藥物預(yù)防經(jīng)內(nèi)鏡逆行胰膽管造影術(shù)后結(jié)石復(fù)發(fā)的療效觀察

金雷，戴萌，李蜀豫，陳可，頓珊珊，吳娟

（1.湖北省第三人民醫(yī)院 消化內(nèi)科，湖北 武漢 430033；2.中國人民解放軍武漢總醫(yī)院 消化內(nèi)科，湖北 武漢 430070）

隨著生活習(xí)慣及飲食結(jié)構(gòu)的改變，膽管結(jié)石已成為我國的常見膽道疾病，發(fā)病率逐年增高，且膽固醇結(jié)石所占比例亦逐漸增加[1-2]。內(nèi)鏡逆行胰膽管造影 術(shù)（endoscopic retrograde cholangiopancreatography，ERCP）現(xiàn)為膽總管結(jié)石治療的首選方法，但術(shù)后2年的結(jié)石復(fù)發(fā)率高達(dá)5.00%～25.00%[3-4]。高復(fù)發(fā)率是直接影響該疾病遠(yuǎn)期療效的最主要因素[5-6]，如何降低結(jié)石復(fù)發(fā)率是目前臨床研究熱點(diǎn)。膽道結(jié)石復(fù)發(fā)的因素復(fù)雜，任何影響膽固醇與膽汁酸平衡及造成膽汁淤滯的因素都可誘發(fā)結(jié)石復(fù)發(fā)。?；切苋パ跄懰幔╰auroursodeoxycholic acid，TUDCA）是一種天然膽汁酸酰胺化物，能增加膽汁中膽汁酸的濃度、抑制膽固醇結(jié)晶的形成；膽寧片（Danning table，DN）由大黃、虎杖、青皮等七味藥組成[7-8]，能夠有效地調(diào)節(jié)并改變膽汁中膽固醇的成石趨勢。因此，本研究旨在選取TUDCA及DN作為預(yù)防結(jié)石復(fù)發(fā)藥物，觀察其療效，以期為降低結(jié)石復(fù)發(fā)率及提高臨床治愈率提供指導(dǎo)與依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2013年2月-2015年1月湖北省第三人民醫(yī)院消化內(nèi)科和中國人民解放軍武漢總醫(yī)院消化內(nèi)科行ERCP治療的膽總管結(jié)石患者210例。入選標(biāo)準(zhǔn)：年齡20～75歲；ERCP術(shù)前均完善肝膽彩超或磁共振胰膽管成像（magnetic resonance cholangio pancreatography，MRCP）明確膽總管結(jié)石診斷；伴有上腹痛、輕-中度黃疸或發(fā)熱等急性膽管炎證據(jù)，符合ERCP適應(yīng)證[9]。排除標(biāo)準(zhǔn)：①存在ERCP治療禁忌證[9]；②合并肝內(nèi)膽管結(jié)石、膽囊結(jié)石、膽囊病變者及既往有膽道手術(shù)史、膽道狹窄、惡性膽道梗阻；③術(shù)前合并血清淀粉酶異?；蚝喜⒓甭砸认傺椎日?；④ERCP取石失敗及術(shù)中術(shù)后出現(xiàn)嚴(yán)重出血及穿孔者；⑤妊娠及哺乳期患者。本研究經(jīng)兩院倫理委員會審批通過，所有入選患者術(shù)前均簽署知情同意書。

研究共納入患者210例。其中，男93例，女117例。采用完全隨機(jī)化分組，利用隨機(jī)數(shù)表法將所有病例分為3組，即對照組、TUDCA組及DN組，每組70例。3組患者基本臨床資料[如年齡、性別、總膽固醇（total cholesterol，TC）、高密度脂蛋白（high density lipoprotein，HDL）、低密度脂蛋白（low density lipoprotein，LDL）、結(jié)石大小、數(shù)目、壺腹部周圍憩室和膽總管直徑等因素]比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。見表1。

1.2 方法

1.2.1 設(shè)備與藥物 內(nèi)鏡主機(jī)系統(tǒng)（Olympus CV-260）、十二指腸鏡（Olympus JF-260V）。附件：三腔括約肌切開刀（COOK TRI-25M）、斑馬導(dǎo)絲（COOK METII-35-480）、球囊擴(kuò)張導(dǎo)管（COOK QBD-6*3）、7Fr鼻膽引流管（COOK ENBD-7-NAG-C/ENBD-7-LIGUORY-C）。檢測儀器：全自動電化學(xué)發(fā)光分析儀（羅氏E170）；酶標(biāo)儀（美國Aareness公司）。膽汁各成分膽固醇（cholesterol，CHOL）、總膽汁酸（total bileacid，TBA）及磷脂（phosphho lipid，PL）試劑盒（美國Beckman公司）。TUDCA膠囊，商品名：滔羅特，規(guī)格：250 mg/粒，意大利Bruschettini S.r.l公司生產(chǎn)，批準(zhǔn)文號：H20110233。DN片，規(guī)格：0.36 g/片，上海和黃藥業(yè)生產(chǎn)，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字Z10910040。

1.2.2 治療及隨訪 所有入組患者按標(biāo)準(zhǔn)ERCP操作規(guī)程，術(shù)式為“ERCP+內(nèi)鏡下括約肌切開術(shù)（endoscopic sphincterotomy，EST）+內(nèi)鏡下乳頭括約肌氣囊擴(kuò)張術(shù)（endoscopic papillary balloon dilation，EPBD）+網(wǎng)籃/球囊取石術(shù)+經(jīng)內(nèi)鏡鼻膽管引流術(shù)（endoscopic nasobiliary drainage，ENBD）”。全部 ERCP由兩位經(jīng)驗豐富的內(nèi)鏡醫(yī)師操作完成。取石結(jié)束后鼻膽管造影證實(shí)結(jié)石取凈無殘留。術(shù)后常規(guī)禁食24 h，給予抗感染、補(bǔ)液治療并給予相同的術(shù)后護(hù)理及飲食指導(dǎo)，如術(shù)后出現(xiàn)ERCP術(shù)后胰腺炎（post- ERCP pancreatitis，PEP）則剔除該病例。術(shù)后第10天鼻膽管拔除并復(fù)查膽道彩超再次確認(rèn)結(jié)石無殘留。對照組患者不給予預(yù)防性藥物治療，另兩組患者于術(shù)后第1天開始口服預(yù)防性藥物。TUDCA組口服TUDCA膠囊500 mg，每天1次，晚餐后服，連續(xù)10 d；于術(shù)后第10天出院后調(diào)整為連續(xù)服用5 d后停藥25 d，30 d為一個治療周期[10-11]。DN組口服DN片，每次3片（1.08 g），每天3 次，餐后服[8，12]。

表1 3組患者一般資料比較Table 1 Comparison of general situation among the three groups

所有患者服藥并隨訪24個月，每間隔6個月隨訪復(fù)查肝膽彩超和MRCP。結(jié)石復(fù)發(fā)標(biāo)準(zhǔn)為ERCP術(shù)后無結(jié)石殘留依據(jù)，術(shù)后6個月（及以上）復(fù)查肝膽彩超及MRCP提示結(jié)石，即考慮為復(fù)發(fā)[13]。若隨訪間期患者出現(xiàn)上腹痛及黃疸、發(fā)熱等癥狀，返院就診行肝膽彩超及MRCP明確病因。以上情況一經(jīng)確診結(jié)石復(fù)發(fā)，均以此為終點(diǎn)事件，治療及隨訪結(jié)束，復(fù)查血脂水平，再次ERCP取石處理。

1.3 觀察指標(biāo)

①結(jié)石復(fù)發(fā)率：通過定期復(fù)查肝膽彩超及MRCP，記錄3組患者術(shù)后24個月內(nèi)結(jié)石復(fù)發(fā)例數(shù)，比較結(jié)石復(fù)發(fā)率；②膽汁成分相關(guān)指標(biāo)比較：ERCP取石術(shù)后第1和10天收集患者清晨空腹的鼻膽管引流膽汁10 ml，通過酶聯(lián)免疫吸附測定法（enzymelinked immunosorbent assay，ELISA）測定膽汁中CHOL、TBA、PL的含量，采用Carey表計算膽汁中膽固醇飽和指數(shù)（cholesterol saturation index，CSI）并進(jìn)行比較；③血脂水平測定：應(yīng)用生化分析儀分別檢測結(jié)石復(fù)發(fā)時患者以及未復(fù)發(fā)患者24個月隨訪結(jié)束時血脂（TC、HDL、LDL）水平。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS 19.0統(tǒng)計軟件處理數(shù)據(jù)，計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，兩組間比較采用成組t檢驗，組內(nèi)比較采用配對t檢驗，3組間比較采用單因素方差分析；計數(shù)資料以例或率表示，組間比較采用χ2檢驗。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 3組膽管結(jié)石復(fù)發(fā)情況及復(fù)發(fā)率比較

所有入組患者ERCP取石成功，其中出現(xiàn)術(shù)后PEP 12例，失訪8例，完成隨訪190例。對照組PEP 4例，失訪3例，完成治療及隨訪63例，其中復(fù)發(fā)11例（膽總管結(jié)石9例，膽囊結(jié)石2例），復(fù)發(fā)率為17.46%（11/63）；TUDCA組PEP 5例，失訪2例，完成治療及隨訪63例，復(fù)發(fā)4例，均為膽管結(jié)石，復(fù)發(fā)率為6.34%（4/63）；DN組PEP 3例，失訪3例，完成治療及隨訪64例，復(fù)發(fā)7例（膽總管結(jié)石6例，膽囊結(jié)石1例），復(fù)發(fā)率為10.94%（7/64）。TUDCA組、DN組復(fù)發(fā)率均明顯低于對照組（χ2=3.78，P=0.021；χ2=3.73，P=0.035），且TUDCA組復(fù)發(fā)率低于DN組（χ2=4.95，P=0.029），差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。見表2。

2.2 3組膽汁中CSI的比較

術(shù)后第1天3組患者膽汁CSI比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），各組CSI＞1，膽固醇呈過飽和狀態(tài)。用藥干預(yù)后，術(shù)后第10天檢測膽汁成分含量，CHOL含量呈現(xiàn)下降趨勢，TBA、PL含量升高。膽汁CSI值，TUDCA組低于對照組、DN組（t=2.83，P=0.018；t=2.33，P=0.031），差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；而DN組與對照組比較（t=1.64，P=0.078），差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。見表3。

2.3 3組血脂成分比較

結(jié)石未復(fù)發(fā)患者中，TUDCA組、DN組患者的TC、LDL含量低于對照組（t=2.96，P=0.018；t=2.46，P=0.029；t=2.35，P=0.031；t=1.98，P=0.039），TUDCA組患者的TC、LDL含量低于DN組（t=1.68，P=0.046；t=1.78，P=0.043），差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。而TUDCA組HDL含量高于對照組、DN組（t=2.64，P=0.028；t=2.23，P=0.035），差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），DN組HDL含量與對照組相比較（t=1.139，P=0.081），差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。而結(jié)石復(fù)發(fā)患者中，3組患者的TC、HDL、LDL含量無明顯差異（F=2.47，P=0.087；F=0.45，P=0.638 ；F=2.76，P=0.060）。見表4。

表2 3組結(jié)石復(fù)發(fā)率的比較Table 2 Comparison of the recurrence rate among the three groups

表3 3組膽汁中CSI的比較 （±s）Table 3 Comparison of bile CSI among the three groups （±s）

表3 3組膽汁中CSI的比較 （±s）Table 3 Comparison of bile CSI among the three groups （±s）

注：1）與對照組術(shù)后第10天比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P ＜0.05）；2）與對照組術(shù)后第10天比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P ＞0.05）；3）與DN組術(shù)后第10天比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P ＜0.05）

組別 CHOL/（mmol/L） TBA/（nmol/L） PL/（nmol/L） CSI對照組（n=63）術(shù)后第1天 7.08±1.22 57.92±6.14 32.27±8.75 1.05±0.52術(shù)后第10天 6.95±0.83 59.76±3.43 35.16±5.67 0.86±0.33 TUDCA組（n=63）術(shù)后第1天 7.22±1.14 59.57±8.25 35.42±10.24 1.07±0.41術(shù)后第 10 天 5.36±1.34 87.46±7.42 48.67±7.93 0.36±0.121）3）DN組（n=64）術(shù)后第1天 6.98±1.52 56.57±8.23 33.45±9.44 1.02±0.64術(shù)后第 10 天 5.87±0.93 65.29±7.35 34.92±8.31 0.72±0.152）

表4 3組血脂成分的比較 （mmol/L，±s）Table 4 Comparison of serum TC、HDL and LDL among the three groups （mmol/L，±s）

表4 3組血脂成分的比較 （mmol/L，±s）Table 4 Comparison of serum TC、HDL and LDL among the three groups （mmol/L，±s）

注：1）與對照組比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P ＜0.05）；2）與DN組比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P ＜0.05）；3）與對照組比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P ＞0.05）

結(jié)石復(fù)發(fā)患者 結(jié)石未復(fù)發(fā)患者TC HDL LDL TC HDL LDL對照組（n=63） 5.73±1.04 1.34±0.39 3.02±0.69 4.95±0.72 1.38±0.52 3.14±0.71 TUDCA組（n=63） 5.27±1.00 1.36±0.46 2.81±0.82 3.47±0.621）2） 1.97±0.411）2） 2.07±1.131）2）DN組（n=64） 5.46±1.01 1.38±0.43 2.97±0.73 4.25±0.931） 1.42±0.353） 2.55±0.921）組別

3 討論

膽管膽固醇結(jié)石發(fā)病率近年來逐漸升高，ERCP技術(shù)以其創(chuàng)傷小、恢復(fù)快和經(jīng)濟(jì)安全等諸多優(yōu)點(diǎn)而成為膽總管結(jié)石治療首選的治療措施[14]，但術(shù)后仍有較高的結(jié)石復(fù)發(fā)率，一旦結(jié)石復(fù)發(fā)的后續(xù)往往需要再次手術(shù)干預(yù)，所以預(yù)防膽管結(jié)石術(shù)后復(fù)發(fā)是提高疾病治愈率的重要環(huán)節(jié)，也是當(dāng)前臨床關(guān)注的熱點(diǎn)。結(jié)石復(fù)發(fā)的原因復(fù)雜，如術(shù)后膽道微結(jié)石殘留、十二指腸液反流、膽道逆行感染、膽道動力學(xué)異常、膽道手術(shù)史、膽總管直徑、壺腹周圍憩室、高膽固醇血癥、脂代謝異常和年齡等因素[15-16]均與結(jié)石復(fù)發(fā)密切相關(guān)，但膽汁中膽固醇與膽汁酸濃度失衡尤為重要，即膽固醇相對濃度增高、膽汁酸的相對濃度降低。膽固醇結(jié)石的形成與體內(nèi)血脂代謝異常密切相關(guān)，高水平的血清TC與高膽固醇結(jié)石發(fā)生率呈正相關(guān)。大量臨床研究表明膽汁中膽固醇濃度越高、CSI亦升高，發(fā)生膽固醇結(jié)石的危險性就越大。因此，可認(rèn)為預(yù)防結(jié)石復(fù)發(fā)的理想藥物應(yīng)能有效降低膽汁中膽固醇相對濃度，防止膽固醇過飽和狀態(tài)，減少膽固醇結(jié)晶的形成，繼而降低結(jié)石復(fù)發(fā)。

本研究選用TUDCA及DN作為預(yù)防性藥物，觀察其對ERCP術(shù)后結(jié)石復(fù)發(fā)的療效及與脂質(zhì)代謝的影響。研究隨訪24個月發(fā)現(xiàn)，TUDCA、DN組干預(yù)后結(jié)石復(fù)發(fā)率明顯低于對照組，并且TUDCA組結(jié)石復(fù)發(fā)率低于DN組，提示兩類藥物對膽管結(jié)石復(fù)發(fā)均有一定預(yù)防作用，且TUDCA預(yù)防結(jié)石復(fù)發(fā)療效優(yōu)于DN。在治療初期，通過對待術(shù)后第1天、第10天膽汁各成分CHOL、TBA、PL含量檢測并測算CSI發(fā)現(xiàn)，兩類藥干預(yù)后第10天檢測膽汁CHOL含量呈現(xiàn)下降趨勢，TBA、PL含量升高，TUDCA組膽汁中CSI值低于對照組和DN組，而DN組與對照組無顯著差異，提示TUDCA較DN更能在短期內(nèi)增加膽汁酸含量，降低膽固醇含量，從而降低膽固醇飽和指數(shù)，改善膽汁失衡狀態(tài)。膽汁酸的“腸肝循環(huán)”中脂質(zhì)代謝異常是結(jié)石形成的重要機(jī)制之一[17-19]。TUDCA是一種天然結(jié)合型膽汁酸，廣泛存在于人與動物的膽汁中，親水性強(qiáng)，具有良好的溶解性、膜穩(wěn)定性及細(xì)胞保護(hù)作用，無需生物轉(zhuǎn)化直接起效，是參與“腸肝循環(huán)”的膽酸之一。TUDCA可通過促進(jìn)膽汁酸分泌及腸道中的重吸收，從而增加膽汁中膽汁酸濃度，降低膽汁中膽固醇的飽和度，抑制膽固醇結(jié)晶形成。國外動物試驗[20]也表明口服TUDCA增加膽汁中膽汁酸的濃度，溶解游離膽紅素及膽固醇同時與膽汁中Ca2+結(jié)合形成可溶性鈣鹽，降低膽紅素鈣的溶度積，從而減少不溶性膽紅素鈣的形成，有效預(yù)防膽色素結(jié)石的形成。國內(nèi)多項臨床研究證實(shí)TUDCA對膽囊膽固醇結(jié)石的溶石及預(yù)防膽囊、膽管結(jié)石術(shù)后復(fù)發(fā)均有明確療效，且安全性高[10，20-21]。DN組方為大黃、虎杖、青皮、陳皮、郁金、山楂、白茅根七味藥，藥理作用為利膽、溶石、防石、改善肝臟脂肪變性和清除自由基等功能。多項臨床研究[22-23]證實(shí)，膽寧片可有效地調(diào)節(jié)膽汁中膽固醇、磷脂和膽汁酸的含量及比例，改變膽汁中膽固醇的成石趨勢，降低肝臟、膽汁β-葡萄糖醛酸酶的活力，降低膽汁中游離膽紅素與鈣離子含量，逆轉(zhuǎn)成石趨勢。因此，對膽固醇及膽色素結(jié)石的形成均具有抑制作用。研究發(fā)現(xiàn)[24]膽寧片能降低血清和膽汁中的33.5 kDa泡蛋白的含量，通過改變糖鏈結(jié)構(gòu)而使其促成核活性發(fā)生變化，從而預(yù)防膽固醇結(jié)石，還可降低血甘油三酯，調(diào)節(jié)膽汁中CHOL、PL、TBA的含量及比例，改善肝細(xì)胞超微結(jié)構(gòu)，具有降脂、保肝作用。

此外，本研究通過對隨訪結(jié)束時患者血脂水平的檢測還發(fā)現(xiàn)，結(jié)石未復(fù)發(fā)患者中TUDCA組的TC、LDL含量低于對照組及DN組，HDL高于對照組及DN組，但DN組HDL含量與對照組無差異，提示長期藥物干預(yù)，相對于DN，TUDCA除能更有效地降低結(jié)石患者TC和LDL水平，而且可更直接地提高HDL水平。這與筆者對TC、LDL和HDL的功能及與膽固醇結(jié)石關(guān)聯(lián)的認(rèn)識是一致的。

本研究中所有患者膽囊均在位且功能正常，ERCP內(nèi)鏡取石均采用EST（小切開）聯(lián)合EPBD（大擴(kuò)張）的方法，可保留Oddi括約肌的部分功能、從而減少膽腸反流、降低反流性膽管炎和膽管結(jié)石復(fù)發(fā)，此方法在國內(nèi)外臨床研究也得以證實(shí)[25-26]。此外，筆者的觀察結(jié)果還表明，隨著時間的推移，3組患者結(jié)石復(fù)發(fā)率均呈現(xiàn)逐漸升高趨勢，說明藥物僅可在一定程度降低術(shù)后結(jié)石的復(fù)發(fā)率，但不可完全杜絕結(jié)石復(fù)發(fā)；另一方面說明復(fù)發(fā)結(jié)石的成分混雜，并非由單一膽固醇成分組成。從而更證實(shí)ERCP術(shù)后結(jié)石復(fù)發(fā)是多因素所致，而預(yù)防結(jié)石復(fù)發(fā)也應(yīng)兼顧多個環(huán)節(jié)。除術(shù)后給予有效而安全的防石藥物外，預(yù)防結(jié)石復(fù)發(fā)筆者有幾點(diǎn)體會：①嚴(yán)格執(zhí)行ERCP取石治療指征，不可盲目擴(kuò)大適應(yīng)證；②術(shù)中盡量減少膽道操作時間，減少膽管壁的損傷；術(shù)中盡量取盡結(jié)石，避免微小結(jié)石殘留；③術(shù)后常規(guī)鼻膽管沖洗；④術(shù)后減少高脂肪含量飲食攝入，控制高膽固醇血癥及體重增長；⑤保持排便通暢，避免便秘。

綜上所述，積極地藥物干預(yù)是預(yù)防結(jié)石復(fù)發(fā)的一個有效的措施，通過改善患者脂質(zhì)代謝紊亂，可有效降低結(jié)石復(fù)發(fā)率?；诒狙芯拷Y(jié)果，筆者認(rèn)為作為預(yù)防ERCP術(shù)后膽管結(jié)石復(fù)發(fā)的藥物選擇，TUDCA及DN療效確切，且TUDCA療效更優(yōu)。

參 考 文 獻(xiàn)：

[1]陳孝平, 石應(yīng)康, 邱貴興, 等. 外科學(xué)[M]. 第2版. 北京: 人民衛(wèi)生出版社, 2012: 641-647.

[1]CHEN X P, SHI Y K, QIU G X, et al. Surgery[M]. 2nd ed. Beijing:People’s Health Press, 2012: 641-647. Chinese

[2]ANSALONI L, PISANO M, COCCOLINI F, et al. 2016 WSES guidelines on acute calculous cholecystitis[J]. World J Emerg Surg,2016, 11: 25.

[3]KEIZMAN D, SHALOM M I, KONIKO F M. An angulated common bile duct predisposes to recurrent symptomatic bile duct stones after endoscopic stone extraction[J]. Surg Endosc, 2006,20(10): 1594-1599.

[4]European Association for the Study of the Liver (EASL). EASL Clinical Practice Guidelines on the prevention, diagnosis and treatment of gallstones[J]. J Hepatol, 2016, 65(1): 146-181.

[5]TANTAU M, MERCEA V, CRISAN D, et al. ERCP on a cohort of 2,986 patients with cholelitiasis: a 10-year experience of a single center[J]. J Gastrointestin Liver Dis, 2013, 22(2): 141-147.

[6]TAZUMA S, UNNO M, IGARASHI Y, et al. Evidence-based clinical practice guidelines for cholelithiasis 2016[J]. J Gastroenterol,2017, 52(3): 276-300.

[7]LIU R, ZHANG J, LIANG M, et al. Simultaneous analysis of eight bioactive compounds in Danning tablet by HPLC-ESI-MS and HPLC-UV[J]. J Pharm Biomed Anal, 2007, 43(3): 1007-1012.

[8]中國醫(yī)師協(xié)會內(nèi)鏡醫(yī)師分會微創(chuàng)保膽委員會. 中藥在內(nèi)鏡微創(chuàng)保膽手術(shù)治療膽囊結(jié)石中應(yīng)用專家共識[J]. 中國內(nèi)鏡雜志,2016, 22(10): 111-113.

[8]Chinese Medical Doctor Association Endoscopic Physician Branch Minimally Invasive Protection Committee. Expert consensus on the application of traditional Chinese medicine in endoscopic minimally invasive surgery for cholecystolithiasis[J]. China Journal of Endoscopy, 2016, 22(10): 111-113. Chinese

[9]中華醫(yī)學(xué)會消化內(nèi)鏡分會ERCP學(xué)組. 內(nèi)鏡下逆行膽胰管造影術(shù)(ERCP)診治指南(2010版)[J]. 中華繼續(xù)教育醫(yī)學(xué), 2010,2(6): 1-20.

[9]ERCP Group of Chinese Society of Digestive Endoscopy.Guidelines for the diagnostic and therapeutic ERCP[J]. China Continuing Medical Education, 2010, 2(6): 1-20. Chinese

[10]駱助林, 陳理國, 苗建國, 等. 口服滔羅特預(yù)防保膽取石術(shù)后結(jié)石復(fù)發(fā)的臨床觀察[J]. 中國內(nèi)鏡雜志, 2012, 18(2): 166-168.

[10]LUO Z L, CHEN L G, MIAO J G, et al. The study of taurolite on the relapse of cholelithiasis after gallbladder-protected lithotomy[J]. China Journal of Endoscopy, 2012, 18(2): 166-168.Chinese

[11]肖震宇, 楊藩, 童兵, 等. ?；切苋パ跄懰犷A(yù)防肝膽管結(jié)石術(shù)后復(fù)發(fā)的隨機(jī)對照研究[J]. 中國微創(chuàng)外科雜志, 2015, 15(10):891-893.

[11]XIAO Z Y, YANG F, TONG B, et al. A randomized controlled study on tauroursodeoxycholic acid for the prevention of postoperative relapse of hepatic calculus[J]. Chin J Min Inv Surg,2015, 15(10): 891-893. Chinese

[12]馬恩偉, 顧宏剛, 閻良, 等. 膽寧片在膽囊切除術(shù)后應(yīng)用的大樣本、多中心臨床研究[J]. 中成藥, 2013, 35(12): 2606-2609.

[12]MA E W, GU H G, YAN L, et al. Multi-center clinical evaluation of safety and efficacy of Danning Tablets in patients after cholecystectomy[J]. Chinese Traditional Patent Medicine, 2013,35(12): 2606-2609. Chinese

[13]VON SCH?NFELS W, BUCH S, W?LK M, et al. Recurrence of gallstones after cholecystectomy is associated with ABCG5/8genotype[J]. J Gastroenterol, 2013, 48(3): 391-396.

[14]RAMCHANDANI M, PAL P, REDDY D N. Endoscopic management of acute cholangitis as a result of common bile duct stones[J]. Dig Endosc, 2017, 29(Suppl 2): 78-87.

[15]KONSTANTAKIS C, TRIANTOS C, THEOPISTOS V, et al.Recurrence of choledocholithiasis following endoscopic bile duct clearance: Long term results and factors associated with recurrent bile duct stones[J]. World J Gastrointest Endosc, 2017, 9(1): 26-33.

[16]PAK M, LINDSETH G. Risk factors for cholelithiasis[J].Gastroenterol Nurs, 2016, 39(4): 297-309.

[17]PORTINCASA P, DI CIAULA A, WANG H H, et al. Coordinate regulation of gallbladder motor function in the gut-liver axis[J].Hepatology, 2008, 47(6): 2112-2126.

[18]WANG D Q, COHEN D E, CAREY M C. Biliary lipids and cholesterol gallstone disease[J]. J Lipid Res, 2009,50(Supplement): S406-S411.

[19]HOFMANN A F, HAGEY L R. Key discoveries in bile acid chemistry and biology and their clinical applications: history of the last eight decades[J]. J Lipid Res, 2014, 55(8): 1553-1595.

[20]HENKEL A S, GOOIJERT K E, HAVINGA R, et al. Hepatic overexpression of Abcb11 in mice promotes the conservation of bile cids within theenterohepatic circulation[J]. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol, 2013, 304(2): G221-G226.

[21]傅賢波, 林三仁, 范竹萍, 等. ?；切苋パ跄懰崛芙饽懩夷懝檀冀Y(jié)石有效性和安全性-隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照、多中心臨床研究[J]. 中國微創(chuàng)外科雜志, 2007, 7(12): 1159-1163.

[21]FU X B, LIN S R, FAN Z P, et al. Efficacy and safety of tauroursodeoxycholic acid (taurolite) for dissolution of cholesterol gallstones: multicenter double-blind randomizedcontrolled trial[J]. Chin J Min Inv Surg, 2007, 7(12): 1159-1163.Chinese

[22]向陽, 項建斌, 馬保, 等. 膽寧片對膽石癥患者膽汁成分和成石趨勢的影響[J]. 上海醫(yī)學(xué), 2008, 31(2): 104-106.

[22]XIANG Y, XIANG J B, MA B, et al. Effects of Danning tablet on the bile components and the lithogenic tendency in patients with cholelithiasis[J]. Shanghai Med J, 2008, 31(2): 104-106. Chinese

[23]徐佳. 膽寧片預(yù)防微創(chuàng)保膽取石術(shù)后結(jié)石復(fù)發(fā)的臨床觀察[J].中國醫(yī)藥導(dǎo)報, 2012, 9(27): 155-156.

[23]XU J. Clinical study of Danning Tablets for prevention of recurrence of cholelithiasis after minimally invasive cholecystolithotomy[J]. China Medical Herald, 2012, 9(27): 155-156. Chinese

[24]趙濱, 楊培民, 項建斌, 等. 膽寧片對膽汁33.5kDa泡蛋白含量和結(jié)構(gòu)的影響[J]. 中國臨床醫(yī)學(xué), 2011, 18(1): 74-75.

[24]ZHAO B, YANG P M, XIANG J B, et al. Influence of danning tablet on the concentration and structure of 33.5 kDa vesicular protein[J]. Chinese Journal of Clinical Medcine, 2011, 18(1): 74-75. Chinese

[25]GUO S B, MENG H, DUAN Z J, et al. Small sphincterotomycombined with endoscopic papillary large balloon dilation vssphincterotomy alone for removal of common bile duct stones[J]. World J Gastroenterol, 2014, 20(47): 17962-17969.

[26]YANG J, JIN H, GU W, et al. Determinants of long-term complications of endoscopic sphincterotomy are infections and high risk factors of bile duct and not sphincter of Oddi dysfunction[J]. Eur J Gastroenterol & Hepatol, 2015, 27(4): 412-418.