口服H1抗組胺藥治療變應(yīng)性鼻炎2018廣州共識

李華斌 王向東 王洪田 譚國林 陳建軍 徐睿 孟娟 張維天 楊欽泰 邱前輝0 唐雋 葉菁 王德輝

中國鼻病研究協(xié)作組

1 變應(yīng)性鼻炎概述

變應(yīng)性鼻炎(allergic rhinitis， AR)又稱過敏性鼻炎，是一種常見的慢性鼻部炎癥。全世界范圍內(nèi)AR的平均患病率約為20%，我國11個(gè)中心城市自報(bào)AR患病率為8%～20%[1-3]。AR的發(fā)生是環(huán)境因素和遺傳背景交互作用的結(jié)果，其流行情況與社會(huì)經(jīng)濟(jì)水平成正相關(guān)。一般而言城市患病率高于農(nóng)村，發(fā)達(dá)國家患病率高于欠發(fā)達(dá)國家。AR的主要臨床表現(xiàn)為鼻癢、噴嚏、鼻塞和流涕，兒童患者常伴有鼻出血、咳嗽及睡眠打鼾。AR可不同程度影響患者的生活質(zhì)量和精神情緒，并可誘發(fā)支氣管哮喘、鼻竇炎、鼻息肉及分泌性中耳炎等并發(fā)癥，給患者帶來高昂的經(jīng)濟(jì)支出和嚴(yán)重的社會(huì)負(fù)擔(dān)[4]。

AR是機(jī)體暴露于變應(yīng)原后，主要由免疫球蛋白E(immunoglobulin E，IgE)介導(dǎo)的、多種炎性細(xì)胞(如T細(xì)胞、B細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞和肥大細(xì)胞等)參與的鼻黏膜非感染性慢性炎癥性疾病。引發(fā)AR的變應(yīng)原包括常年性變應(yīng)原(如塵螨、霉菌等)或季節(jié)性變應(yīng)原(如草花粉和樹花粉)。相應(yīng)地，AR可以按致敏的變應(yīng)原分為常年性AR和季節(jié)性AR。AR的發(fā)病過程包括致敏和激發(fā)2個(gè)階段。在致敏階段，變應(yīng)原首次暴露于機(jī)體后誘導(dǎo)機(jī)體發(fā)生免疫應(yīng)答并產(chǎn)生特異性IgE。在激發(fā)階段，變應(yīng)原再次暴露于機(jī)體后與特異性IgE結(jié)合誘發(fā)一系列炎性介質(zhì)(如組胺、白三烯、血小板活化因子、白細(xì)胞介素4和白細(xì)胞介素5等)的合成和(或)釋放，導(dǎo)致產(chǎn)生鼻癢、噴嚏等一系列臨床癥狀(圖1)。

圖1. AR的發(fā)病機(jī)制 TSLP：胸腺基質(zhì)淋巴生成素；IL：白細(xì)胞介素；Th：輔助T細(xì)胞；ILC2：2型固有淋巴樣細(xì)胞；CCL：趨化因子

AR的治療包括環(huán)境控制(含健康教育)、藥物治療、免疫治療和外科手術(shù)4個(gè)環(huán)節(jié)，其中藥物治療能夠快速、有效、安全地控制AR的臨床癥狀，是目前治療AR的主要手段。臨床上常用的治療藥物包括鼻用和口服糖皮質(zhì)激素(以下簡稱激素)、鼻用和口服抗組胺藥、口服抗白三烯藥物、鼻用減充血?jiǎng)┖涂鼓憠A能藥物[5]?？诜菇M胺藥在AR的治療過程中占有重要的地位，被國內(nèi)外多種指南推薦作為治療AR的一線用藥。為了進(jìn)一步明確口服抗組胺藥治療AR的機(jī)制、地位、作用和注意事項(xiàng)，指導(dǎo)醫(yī)師進(jìn)行合理的臨床用藥，提高AR治療的療效和安全性，減少藥物不良反應(yīng)和患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，中國鼻病研究協(xié)作組召集了國內(nèi)鼻科學(xué)界的一線青年專家(圖2)，結(jié)合國內(nèi)外最新的循證醫(yī)學(xué)依據(jù)，制訂了本共識。

圖2. 參與制訂共識的主要青年專家(2018，廣州)

2 組胺的發(fā)現(xiàn)和H1抗組胺藥的研發(fā)歷程

組胺是廣泛存在于人體組織中的一種具有促炎作用的神經(jīng)遞質(zhì)。組胺在體內(nèi)由組氨酸脫羧基而生成，通過H1、H2、H3和H4 4種類型的受體參與免疫調(diào)節(jié)和炎性反應(yīng)。組胺的發(fā)現(xiàn)和H1抗組胺藥的研發(fā)已分別歷經(jīng)100余年和70余年[6]。1907年，英國Barger和Dale首先合成了一種能夠刺激豚鼠回腸平滑肌收縮的物質(zhì)，即組胺。1929年，Dale等的研究證實(shí)組胺能夠參與過敏反應(yīng)的發(fā)病過程。例如，在AR的發(fā)病過程中，組胺可刺激鼻黏膜神經(jīng)末梢引起鼻癢和噴嚏，增加鼻黏膜血管通透性引起流涕，刺激炎性細(xì)胞因子和黏附分子的分泌，增加嗜酸性粒細(xì)胞的聚集和介質(zhì)釋放導(dǎo)致鼻塞和流涕，是引起AR臨床癥狀的核心炎性介質(zhì)[7]。

在AR等變應(yīng)性疾病的發(fā)病過程中，組胺主要通過H1受體發(fā)揮致炎效應(yīng)。H1抗組胺藥是臨床最為常用的抗過敏藥物之一，可用于治療AR、結(jié)膜炎及蕁麻疹等疾病[8]。1937年，意大利的Bouvet合成了第1個(gè)用于實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的H1抗組胺藥；1942年，法國巴斯德研究所的Halpern等成功研制了可用于人體的H1抗組胺藥苯芐乙二胺。由于在組胺的生物活性研究和H1抗組胺藥研發(fā)中的重大發(fā)現(xiàn)，Dale和Bouvet分別于1936年和1957年獲得諾貝爾醫(yī)學(xué)和生理學(xué)獎(jiǎng)。之后，第2代H1抗組胺藥(包括第2代新型抗組胺藥)陸續(xù)被研發(fā)出來并廣泛應(yīng)用于臨床(圖3)。

圖3. 組胺的發(fā)現(xiàn)和H1抗組胺藥的研發(fā)歷程

3 H1抗組胺藥的作用原理

H1抗組胺藥對AR患者鼻癢、噴嚏、鼻塞、清涕等臨床癥狀具有顯著的抑制作用。根據(jù)化學(xué)成分，一般將H1抗組胺藥分為6大類：烷基胺類、乙醇胺類、乙二胺類、酚噻嗪類、哌嗪類和哌啶類。各類藥物在抗組胺、抗膽堿、鎮(zhèn)靜等方面的作用強(qiáng)度略有差異[7]。按照結(jié)構(gòu)和功能特點(diǎn)，H1抗組胺藥可分為第1代和第2代，其中第2代中又有第2代新型之說[8-10]。

H1抗組胺藥主要作用于廣泛分布于氣道內(nèi)的組胺H1受體而發(fā)揮藥理效應(yīng)，并由此而得名(圖4)。經(jīng)典的藥理學(xué)研究證實(shí)，H1抗組胺藥是通過與組胺之間競爭性結(jié)合組胺H1受體，或通過反激動(dòng)劑樣作用使組胺H1受體處于非活化狀態(tài)，從而發(fā)揮拮抗組胺的作用。除經(jīng)典的競爭H1受體機(jī)制外，許多第2代H1抗組胺藥尤其是第2代新型H1抗組胺藥還具有不同途徑和不同程度的抗炎作用(包括H1受體依賴性和非依賴性2種途徑)。H1受體依賴性途徑即H1抗組胺藥通過與H1受體結(jié)合后，通過胞內(nèi)系列G蛋白偶聯(lián)反應(yīng)抑制核因子κB(NF-κB)活性，減少細(xì)胞內(nèi)炎癥因子的產(chǎn)生；H1受體非依賴性途徑則是通過藥物抑制跨膜Ca2+外流和環(huán)磷腺苷酸(cAMP)產(chǎn)生，穩(wěn)定肥大細(xì)胞和嗜堿性粒細(xì)胞膜，從而減少細(xì)胞內(nèi)炎癥介質(zhì)的釋放[11-12]。此外，一些第2代新型H1抗組胺藥還具有相對獨(dú)特的藥物和藥理特征，如枸地氯雷他定，通過在地氯雷他定母環(huán)羥基位上偶聯(lián)枸櫞酸鹽，可大大增加藥物在腸道內(nèi)的穩(wěn)定性和水溶性，并使活性藥物成分地氯雷他定得以更好地轉(zhuǎn)運(yùn)吸收；而富馬酸盧帕他定通過吡啶環(huán)取代地氯雷他定氨基上的氫，并偶聯(lián)富馬酸鹽，在增加藥物穩(wěn)定性和水溶性的同時(shí)，還具有抑制血小板活化因子的獨(dú)特功能，從而在AR等變應(yīng)性疾病的治療過程中產(chǎn)生更優(yōu)的治療效果[13-14]。

圖4. H1抗組胺藥的作用原理

4 H1抗組胺藥在AR治療中的臨床應(yīng)用

4.1 各類H1抗組胺藥的臨床藥理特點(diǎn) 第1代H1抗組胺藥是親脂性藥物，根據(jù)分子結(jié)構(gòu)可分為多種類別，如烷基胺類[溴苯那敏、氯苯那敏(撲爾敏)、右氯苯那敏等]、乙醇胺類(氯馬斯汀、茶苯海明、鹽酸苯海拉明、多西拉敏等)、哌啶類(酮替芬、賽庚啶等)[15-16]。由于第1代H1抗組胺藥分子結(jié)構(gòu)具有很好的親脂性，可以透過血-腦屏障與大腦中的H1受體結(jié)合；同時(shí)這些藥物不是血-腦屏障內(nèi)皮細(xì)胞P糖蛋白(發(fā)揮清除泵的作用)的底物，因而能夠在中樞神經(jīng)系統(tǒng)長時(shí)間存留導(dǎo)致鎮(zhèn)靜等作用[16]。

第2代H1抗組胺藥可以被血-腦屏障內(nèi)皮細(xì)胞的P糖蛋白清除，因而其中樞鎮(zhèn)靜作用較第1代H1抗組胺藥顯著減輕，且一般無抗膽堿能的副作用。其代表性藥物有西替利嗪(哌嗪類)和氯雷他定、氮卓斯汀、依巴斯汀、奧洛他定以及盧帕他定(哌啶類)等。多數(shù)第2代抗組胺藥需經(jīng)肝臟代謝成活性成分而發(fā)揮藥理作用。參與藥物肝臟代謝的酶主要是細(xì)胞色素P450(cytochrome P450, CYP)同工酶CYP3A4。因此，當(dāng)患者同時(shí)使用某些需要經(jīng)肝臟CYP代謝的藥物，例如大環(huán)內(nèi)酯類抗生素、抗真菌藥物和Ca2+拮抗劑時(shí)，會(huì)升高H1抗組胺藥的血藥濃度而增加其潛在的副作用。

第2代新型H1抗組胺藥為第2代H1抗組胺藥的衍生物或代謝產(chǎn)物，其代表性藥物為左西替利嗪、地氯雷他定、枸地氯雷他定、非索非那丁等。這類H1抗組胺藥一般不是CYP酶的底物，因此與紅霉素和酮康唑等CYP抑制劑同時(shí)使用時(shí)，不會(huì)導(dǎo)致其血藥濃度增高[17]。第2代新型H1抗組胺藥如枸地氯雷他定除了具有較強(qiáng)的抗組胺作用外，還可能通過抑制轉(zhuǎn)錄因子NF-κB下調(diào)白細(xì)胞介素1β等很多促炎因子的表達(dá)而發(fā)揮抗炎作用，因此對鼻塞癥狀也有一定程度的緩解作用，是較西替利嗪、氯雷他定等更安全、更有效的H1抗組胺藥[18-19]。

4.2 口服H1抗組胺藥在治療AR中的臨床地位 AR是一種組胺相關(guān)的鼻黏膜慢性炎癥，組胺主要參與AR激發(fā)階段的速發(fā)相反應(yīng)，是引發(fā)AR患者鼻癢、噴嚏、流涕和鼻塞等臨床癥狀的關(guān)鍵炎性介質(zhì)。口服H1抗組胺藥作為治療AR的重要藥物，在臨床應(yīng)用已經(jīng)有70多年的歷史。由于第1代口服H1抗組胺藥(如氯苯那敏等)具有較強(qiáng)的中樞抑制和抗膽堿能作用，在有條件使用第2代H1抗組胺藥的情況下，出于安全和臨床療效的考慮，不推薦使用第1代H1抗組胺藥。

國內(nèi)外專家制訂的多項(xiàng)AR診療指南均將口服H1抗組胺藥定位為治療AR的首選用藥或一線用藥。例如，由世界衛(wèi)生組織鼻科和過敏反應(yīng)專家制定的《變應(yīng)性鼻炎及其對哮喘的影響》(AllergicRhinitisanditsImpactonAsthma,ARIA)指南中(2008版和2010版)[20]，依據(jù)鼻部癥狀發(fā)生的時(shí)間及程度將AR分為間歇性(<4 d/周或<4周/年)和持續(xù)性(≥4 d/周或≥4周/年)，并依據(jù)對生活質(zhì)量的影響分為輕度和中-重度。該指南推薦將口服H1抗組胺藥定位為治療AR的一線用藥，適用于所有類型的AR患者。ARIA指南認(rèn)為在治療AR時(shí)，口服第2代非鎮(zhèn)靜類H1抗組胺藥，推薦在臨床上持續(xù)治療2～4周后再根據(jù)臨床癥狀的改善情況進(jìn)行調(diào)整。

由美國鼻科專家制定的AR診療指南(2015年)中按發(fā)病時(shí)間將AR分為季節(jié)性(如花粉致敏的)、常年性(如塵螨致敏的)和偶發(fā)性(平時(shí)不發(fā)病，只接觸日常環(huán)境接觸不到的變應(yīng)原時(shí)才發(fā)病)[21]。對所有類型的AR患者，該指南都強(qiáng)烈推薦口服第2代H1抗組胺藥(優(yōu)選低中樞鎮(zhèn)靜作用者)，特別適用于輕度及中度并以噴嚏和鼻癢為主訴的患者，原因在于口服第2代H1抗組胺藥可良好地控制該類患者鼻部癥狀且具有費(fèi)用低、患者依從性好等優(yōu)點(diǎn)。

由中國鼻科專家制定的AR診療指南(2015年)中將AR按變應(yīng)原種類分為季節(jié)性和常年性；同時(shí)按癥狀發(fā)作時(shí)間將AR分為間歇性和持續(xù)性，癥狀與嚴(yán)重程度的劃分與ARIA指南基本一致[22]。在中國AR指南中，強(qiáng)調(diào)口服第2代H1抗組胺藥可有效控制輕度和大部分中-重度AR患者的臨床癥狀，臨床使用過程中推薦每天1次，療程≥2周。該指南將口服第2代H1抗組胺藥推薦為上述所有類型AR患者的一線用藥，同時(shí)對季節(jié)性AR，推薦在花粉播散期前口服第2代H1抗組胺藥進(jìn)行預(yù)防性治療。

由日本鼻科專家制定的AR診療指南(2017年)將AR分為常年性和季節(jié)性2大類，并按主要癥狀類型分為鼻塞型、噴嚏-流涕型和混合型，同時(shí)按癥狀嚴(yán)重程度劃分為輕、中、重度[23]。該指南強(qiáng)調(diào)應(yīng)依據(jù)患者的主要癥狀類型進(jìn)行個(gè)性化用藥。所有類型輕度AR，以及中、重度、噴嚏-流涕型AR中，日本指南推薦口服第2代H1抗組胺藥作為一線用藥，并建議臨床持續(xù)用藥2～4周后再根據(jù)鼻部癥狀情況進(jìn)行相應(yīng)調(diào)整。

綜合這些國內(nèi)外指南的意見和建議，結(jié)合自身的臨床經(jīng)驗(yàn)，本共識推薦口服第2代H1抗組胺藥作為治療所有AR患者的一線用藥，臨床上可根據(jù)患者的癥狀特征和臨床反應(yīng)性單獨(dú)使用或與其他類型的抗過敏藥物(如鼻用或口服激素、口服抗白三烯藥物等)聯(lián)合使用。同樣，對于各種類型AR的治療，在有條件使用第2代H1抗組胺藥的情況下，出于安全和臨床療效考慮，本共識不推薦使用第1代H1抗組胺藥；而在有條件使用第2代新型H1抗組胺藥的情況下，出于臨床療效的考慮，本共識更推薦使用第2代新型H1抗組胺藥。

5 口服H1抗組胺藥與其他主流抗過敏治療的聯(lián)合應(yīng)用

5.1 口服H1抗組胺藥與激素的聯(lián)合應(yīng)用 激素具有強(qiáng)大的抗炎作用，鼻用激素可以在鼻腔局部形成較高的藥物濃度，利用率高，能夠顯著改善AR患者的鼻癢、噴嚏、流涕、鼻塞以及眼部和下呼吸道相關(guān)癥狀，是治療AR的一線藥物。鼻用激素的抗炎作用強(qiáng)度優(yōu)于抗組胺藥，但相比口服H1抗組胺藥，其起效及顯效時(shí)間出現(xiàn)得較晚。在中-重度AR，口服H1抗組胺藥和鼻用激素聯(lián)合用藥能取得更好效果。

相比較于鼻用激素，口服激素對患者鼻部、眼部及下呼吸道癥狀的改善更加有效，但因其存在全身副作用的風(fēng)險(xiǎn)而不建議常規(guī)使用。對于鼻塞癥狀嚴(yán)重、下鼻甲顯著腫脹或肥大的AR患者，口服H1抗組胺藥和口服激素短期聯(lián)用能有效改善AR患者的臨床癥狀[24-25]。

5.2 口服H1抗組胺藥與抗白三烯藥物的聯(lián)合應(yīng)用 抗白三烯藥物如孟魯司特通過拮抗白三烯受體發(fā)揮臨床效應(yīng)，特別適合于合并哮喘的AR患者。口服H1抗組胺藥和抗白三烯藥物聯(lián)用較之單獨(dú)使用療效更佳，且兩藥聯(lián)用的副作用較之單獨(dú)用藥無明顯差異。對于激素治療不敏感且單用口服H1抗組胺藥癥狀控制不佳的AR患者，可選擇口服H1抗組胺藥和抗白三烯藥聯(lián)用。

5.3 口服H1抗組胺藥與減充血?jiǎng)┑穆?lián)合應(yīng)用 口服H1抗組胺藥通常對AR患者的鼻癢、噴嚏、流涕等癥狀的改善效果顯著，而對鼻塞癥狀的改善作用欠佳?？诜﨟1抗組胺藥與減充血?jiǎng)┞?lián)合使用能夠很好地緩解AR患者的鼻部癥狀，特別是對鼻塞癥狀的改善效果良好。大多數(shù)情況下，單獨(dú)服用H1抗組胺藥可以有效控制AR患者的鼻部相關(guān)癥狀，少數(shù)患者在不能完全控制鼻塞癥狀的情況下，可合用減充血?jiǎng)?。鼻用減充血?jiǎng)┢鹦а杆?，對于緩解AR患者鼻塞癥狀效果顯著，但使用頻率過高或是療程過長，可使鼻黏膜損傷導(dǎo)致藥物性鼻炎；因此，對于長期以鼻塞為主要癥狀的患者，鼻用減充血?jiǎng)┎⒎沁m宜選擇?？诜p充血?jiǎng)┎荒苡糜?歲以下兒童，與H1抗組胺藥聯(lián)用可能出現(xiàn)失眠、頭痛、口干、精神緊張等不良反應(yīng)，合并心血管及泌尿系統(tǒng)疾病的患者更要嚴(yán)格把握適應(yīng)證[26]。

5.4 口服H1抗組胺藥與特異性免疫治療的聯(lián)合應(yīng)用 變應(yīng)原特異性免疫治療是一種對因治療，可以調(diào)節(jié)AR患者的免疫系統(tǒng)使其恢復(fù)正常。對于臨床診斷明確、有免疫治療意向的AR患者，只要沒有相關(guān)的禁忌證，都可以在各類藥物控制鼻部癥狀的同時(shí)啟動(dòng)特異性免疫治療。進(jìn)行變應(yīng)原特異性免疫治療的同時(shí)聯(lián)用口服H1抗組胺藥不僅有助于控制AR患者鼻部各項(xiàng)癥狀、改善患者的生活質(zhì)量，還能提升患者的治療依從性，避免持續(xù)大量用藥可能帶來的副作用。另外，對于特異性免疫治療過程中出現(xiàn)的不良反應(yīng)，亦可使用口服H1抗組胺藥進(jìn)行對癥性干預(yù)[27]。

6 口服H1抗組胺藥在特殊人群中的應(yīng)用

6.1 口服H1抗組胺藥在兒童AR患者的應(yīng)用 兒童因其生長發(fā)育的特點(diǎn)，藥物代謝有別于成人。首先兒童的神經(jīng)系統(tǒng)正在發(fā)育過程中，而組胺和組胺H1受體對兒童正常的覺醒功能和認(rèn)知功能特別重要；其次兒童肝臟對于藥物的解毒能力差，血-腦屏障發(fā)育未成熟且通透性高，腎功能不完善導(dǎo)致藥物排泄慢。鑒于此，口服H1抗組胺藥種類的選擇在兒童AR患者中的應(yīng)用更應(yīng)受到關(guān)注。

無論在成人或兒童患者，ARIA指南均推薦口服第2代H1抗組胺藥作為治療AR的一線藥物。在間歇性AR及持續(xù)性AR中，其推薦等級均為A。兒童AR患者口服H1抗組胺藥已被證明是安全、有效的。多數(shù)第2代H1抗組胺藥的藥品說明書提示其使用年齡下限為2歲。美國AR診療指南中推薦口服H1抗組胺藥可用于年幼的兒童，并列出了美國6個(gè)月以上嬰兒可使用的口服H1抗組胺藥。盡管H1抗組胺藥的安全性及有效性已被廣泛證實(shí)，但ARIA指出對于低齡兒童仍需評估其有效性及不良反應(yīng)。

第1代H1抗組胺藥如苯海拉明、異丙嗪、氯苯那敏等，因其可跨越血-腦屏障，與中樞神經(jīng)系統(tǒng)存在交互作用，有明顯的中樞鎮(zhèn)靜作用。兒童使用可能導(dǎo)致學(xué)習(xí)能力下降(包括認(rèn)知和運(yùn)用知識的能力)，并可能出現(xiàn)鎮(zhèn)靜、昏睡、口干、心動(dòng)過速、易激惹、面部潮紅、腹瀉、散瞳、吐字不清、共濟(jì)失調(diào)、癲癇發(fā)作等不良反應(yīng)。第1代口服H1抗組胺藥由于存在明顯的中樞抑制和抗膽堿能作用，以及對認(rèn)知功能的潛在影響，國內(nèi)外多個(gè)AR診療指南都明確指出不推薦將其用于兒童患者。而第2代H1抗組胺藥具有良好的安全性，對血-腦屏障的穿透性低，減少了對中樞神經(jīng)系統(tǒng)的抑制作用，鎮(zhèn)靜和嗜睡不良反應(yīng)較少見。隨機(jī)對照試驗(yàn)也證實(shí)，第2代H1抗組胺藥如氯雷他定、西替利嗪和第2代新型H1抗組胺藥如左西替利嗪在12～36個(gè)月幼兒中長期用藥的安全性和安慰劑相似。目前，第2代和第2代新型H1抗組胺藥越來越普遍用于治療兒童AR患者，其中許多藥物已通過美國食品與藥品管理局(FDA)批準(zhǔn)用于兒童患者(表1)。由于第2代H1抗組胺藥副作用少、作用時(shí)間長，大多可每日服用1次，兒童服藥的耐受性好，家長和醫(yī)師滿意度高。而第2代新型H1抗組胺藥較第2代H1抗組胺藥具有口服吸收更快、起效更快、作用更持久、代謝率更低、不良反應(yīng)更少等優(yōu)勢，因此對于兒童AR患者，特別是較低齡兒童，其臨床應(yīng)用具有明顯優(yōu)勢。但是，在低于6月齡的兒童還缺少用藥資料[28-29]。

6.2 口服H1抗組胺藥在老年AR患者的應(yīng)用 口服H1抗組胺藥可常規(guī)用于老年AR患者。但是，第1代H1抗組胺藥受體選擇性較差，在拮抗組胺致炎效應(yīng)的同時(shí)，也會(huì)產(chǎn)生抗膽堿能、抗5-羥色胺、抗多巴胺等副作用，由此可能造成尿潴留、心律失常、體位性低血壓、心動(dòng)過緩、散瞳等癥狀，使這些疾病在老年人群中提前發(fā)病或加重。其次，第1代H1抗組胺藥可以通過血-腦屏障，從而更易引起鎮(zhèn)靜、嗜睡、焦慮和共濟(jì)失調(diào)等神經(jīng)、精神系統(tǒng)的副反應(yīng)，而且第1代H1抗組胺藥更容易和其他藥物產(chǎn)生相互作用。因此，對老年AR患者一般慎用第1代H1抗組胺藥。相比之下，第2代H1抗組胺藥具有更好的受體選擇性，且不易穿透血-腦屏障。研究顯示，在老年人中第2代口服H1抗組胺藥相比于第1代口服H1抗組胺藥的中樞神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)更少，與其他藥物的相互作用也相對較少。因此，在老年AR患者更推薦使用第2代口服H1抗組胺藥，尤其是第2代新型口服H1抗組胺藥。

另外需要注意的是，大部分第2代口服H1抗組胺藥是經(jīng)由肝內(nèi)CYP酶代謝且經(jīng)由腎臟排泄。因此，對于肝功能或腎功能不全的老年AR患者，口服H1抗組胺藥應(yīng)酌情減量。除了特非那定，其他第2代口服抗組胺藥多不具有心臟毒性，但如果在使用第2代口服H1抗組胺藥的同時(shí)應(yīng)用抑制肝微粒酶(如酮康唑、大環(huán)內(nèi)酯類抗生素、喹諾酮類抗生素、西咪替丁等)的藥物，可能會(huì)誘發(fā)心律失常。值得注意的是，老年人隨著年齡增長，代謝、清除藥物的能力均有所下降，對于年齡較大的AR患者，用藥應(yīng)謹(jǐn)慎且需要嚴(yán)密觀察藥物反應(yīng)[30]。常用口服H1抗組胺藥的藥物相互作用及老年人用藥注意事項(xiàng)見表2。

表1 第2代口服H1抗組胺藥在兒童AR患者的推薦用藥劑量

注：SAR為季節(jié)性AR; PAR為常年性AR

表2 常用口服H1抗組胺藥的藥物相互作用及老年人用藥注意事項(xiàng)

6.3 口服H1抗組胺藥在孕期、哺乳期、備孕期女性AR患者的應(yīng)用 孕期、哺乳期、備孕期女性AR患者應(yīng)權(quán)衡風(fēng)險(xiǎn)與收益(利與弊)來決定是否應(yīng)用H1抗組胺藥。按照國際慣例，臨床醫(yī)師僅僅提供建議。美國FDA根據(jù)藥物對胚胎、胎兒的致畸情況，將藥物分為A、B、C、D、X共 5個(gè)級別(A～X級致畸系數(shù)遞增)，并要求藥品說明書上必須標(biāo)明等級。某些藥物可有2個(gè)等級，1個(gè)是常用劑量的等級，另1個(gè)是超常劑量等級[31]。5個(gè)級別的具體內(nèi)容見表3。

表3 美國FDA關(guān)于孕期藥物的致畸分級標(biāo)準(zhǔn)及代表性H1抗組胺藥

妊娠期應(yīng)用H1抗組胺藥的原則：

1) 有明確的用藥指征和適應(yīng)證，可以在權(quán)衡得失的情況下酌情使用，既不能濫用，也不能有病不用；可用可不用的藥物應(yīng)盡量不用或少用。

2) 用藥必須注意孕周，嚴(yán)格掌握劑量、用藥時(shí)間。堅(jiān)持合理用藥，病情控制后及時(shí)停藥；孕早期(頭3個(gè)月)慎用H1抗組胺藥，孕中后期可酌情應(yīng)用B級抗組胺藥如氯雷他定、西替利嗪及第1代H1抗組胺藥(如氯苯那敏、苯海拉明等)。

3) 能單獨(dú)用藥就避免聯(lián)合用藥，能用結(jié)論比較肯定的藥物就不用比較新的藥物；當(dāng)2種以上的藥物有相同或相似的療效時(shí)，選用對胎兒危害較小的藥物；已肯定的致畸藥物禁止使用。

由于大部分第1、2代H1抗組胺藥如氯苯那敏、苯海拉明、氯雷他定、地氯雷他定、西替利嗪、左西替利嗪、特非那定、非索非那定、阿司咪唑、依巴斯汀、阿伐斯汀、曲普利啶、氯馬斯汀、去氯羥嗪、咪唑斯汀、美喹他嗪可從乳汁分泌, 還可抑制泌乳及影響嬰兒，因此哺乳期不推薦服用任何H1抗組胺藥。

備孕期男性和女性AR患者可根據(jù)藥物半衰期來推算藥物洗脫期。超過藥物的半衰期越長，藥物的影響就會(huì)越小。H1抗組胺藥中半衰期最長的是氮卓斯汀，為42 h。經(jīng)過1個(gè)半衰期42 h后10 mg氮卓斯汀衰減到5 mg， 6個(gè)半衰期152 h(10.5 d)衰減到0.156 25 mg，12個(gè)半衰期(21 d)衰減到2.441 406 25 μg，13個(gè)半衰期(約23 d)衰減到1.220 703 125 μg。所以，1個(gè)月后體內(nèi)藥物濃度幾乎可以忽略不計(jì)[32]。

7 口服H1抗組胺藥的不良反應(yīng)及注意事項(xiàng)

口服H1抗組胺藥的不良反應(yīng)包括中樞抑制效應(yīng)、抗膽堿能效應(yīng)等[33]。

1)中樞抑制效應(yīng)如嗜睡等。第1代H1抗組胺藥的基本結(jié)構(gòu)為一個(gè)乙胺基母核, 輔以各種取代基，其H1受體選擇性不強(qiáng)。由于分子較小,較易通過血-腦屏障, 與中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)的H1 受體結(jié)合, 對中樞神經(jīng)系統(tǒng)產(chǎn)生抑制和激動(dòng)作用, 表現(xiàn)為幻覺、嗜睡、警覺性下降或者煩躁不安、緊張、失眠等，故而又稱為鎮(zhèn)靜類H1抗組胺藥[31]。第2代H1抗組胺藥的結(jié)構(gòu)與第1代完全不同, 分子一般較大并通常伴有長鏈, 脂溶性低, 不易透過血-腦屏障, 且H1受體選擇性高。常規(guī)劑量口服，大多數(shù)患者都不會(huì)產(chǎn)生鎮(zhèn)靜、困倦和口干等副作用, 因而也稱為非鎮(zhèn)靜類H1抗組胺藥。但也有少數(shù)患者口服西替利嗪、阿伐斯汀等可能產(chǎn)生較輕的中樞抑制作用[34]。

2)抗膽堿能效應(yīng)如口干等。H1抗組胺藥與膽堿能受體結(jié)合，可導(dǎo)致口干、眼干、便秘等。

3)體重增加。部分H1抗組胺藥在抑制皮膚、黏膜內(nèi)H1受體的同時(shí)，亦可抑制幽門部的H1受體，導(dǎo)致胃排空時(shí)間縮短，致使食量增多而體重增加。代表性的藥物如阿斯咪唑、氯雷他定、特非那丁和西替利嗪等。這種作用在不同的個(gè)體之間有較大的差異。

4)頭昏、體位性低血壓。部分H1抗組胺藥抑制腎上腺素受體可以產(chǎn)生頭昏、體位性低血壓等。

5)心臟毒性。H1抗組胺藥有可能對心臟的K+通道產(chǎn)生阻礙作用，影響心肌的復(fù)極化過程，故有潛在的心臟毒性風(fēng)險(xiǎn)，部分患者口服后可出現(xiàn)Q-T間期延長、竇性心動(dòng)過緩、室性心動(dòng)過速、室上性心動(dòng)過速、心房纖顫等類型的心律失常。第2代口服H1抗組胺藥中的特非那定和阿司咪唑因被發(fā)現(xiàn)在少數(shù)患者誘發(fā)Q-T間期延長及尖端扭轉(zhuǎn)型室性心動(dòng)過速，目前在許多國家已被停用。

6)其他。部分H1抗組胺藥偶還可導(dǎo)致血管性水腫、支氣管痙攣、光敏感、瘙癢、蕁麻疹等過敏反應(yīng)，且有個(gè)別驚厥、感覺異常、肌痛、關(guān)節(jié)痛、水腫、情緒紊亂、失眠、做噩夢、轉(zhuǎn)氨酶升高和肝炎的報(bào)道。

使用口服H1抗組胺藥的注意事項(xiàng)：

1) 高空作業(yè)者、駕駛員、機(jī)械操作人員禁用或慎用。盡可能避免與復(fù)方感冒制劑同時(shí)使用，因?yàn)樵S多復(fù)方感冒制劑中含有氯苯那敏等抗組胺藥。

2) 避免與對中樞神經(jīng)系統(tǒng)有抑制作用的飲料(如酒)、鎮(zhèn)靜催眠抗驚厥藥[如地西泮(安定)]、抗精神失常藥(如氯丙嗪)同用，否則有可能引起頭昏、全身乏力、運(yùn)動(dòng)失調(diào)、視力模糊、復(fù)視等中樞神經(jīng)過度抑制癥狀。兒童、老年人、體弱者更易發(fā)生。

3) 避免與抗膽堿類(如阿托品)、三環(huán)類抗抑郁藥(如阿米替林)同用，否則可出現(xiàn)口渴、便秘、排尿困難、心動(dòng)過緩、青光眼癥狀加重、記憶功能障礙等副作用。

4) 青光眼患者禁用苯海拉明、氯苯那敏等。前列腺肥大、幽門梗阻患者慎用賽庚啶、苯海拉明等。

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