N-[4′-(4″-羥基-苯甲酰氧基)-苯甲?；鵠-金剛烷甲酰肼的合成

劉 丹， 吳 奎， 李楊紅， 閆智慧

(沈陽化工大學(xué) 制藥與生物工程學(xué)院， 遼寧 沈陽 110142)

含酰肼結(jié)構(gòu)單元的化合物——N-酰肼化合物在1850年首次被報(bào)道[1]，該類化合物是一類被廣泛應(yīng)用的氮雜原子化合物，并用作許多重要有機(jī)分子的合成前體或中間體[2].酰肼骨架不僅是重要的合成單元，而且其作為潛在治療藥物也蘊(yùn)藏著巨大潛力；酰肼化合物具有抗病毒、抗腫瘤、抗瘧疾、殺蟲、殺菌等廣泛的生物及生理活性[3].梁峰等[4]在基于HIV-1整合酶結(jié)構(gòu)上進(jìn)行設(shè)計(jì)，考慮到電子效應(yīng)和空間效應(yīng)，采用不同取代的芳香羧酸等為起始原料，經(jīng)過酰氯化、酯化、肼解等反應(yīng)，合成N,N-二芳香酰肼類似物.酰肼衍生物主要包括單酰肼和雙酰肼類衍生物，該類化合物基本分子骨架如圖1所示.

圖1 酰肼的結(jié)構(gòu)Fig.1 The structure of hydrazine

目前臨床上使用的抗流感藥金剛烷胺屬于M2 離子通道抑制劑，只對(duì)抗A 型流感病毒有效，而對(duì)B 型無效[5-6].該藥物對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)毒副作用大、易產(chǎn)生耐藥性[7].為了能得到療效優(yōu)于金剛烷胺、且毒副作用小的化合物，本文以金剛烷甲酸為原料，對(duì)金剛烷甲酸的羧基進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾，在分子中引入肼基，得到一個(gè)未見文獻(xiàn)報(bào)道的金剛烷二酰肼化合物，即N-[4′-(4″-羥基-苯甲酰氧基)-苯甲?；鵠-金剛烷甲酰肼，目標(biāo)化合物(5)的合成路線如下：

1 實(shí)驗(yàn)部分

1.1 分析儀器及實(shí)驗(yàn)試劑

1.1.1 分析儀器

紫外分析儀：ZF-Ⅰ型三用紫外分析儀，上海顧村電光儀器廠；分析天平：沈陽杰龍有限公司；質(zhì)譜：Thermo-Finnigan LCQ 質(zhì)譜儀測定.

1.1.2 實(shí)驗(yàn)試劑

實(shí)驗(yàn)試劑級(jí)別及來源如表1所示.

表1 實(shí)驗(yàn)試劑Table 1 The reagents used in the experiments

注：試劑均為分析純.

1.2 合 成

1.2.1 金剛烷甲酰肼(3)的制備

參考文獻(xiàn)[8]、[9]的方法，金剛烷甲酸與甲醇在濃硫酸催化下，通過酯化反應(yīng)得到金剛烷甲酸酯，白色晶體，收率84.69 %，mp 38～39 ℃.金剛烷甲酸酯與質(zhì)量分?jǐn)?shù)為80 %的水合肼在無水乙醇溶液中回流反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束后，冷卻，靜置一段時(shí)間，邊攪拌邊加水，析出白色沉淀，抽濾，洗滌，烘干，得金剛烷甲酰肼，白色固體，收率57.79 %，mp 154～157 ℃.

1.2.2 對(duì)羥基苯甲酰氯(4)的制備

稱取0.32 g(2.33 mmol)對(duì)羥基苯甲酸于250 mL三頸瓶中，攪拌.在室溫下緩慢滴加 5 mL氯化亞砜.滴加完畢，緩慢升溫到回流溫度，反應(yīng)結(jié)束，旋蒸出過量的氯化亞砜，得到的對(duì)羥基苯甲酰氯直接用于下一步反應(yīng).

1.2.3N-[4′-(4″-羥基-苯甲酰氧基)-苯甲酰基]-金剛烷甲酰肼(5)的制備

參考李德江的方法[10]，稱取0.19 g(0.98 mmol)金剛烷甲酰肼于250 mL三頸瓶中，加入10 mL二氯甲烷溶解.加入0.20g(1.89 mmol)無水碳酸鈉，攪拌.取0.33 g(2.11 mmol)對(duì)羥基苯甲酰氯，加入適量二氯甲烷稀釋，緩慢滴加到三頸瓶中，逐漸升溫至回流溫度.反應(yīng)結(jié)束后，加水析出沉淀，過濾，得產(chǎn)物(5)，收率19.83 %，mp 271～273 ℃， ESI-MS(m/z):433.4(M-H)-.

2 結(jié)果與討論

(1) 確立了金剛烷甲酰肼的合成路線，將金剛烷甲酸首先合成甲酯，金剛烷甲酸甲酯再與質(zhì)量分?jǐn)?shù)為80 %的水合肼為反應(yīng)物，乙醇為溶劑，在回流溫度下反應(yīng)，金剛烷甲酰肼產(chǎn)率為57.79 %.

(2) 氯化亞砜可廣泛用于各種羧酸的酰氯制備，產(chǎn)物除酰氯外，還有SO2和HCl兩種氣體，操作簡便，因此，用氯化亞砜作為制備對(duì)羥基苯甲酰氯的氯化劑.

(3) 對(duì)羥基苯甲酰氯與金剛烷甲酰肼物質(zhì)的量之比小于2，主要生成N-對(duì)羥基苯甲?；饎偼榧柞ｋ?，羥基苯甲酰氯與金剛烷甲酰肼的投料配比為2.2∶1(摩爾比).

(4) 化合物5的ESI-MS譜圖如圖2所示.

圖2 化合物5的ESI-MS譜圖Fig.2 The ESI-MS of compound 5

目標(biāo)產(chǎn)物5結(jié)構(gòu)經(jīng)ESI-MS確證，化合物5的相對(duì)分子質(zhì)量是434.18，以Thermo-Finnigan LCQ 質(zhì)譜儀、ESI源在負(fù)離子模式下測定，ESI-MS(m/z):433.4(M-H)-，目標(biāo)化合物結(jié)構(gòu)正確.

3 結(jié) 論

以金剛烷甲酸為原料，合成了N-[4′-(4″-羥基-苯甲酰氧基)-苯甲?；鵠-金剛烷甲酰肼，化合物結(jié)構(gòu)經(jīng)ESI-MS譜圖確證結(jié)構(gòu)正確，該化合物為未見文獻(xiàn)報(bào)道的新化合物.

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