11治療CIT可能會(huì)發(fā)生的不良反應(yīng)確定為發(fā)熱、頭痛、寒戰(zhàn)、嘔吐、肌肉關(guān)節(jié)痛、水腫、心臟毒性、結(jié)膜充血，每種不良反應(yīng)的發(fā)生比例和治療費(fèi)用均來(lái)源于問(wèn)卷調(diào)查，將結(jié)果匯總，得到rhTPO和IL-11治療CIT的不良反應(yīng)成本分別為6.2、537.7元。見(jiàn)表7。

表7 TPO、IL-11治療CIT的不良反應(yīng)成本

2.3 總醫(yī)療成本根據(jù)以上分析，rhTPO 與 IL-11治療 CIT的總直接醫(yī)療成本為藥物使用費(fèi)用、血小板減少癥治療費(fèi)用（血小板輸注除外）、血小板減少導(dǎo)致出血治療費(fèi)用（血小板輸注除外）、血小板輸注總治療費(fèi)用及不良反應(yīng)治療費(fèi)用之和（表8）。本次問(wèn)卷調(diào)查顯示在實(shí)際臨床中，使用 rhTPO與 IL-11治療 CIT的比例平均為 50%、50%，因此臨床上治療CIT的平均總花費(fèi)為7672.1元。

2.4 增量成本效果比較由表1可知，rhTPO與IL-11相比，治療嚴(yán)重血小板減少癥的療效差為52.0%；上文中rhTPO、IL-11治療嚴(yán)重血小板減少癥的總成本差為1714.5元，可得出增量成本效果比（ICER）為3297.0元/%。由本次問(wèn)卷調(diào)查結(jié)果可知，臨床上治療CIT的平均總花費(fèi)為7672.1元。因此rhTPO治療CIT具有成本效果。

2.5 敏感性分析敏感性分析是指對(duì)分析中的某個(gè)（或某幾個(gè)）變量的取值進(jìn)行調(diào)整后，考察最終結(jié)果的變化范圍，從而了解研究結(jié)果的穩(wěn)定性和研究結(jié)論的把握度[8]。本研究中考慮 rhTPO降價(jià) 10%和療效提高5%兩種情境下的模型結(jié)果。

情境一：基于 rhTPO可能會(huì)降價(jià)的現(xiàn)實(shí)，將rhTPO降價(jià) 10%，利用敏感性分析模型模擬降價(jià)。當(dāng)降價(jià)10%時(shí)，rhTPO的藥品成本為5910.6元，其治療CIT總成本為7879.0元。IL-11治療CIT的總醫(yī)療成本不變，因此降價(jià)10%后總成本差為1064.2元，ICER為2046.5元/%。

情境二：假設(shè)rhTPO療效增加5%，治療Ⅲ度和Ⅳ度血小板減少癥的療效分別為44.7%、16.1%，其治療CIT總成本為9070.3元。IL-11治療CIT的療效不變，療效增加5%后的總成本差為2255.4元，ICER為4337.3元/%，仍然低于7672.1元。

在成本下降和療效增加兩種情境下，模型結(jié)果均未發(fā)生改變，說(shuō)明模型結(jié)果穩(wěn)定，rhTPO治療血小板減少癥具有成本效果。

3 討論

從藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)研究結(jié)果來(lái)看，rhTPO比IL-11有著更好的療效及安全性，在成本-效果分析上有著積極的研究結(jié)果。

表8 TPO與IL-11治療CIT的總醫(yī)療成本(元)

rhTPO是近年來(lái)新發(fā)現(xiàn)的造血生長(zhǎng)因子，通過(guò)與其特異性受體 MpI結(jié)合而產(chǎn)生生物學(xué)效應(yīng)，并參與巨核細(xì)胞的增殖、分化、成熟和分裂形成有功能的血小板的全過(guò)程，應(yīng)用后1周即可起效[9-10]；而IL-11僅僅作用于巨核細(xì)胞分化的早期階段，應(yīng)用后3周才會(huì)起效。國(guó)內(nèi)外臨床研究證明，rhTPO能明確刺激血小板形成，增加外周血小板數(shù)量，促進(jìn)化療后血小板的恢復(fù)，且患者的耐受性和安全性好[11-12]。

IL-11是臨床上比較常用治療血小板減少的藥物，但其不良反應(yīng)的發(fā)生率相對(duì)較高，常見(jiàn)有水腫、肌肉關(guān)節(jié)疼痛、發(fā)熱、結(jié)膜充血和頭痛。IL-11用藥期間，部分患者還可能出現(xiàn)發(fā)熱、肌肉關(guān)節(jié)痛、水腫、頭痛、注射部位疼痛及心律失常等不良反應(yīng)，但rhTPO少有出現(xiàn)以上不良反應(yīng)。IL-11由于注射后導(dǎo)致體液潴留致使血容量增加可誘發(fā)房性心律失常，因此腎功能受損患者須減量使用，而老年患者或有心臟病史者慎用[13-14]。尤其需要注意IL-11治療過(guò)程中可能發(fā)生的心臟毒性，包括心源性暈厥、心動(dòng)過(guò)速以及房性或室性心律失常等，將會(huì)危及患者生命[15]。

國(guó)產(chǎn)rhTPO比IL-11更能明顯減少血小板降低程度和持續(xù)時(shí)間，能更快地促進(jìn)血小板的恢復(fù)，且患者不良反應(yīng)輕微，安全性好。經(jīng)濟(jì)學(xué)研究表明，rhTPO治療 CIT增加的成本有限，療效和安全性更好[16]。本研究中，Ⅲ度、Ⅳ度血小板減少癥增量成本效果比值均低于閾值，rhTPO治療CIT更具成本效果。研究中一定數(shù)量 rhTPO的使用可減少血小板的輸注，鑒于血液制品的來(lái)源有限、價(jià)格昂貴且有感染風(fēng)險(xiǎn)，減少血液制品的使用可相應(yīng)降低感染發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，給患者減少不必要的治療費(fèi)用。

本研究的局限性在于由于所參考數(shù)據(jù)的缺失，幾乎所有成本數(shù)據(jù)均來(lái)源于專家問(wèn)卷訪談，雖然選取的專家均來(lái)源于覆蓋全國(guó)主要地區(qū)的大城市的三級(jí)甲等醫(yī)院，但專家訪談結(jié)果可能會(huì)由于地域、個(gè)人主觀影響有所偏倚。其他藥品可以在新藥上市前的臨床研究設(shè)計(jì)中加入經(jīng)濟(jì)學(xué)研究?jī)?nèi)容，從而可以在臨床試驗(yàn)的同時(shí)收集真實(shí)世界中患者產(chǎn)生的實(shí)際費(fèi)用數(shù)據(jù)，為后期的經(jīng)濟(jì)學(xué)研究打下基礎(chǔ)。

4 結(jié)論

與IL-11相比，rhTPO治療化療后血小板減少癥具有成本效果優(yōu)勢(shì)，且能夠減少血小板輸注次數(shù)，降低感染發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。

[1]Vadhan-Raj S.Recombinant Human Thrombopoietin in Myelosuppressive Chemotherapy[J]Oncology (Williston Park),2001,15(7 Suppl 8):35-38.

[2]Vadhan-Raj S.Management of chemotherapy-induced thrombocytopenia:current status of thrombopoietic agents[J].Semin Hematol,2009,46(1 Suppl 2):26-32.

[3]Graydes LA,Freireich EJ,Mantel N.The quantitative correlation between platelet count and hemorrhage in patients with acute leukemia[J].N Engl J Med,1962,3(266):905-909.

[4]Liou SY,Stephens JM,Carpiuc KT,et al.Economic burden of haematological adverse effects in cancer patients:a systematic review[J].Clin Drug Investig,2007,27(6):381-396.

[5]中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)臨床腫瘤學(xué)協(xié)作專業(yè)委員會(huì),腫瘤化療所致血小板減少癥診療中國(guó)專家共識(shí)（2014年版）[J].中華腫瘤雜志,2014,36(11):876-879.

[6]喻杰,戴曉芳,劉莉,等.rhTPO和IL-11治療NSCLC化療后血小板減少癥的臨床觀察[J].中華腫瘤防治雜志,2009,16(5):374-376.

[7]戴曉芳,喻杰,劉莉,等.重組血小板生成素治療化療相關(guān)血小板減少的臨床價(jià)值[J].中華腫瘤雜志,2008,30(8):623-625.

[8]劉國(guó)恩.中國(guó)藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)指南及導(dǎo)讀(2015版)[M].北京:科學(xué)出版社,2015.

[9]Kuter DJ,Begley CG.Recombinant human thrombopoietin: basic biology and evaluation of clinical studies[J].Blood,2002,100(10):3457-3469.

[10]Vadhan-Raj S.Recombinant human thrombopoietin in myelosuppressive chemotherapy[J].Oncology(Williston Park),2001,15(7 Suppl 8):35-38.

[11]白春梅,徐光勛,趙永強(qiáng),等.重組人血小板生成素治療實(shí)體腫瘤患者化療后血小板減少的多中心臨床實(shí)驗(yàn)[J].中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院學(xué)報(bào),2004,26(4):437-441.

[12]Vadhan-Raj S,Verschraegen CF,Bueso-Ramos C,et al.Recombinant human thrombopoietin attenuates carboplatin-induced severe thrombocytopenia and the need for platelet transfusions in patients with gynecologic cancer[J].Ann Intern Med,2000,132(5):364-368.

[13]雷煒,梁軍,陳維剛,等.重組人白細(xì)胞介素-11治療化療所致血小板減少的臨床觀察[J].中華腫瘤雜志,2006,28(7):542-544

[14]王興元,馮奉儀,宋三泰,等.國(guó)產(chǎn)重組人白細(xì)胞介素-11衍生物治療化療所致血小板降低的多中心臨床研究[J].中華腫瘤雜志,2005,27(6):373-376

[15]Xu J,Ren JF,Mugelli A,et al.Age-dependent atrial remodeling induced by recombinant human interleukin-11:implication for atrial flutter/fibrillation[J].J Cardiovasc Pharmacol,2002,39(3):435-440.

[16]任天舒,張巖,曲佳鑫,等.重組人血小板生成素與重組人白細(xì)胞介素11治療血小板減少癥療效與安全性的Meta分析[J].藥物流行病學(xué)雜志,2016,25(1):6-10