丹紅注射液對(duì)老年慢性阻塞性肺疾病急性加重期患者內(nèi)皮功能和血凝功能的影響*

楊玉霞，白 靜，王紅陽

（1.唐山截癱療養(yǎng)院老年病區(qū)，唐山 063000；2.華北理工大學(xué)附屬醫(yī)院呼吸內(nèi)科，唐山 063000）

慢性阻塞性肺疾?。–OPD）是呼吸內(nèi)科常見疾病，據(jù)統(tǒng)計(jì)中國中年人群COPD發(fā)病率高達(dá)8.2%以上[1]；COPD 患者每年約發(fā)生 0.5～3.5 次急性加重，患者出現(xiàn)呼吸癥狀顯著加重或持續(xù)惡化超過正常變化，是COPD患者死亡及高經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)的主要原因，因此，COPD急性加重期藥物的選擇至關(guān)重要。COPD在中醫(yī)學(xué)屬于“肺脹”、“喘證”范疇，急性加重期患者因感受風(fēng)熱或痰郁化熱，表現(xiàn)為痰熱證，主張清熱、滌痰、宣肺。丹紅注射液包括丹參酚酸、治療丹參酮、紅花、黃色素等主要有效成分，具有通經(jīng)、潤燥、達(dá)臟腑、除邪而不傷正的功效[2]。目前丹紅注射液主要用于重癥肺炎、肺源性心臟病、冠心病等疾病的輔助治療，收到較好的效果[3-4]。本研究對(duì)老年COPD急性加重期患者應(yīng)用丹紅注射液，觀察其對(duì)患者內(nèi)皮功能和血凝功能的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料 經(jīng)過本院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，選擇2014年1月—2016年1月本院呼吸重癥監(jiān)護(hù)室老年COPD急性加重期患者236例，其中男161例，女 75 例；年齡 60～78 歲，平均（67.8±7.6）歲。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn) 1）COPD診斷、嚴(yán)重度分級(jí)、急性加重期診斷符合2007年中華醫(yī)學(xué)會(huì)呼吸病學(xué)分會(huì)慢性阻塞性肺疾病學(xué)組制定的《慢性阻塞性肺疾病診治指南（2007年修訂版）》標(biāo)準(zhǔn)。2）年齡≥60歲患者。3）簽署知情同意書。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) 1）嚴(yán)重肝腎功能不全、血液系統(tǒng)疾病、出血性疾病或有出血傾向、活動(dòng)性消化性潰瘍、惡性腫瘤者，15 d內(nèi)使用阿司匹林、華法令等影響凝血功能藥物者。2）拒絕簽署知情同意書者。

采用統(tǒng)計(jì)軟件隨機(jī)將患者分為對(duì)照組（118例）、觀察組（118例）。兩組患者性別、年齡、肺功能分級(jí)、C反應(yīng)蛋白（CRP）、白細(xì)胞（WBC）數(shù)量，合并有其他慢性疾病情況、院前使用抗生素時(shí)間等，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），組間具有可比性，見表 1。

2 研究方法

2.1 治療方法 兩組患者均根據(jù)患者住院前抗生素使用情況以及藥敏試驗(yàn)情況選用抗生素給予抗菌治療、改善通氣、平喘、祛痰，根據(jù)血?dú)夥治黾m正水和電解質(zhì)紊亂等綜合治療；觀察組再在此基礎(chǔ)上給予丹紅注射液40 mL加入5%葡萄糖150 mL緩慢靜脈滴注（丹紅注射液，山東丹紅制藥公司，每支10 mL，國藥準(zhǔn)字10091021），每日2次。

表1 兩組患者一般資料比較（±s）

表1 兩組患者一般資料比較（±s）

組別對(duì)照組觀察組例數(shù)118 118年齡（歲）66.9±7.6 66.2±8.0合并其他慢性疾?。ɡ?入院前使用抗生素時(shí)間（d）男 女 I～I(xiàn)I級(jí) III～I(xiàn)V 級(jí)84 34 76 42 77.6±16.9 14.3±2.3 7.0±2.9 77 41 74 44 78.9±18.0 13.9±2.8 7.6±3.2性別（例） 肺功能（例） CRP（mg/L）WBC（109/L） 是 否24 94 21 97

2.2 檢測指標(biāo) 入院當(dāng)天、治療后24、48、96 h留取5 mL靜脈血，應(yīng)用酶聯(lián)免疫吸附測定法（ELISA）測定E選擇素（sE-selectin）和血管性血友病因子（vWF）評(píng)價(jià)內(nèi)皮細(xì)胞功能變化；觀察兩組血凝學(xué)變化活化部分凝血活酶時(shí)間（APTT）、D-二聚（D-D）、血小板計(jì)數(shù)（PLT）及血栓彈力圖檢測（TEG）；采集動(dòng)脈血，進(jìn)行血?dú)夥治?；?yīng)用中醫(yī)證候評(píng)分評(píng)價(jià)病情好轉(zhuǎn)情況。

2.2.1 sE-selectin和vWF檢測 靜脈血5 mL，注入含EDTA的抗凝管中、混勻，分離血清，參照說明書經(jīng)以下流程:標(biāo)準(zhǔn)品的稀釋與加樣、溫育、洗滌、加酶標(biāo)試劑、溫育、顯色等過程，最終在450 nm波長下進(jìn)行測量，建立標(biāo)準(zhǔn)曲線直線回歸方程式:用標(biāo)準(zhǔn)物的濃度與OD值進(jìn)行計(jì)算，并將sE-selectin和vWF的OD值代入方程公式，計(jì)算sE-selectin和vWF濃度，再乘以稀釋倍數(shù)5，得出sE-selectin和vWF的實(shí)際濃度。

2.2.2 血凝學(xué)指標(biāo) 采集靜脈血，送本院化驗(yàn)室，應(yīng)用全自動(dòng)生化儀檢測APTT、D-D、PLT、TEG等。

2.2.3 血?dú)夥治?采集動(dòng)脈血，進(jìn)行血?dú)夥治?，記錄兩組血氧分壓（PaO2）、血氧飽和度（SaO2）、血二氧化碳分壓（PaCO2）等情況。

2.2.4 中醫(yī)證候積分 根據(jù)參照《中醫(yī)病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》和《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》減分率評(píng)價(jià)COPD急性加重期的療效[5-6]。本研究將臨床療效分為顯著好轉(zhuǎn)、進(jìn)步和無效。顯著好轉(zhuǎn)為癥狀、體征好轉(zhuǎn)，客觀指標(biāo)明顯改善，治療前后總積分減少大于60%；進(jìn)步:主要癥狀、體征無變化，客觀指標(biāo)變化有所好轉(zhuǎn)，治療前后總積分減少大于等于30%；無效:癥狀及體征均無變化，證候積分減少30%。

2.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理，應(yīng)用重復(fù)測量方差分析，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

3 結(jié)果

3.1 療效比較 對(duì)照組顯著好轉(zhuǎn)42例，進(jìn)步52例，無效24例。觀察組顯著好轉(zhuǎn)54例，進(jìn)步56例，無效 8 例，經(jīng)秩和檢驗(yàn)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）。

3.2 治療前后 PaO2、SaO2、PaCO2及中醫(yī)證候評(píng)分比較 兩組治療前PaO2、SaO2、PaCO2及中醫(yī)證候評(píng)分比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，觀察組PaO2、SaO2、PaCO2及中醫(yī)證候評(píng)分改善優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表 2。

表2 兩組治療前后PaO2、SaO2、PaCO2及中醫(yī)證候評(píng)分比較（±s）

表2 兩組治療前后PaO2、SaO2、PaCO2及中醫(yī)證候評(píng)分比較（±s）

注:與對(duì)照組相應(yīng)時(shí)間點(diǎn)比較，*P＜0.05。

組別 例數(shù)中醫(yī)證候評(píng)分（分）治療前 54.6±4.2 78.6±11.0 68.3±4.0 16.4±3.0治療后 24 h 59.8±5.6 84.6±10.2 62.3±7.2 15.9±2.8治療后 48 h 64.6±6.0 90.6± 8.4 57.3±6.9 14.2±2.6治療后 96 h 65.2±6.4 91.6± 7.9 55.0±7.1 11.8±2.6治療前 55.2±4.8 77.8±11.3 67.6±4.2 16.2±2.9治療后 24 h 60.6±6.0 86.4± 9.8 61.2±7.8 15.7±2.9治療后 48 h 72.4±5.6* 97.8± 2.4*52.1±3.9*12.2±2.7*治療后 96 h 73.2±5.4* 97.6± 2.2*51.4±3.8* 9.2±2.2*時(shí)間 PaO2（mmHg）SaO2（%）PaCO2（mmHg）對(duì)照組118觀察組118

3.3 兩組患者治療前后內(nèi)皮功能和血凝學(xué)指標(biāo)比較 兩組患者首測內(nèi)皮功能指標(biāo)（sE-selectin、vWF）、血凝學(xué)指標(biāo)（APTT、D-D、PLT、TEG）比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，觀察組 sE-selectin、vWF、APTT、D-D、TEG的R值和K值低于對(duì)照組，PLT、a角和MA值高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表 3。

4 討論

本研究發(fā)現(xiàn)觀察組治療后 PaO2、SaO2、PaCO2及中醫(yī)證候評(píng)分改善優(yōu)于對(duì)照組，且觀察組病情改善人數(shù)顯著高于對(duì)照組，說明丹紅注射液可作為老年COPD急性加重期的輔助用藥，有利于患者的轉(zhuǎn)歸。丹紅注射液中的丹參成分能活血、潤燥，輔以紅花時(shí)，則可消散瘀血，兩者相輔，祛瘀生新、保護(hù)臟腑。藥理學(xué)研究顯示丹紅注射液具有抗氧化損傷、抑制炎癥因子釋放、保護(hù)線粒體、改善細(xì)胞能量代謝、改善血流等，從而有助于心肺功能的恢復(fù)[7-8]。

生理狀態(tài)下，完整的內(nèi)皮細(xì)胞可防止血小板和白細(xì)胞黏附及有害物質(zhì)入侵管壁，具有屏障作用。COPD急性加重期患者在缺氧、缺血、高碳酸血癥以及感染因素等作用下，存在明顯的內(nèi)皮功能障礙[9]；使白細(xì)胞、細(xì)胞因子及其他炎性介質(zhì)穿透內(nèi)皮屏障，形成血管滲漏，誘導(dǎo)病情惡化，導(dǎo)致多臟器功能障礙綜合征[10-11]。此外，COPD患者急性加重期的內(nèi)皮功能障礙直接導(dǎo)致了凝血異常，患者往往存在高凝狀態(tài)，微循環(huán)廣泛血栓導(dǎo)致“無再流現(xiàn)象”發(fā)生，出現(xiàn)臟器缺血缺氧[12]。例如王辰等[13]報(bào)道肺心病急性加重期尸檢病例中肺小動(dòng)脈血栓的發(fā)現(xiàn)率為89.8%，且皆為肺小動(dòng)脈原位血栓形成。為明確丹紅注射液輔助治療老年COPD急性加重期的機(jī)制，筆者觀察了內(nèi)皮細(xì)胞損傷標(biāo)志因子sE-selectin、vWF以及血凝學(xué)指標(biāo)APTT、D-D、PLT、TEG的變化，其中sE-selectin、vWF反映內(nèi)皮細(xì)胞損傷程度，與危重癥嚴(yán)重程度、急性生理與慢性健康狀況（APACHEII）評(píng)分、多器官功能障礙（MODS）評(píng)分正相關(guān)[14-15]；TEG是臨床上又一反映血液凝固及纖維蛋白形成動(dòng)態(tài)過程的監(jiān)測指標(biāo)，其診斷和鑒別凝血障礙效果比常規(guī)血凝指標(biāo)如APTT、D-D、PLT更佳[16]。本研究發(fā)現(xiàn)觀察組sE-selectin、vWF以及TEG等指標(biāo)變化優(yōu)于對(duì)照組，說明丹紅注射液可有效減輕老年COPD急性加重期患者的內(nèi)皮功能損傷、改善患者血凝狀態(tài)。在對(duì)冠心病的研究中發(fā)現(xiàn)，丹紅注射液可有效降低冠脈介入患者血清內(nèi)皮素-1、升高血清一氧化氮水平、抑制血小板活化等，顯示出較好保護(hù)血管內(nèi)皮功能和調(diào)節(jié)凝血狀態(tài)的作用[17]。

表3 兩組患者治療前后內(nèi)皮功能和血凝學(xué)指標(biāo)比較（±s）

表3 兩組患者治療前后內(nèi)皮功能和血凝學(xué)指標(biāo)比較（±s）

注:與對(duì)照組相應(yīng)時(shí)間點(diǎn)比較，*P＜0.05。

組別對(duì)照組觀察組例數(shù)118 118時(shí)間 sE-selectin vWF APTT治療前 290.6±71.9 106.4±15.9 53.6±8.8治療后 24 h 297.2±76.4 111.2±19.3 56.4±9.1治療后 48 h 277.2±67.6 92.8±16.5 43.2±7.9治療后 96 h 250.4±59.2 81.4±12.4 32.2±6.9治療前 291.4±71.6 106.4±16.2 53.8±8.9治療后 24 h 248.6±72.8 93.8±18.7 47.9±8.1*治療后 48 h 202.8±59.9* 62.7±15.9* 30.4±7.7*治療后 96 h 162.6±52.4* 44.6±11.8* 24.2±5.6*D-D 18.4±9.6 18.8±9.4 15.3±7.2 12.4±5.3 18.8±9.6 15.2±8.5*9.4±5.0*5.3±3.5*PLT 52.8±20.1 72.6±25.2 86.7±26.3 107.2±27.6 53.3±20.9 88.6±27.8*138.8±31.6*172.6±38.2*TEG R值 K值 a角 MA值11.6±4.2 12.4±4.5 10.3±5.0 9.6±4.8 11.4±4.5 9.4±4.3*5.3±3.2*2.8±1.4*4.7±1.8 4.8±1.7 3.9±1.6 3.4±1.5 4.7±1.7 3.6±1.5*2.2±1.1*1.5±0.8*50.8±12.7 49.0±13.6 57.6±11.4 63.6±10.7 50.8±12.6 55.4±12.8*67.6±13.2*74.7±12.9*49.9± 9.6 48.5±10.1 54.7±10.3 64.3±10.8 49.8±10.4 54.4±11.2*66.7±11.4*72.6±10.8*

總之，本研究發(fā)現(xiàn)丹紅注射液可有效減輕老年COPD急性加重期患者內(nèi)皮功能損傷、改善血凝狀態(tài)，有利于患者的轉(zhuǎn)歸，值得在臨床推廣。本研究不足在于觀察時(shí)間較短，未能給出丹紅注射液治療COPD急性加重期最終療效。

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