基因多態(tài)性與靜脈血栓相關(guān)性的研究進(jìn)展

王璐　葛衛(wèi)紅　徐航

[摘要] 靜脈血栓栓塞癥是一種多基因遺傳性疾病，其基因的相關(guān)性越來越成為學(xué)術(shù)界研究的熱點(diǎn)。目前關(guān)于ABO、F2、G20210A、PAI-1的基因多態(tài)性與靜脈血栓栓塞癥的關(guān)系在國內(nèi)外均有報(bào)道，本文就其相關(guān)性研究進(jìn)行綜述，為臨床預(yù)防、診斷及疾病治療提供新靶點(diǎn)和新思路。

[關(guān)鍵詞] 靜脈血栓栓塞癥；基因多態(tài)性；相關(guān)性

[中圖分類號] R543.6 [文獻(xiàn)標(biāo)識碼] A [文章編號] 1673-7210（2018）03（c）-0031-05

[Abstract] Venous thromboembolism is polygenetic hereditary diseases， and the correlation of its genes has become a famous in academic research. This summary presents a review of literatures reported at home and abroad between ABO， F2， G20210A， PAI-1 in system gene polymorphism and venous thrombosis. This paper reviews the relevant research and provides new targets and new ideas for clinical prevention， diagnosis and disease treatment.

[Key words] Venous thrombosis； Gene polymorphism； Correlation

靜脈血栓栓塞癥（venous thromboembolism，VTE）包括深靜脈血栓（deep venous thrombosis，DVT）和肺栓塞（pulmonary thromboembolism，PTE）兩個(gè)部分。根據(jù)流行病學(xué)研究資料，西方發(fā)達(dá)國家，每年有3000萬～6000萬例VTE[1]發(fā)生，年發(fā)生率約為1%，相關(guān)病死率為12%，僅歐洲，每年有至少150萬例VTE，其中54.35萬例死亡。在發(fā)達(dá)國家，靜脈血栓栓塞被稱為沉默殺手的VTE，發(fā)生時(shí)往往沒有任何征兆[2]。尤其是PTE缺乏特異性的臨床表現(xiàn)，急性PTE是VTE最嚴(yán)重的類型，從無征兆約占7%到急性肺源性心臟病、右心功能不全、休克甚至死亡差異懸殊，其誤診率接近90%[3]?；颊咭坏┏霈F(xiàn)癥狀，則提示已經(jīng)發(fā)生DVT或者PE[4]。

從19世紀(jì)50年代開始，越來越多的研究表明[5]，凝血與纖溶系統(tǒng)基因突變與VTE的發(fā)病相關(guān)，并逐漸成為VTE病因?qū)W研究的熱點(diǎn)。迄今為止，已經(jīng)有12個(gè)基因被證明與VT風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)：ABO、F2、F5、F9、F11、KNG1、PROCR、SLC44A2、STXBP5、THBD、TSPAN15和VWF?，F(xiàn)就目前基因多態(tài)性與VTE的相關(guān)作一綜述。

1 ABO基因

研究證實(shí)[6]，ABO血型與VTE的發(fā)生之間存在相關(guān)性，非O型血人群比O型血人群的VTE發(fā)生率高。Wautrecht等[7]研究證實(shí)，DVT患者中B型和AB型比例明顯高于正常人群，而O型比例明顯低于正常人群。Nordstr？觟m等[8]對瑞典人口DVT發(fā)生進(jìn)行前瞻性研究，結(jié)果顯示非O型血人群比O型血人群的VTE發(fā)生率高，即O型血是VTE的保護(hù)因素。2012年，覆蓋整個(gè)基因組與數(shù)十萬個(gè)單核苷酸多態(tài)性（SNPs）進(jìn)行關(guān)聯(lián)研究的全基因組關(guān)聯(lián)研究（GWAS研究）不僅證實(shí)了A1和B血型會(huì)使VTE風(fēng)險(xiǎn)增加1.5倍，而且提示位于第1號rs2519093的新型常見SNP可以獨(dú)立于主要ABO血型與VTE（OR～1.60）相關(guān)聯(lián)[9]。與此相反，其他研究[10]提出ABOrs2519093是標(biāo)記ABO A1血型的基因座。因此，目前仍然需要進(jìn)一步的研究來分析ABO rs2519093對VT的影響是否與ABO血型的影響有關(guān)。

2 FⅡ G20210A基因

1996年，F(xiàn)Ⅱ G20210A基因多態(tài)性（rs1799963）被鑒定為VTE的另一種遺傳風(fēng)險(xiǎn)因子[11]。此后，凝血酶FⅡ G20210A基因多態(tài)成為血栓研究關(guān)注的熱點(diǎn)。就目前歐美國家研究資料表明，凝血酶原基因G20210A突變是指凝血酶原基因mRNA前體3′端未翻譯區(qū)第20 210位核苷酸發(fā)生G核苷突變[12]。G20210A突變后使得凝血酶原基因合成增多，進(jìn)而使凝血酶原水平升高，從而導(dǎo)致血液高凝[13]。在對VTE病例組和健康對照組進(jìn)行凝血酶原基因的外顯子和5′-和3′-非翻譯區(qū)（untranslated region，UTR）檢測[14]中發(fā)現(xiàn)，VTE患者組中，20210A突變的發(fā)生率是18%，遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于對照組的1%。凝血酶原基因G20210A突變攜帶者發(fā)生VTE的風(fēng)險(xiǎn)比未攜帶者高出3倍。G20210A突變的分布與人種和地理區(qū)域等因素有關(guān)，在西方人群中尤其是白種人中發(fā)生率較高，但在中國人群中該變異的發(fā)生率極低。文獻(xiàn)顯示[15]非西班牙人和墨西哥裔美國人中檢出率為1.1%，美國黑人中檢出率為0.3%。在對中國東北地區(qū)、維吾爾族地區(qū)、山東地區(qū)進(jìn)一步對DVT患者展開的研究顯示，檢出率均為0%[16]，國外公認(rèn)的靜脈血栓形成危險(xiǎn)因子G20210A突變尚不足以成為中國人群中DVT發(fā)生的危險(xiǎn)因素[17]。

3 FⅤ Leiden

FⅤ Leiden（FⅤL）突變是指在氨基酸合成的過程中氨基酸第506位精氨酸被谷氨酸所取代（Arg506氨Gln）的現(xiàn)象。1994年，Dahlb？覿ck等[18]研究發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)Ⅴ的Q506（rs6025）等位基因被是歐洲VTE患者相當(dāng)普遍的易感等位基因。FⅤ的作用是作為活化凝血因子Ⅹ（FⅩa）的輔助因子[19]，加速FⅩa對凝血酶原的激活?；钚缘鞍證（activated protein C，APC）可下調(diào)FⅤa的促凝活性[20]。Bertina等[21]發(fā)現(xiàn)凝血因子FⅤ基因10號外顯子1691位核苷酸發(fā)生G→A突變，會(huì)改變凝血因子Ⅴa分子上的活化蛋白C（APC）裂解位點(diǎn)，使得APC無法滅活凝血因子Ⅴa。這種遺傳變異疾病最終會(huì)導(dǎo)致抗凝劑對活化蛋白C（PC）產(chǎn)生較低的抗凝反應(yīng)，即活性蛋白C抵抗（APCR），從而影響靜脈血栓風(fēng)險(xiǎn)[22]。FⅤL的突變雜合子血栓形成的風(fēng)險(xiǎn)增加5～10倍，而純合子血栓形成風(fēng)險(xiǎn)增加50～100倍[23]。FⅤL突變與種族和地區(qū)分布有關(guān)，其檢出率為2%～13%[24]。在歐美白種人中，F(xiàn)ⅤL突變在靜脈血栓者中的檢測率為12%～30%，攜帶該突變可使VTE的風(fēng)險(xiǎn)升高7倍[25]。而該基因突變在非洲、亞洲人中極為少見。我國對東北地區(qū)、北京、上海、廣東、新疆等地亦有關(guān)于該基因突變的研究，大多數(shù)表明其檢出率均為0%[26]。

4 PAI-1 4G/5G

PAI-1是纖溶酶原激活劑抑制物（plasminogen activator inhibitor，PAI）重要的活性成分[27]。PAI-1可與組織型纖溶酶原激活劑（t-PA）和尿激酶型纖溶酶原激活劑（u-PA）結(jié)合形成復(fù)合物，迅速失活而發(fā)揮抗纖溶作用[28]。此外，PAI-1能夠抑制蛋白C并與活化的蛋白C結(jié)合，從而阻斷其活性，最終導(dǎo)致纖溶系統(tǒng)的活性降低。據(jù)報(bào)道[29]，一些復(fù)發(fā)性DVT家族的成員血漿PAI-1水平升高，同時(shí)PTE的發(fā)生率也增高。Yamada等[30]研究發(fā)現(xiàn)PTE組與DVT組的PAI-1水平均高于對照組，且PTE組的PAI-1水平較DVT組更高，差異均有顯著性。Warde-Farley等[31]對PAI-1基因多態(tài)性在易栓癥中作用的研究發(fā)現(xiàn)，PAI-1基因的兩種多態(tài)性A-844G和-675 4G/5G，A-844G中AA等位基因是DVT的危險(xiǎn)因素。而-675 4G/5G多態(tài)性與VTE關(guān)系不大。馬涵英等[32]研究發(fā)現(xiàn)，實(shí)驗(yàn)組4G/4G基因型頻率明顯高于對照組，且4G/4G基因型患者的血漿PAI-1活性水平最高，呈明顯低纖溶狀態(tài)。古麗尼格爾·吾布力等[33]的研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，VTE人群PAI-1的活性較正常人群高，同樣，4G等位基因?qū)?yīng)的PAI-1水平較5G等位基因?qū)?yīng)的PAI-1水平高，進(jìn)一步證實(shí)PAI-1活性高者，纖溶系統(tǒng)功能降低，導(dǎo)致靜脈血栓病理過程的發(fā)生。但是目前，PAI-1在靜脈血栓形成中的作用還存在爭議[34]，盡管大多數(shù)的研究顯示血漿t-PA和PAI-1水平和血栓形成正相關(guān)，但也有部分研究顯示PAI-I和DVT無相關(guān)性。Akar等[35]檢測了土耳其人群的4G/5G多態(tài)性，發(fā)現(xiàn)PAI-1基因型與VTE無明顯相關(guān)性。在中國漢族人群的DVT患者中，陳永利等[36]研究發(fā)現(xiàn)4G/5G多態(tài)性與DVT的患病危險(xiǎn)性間缺乏關(guān)聯(lián)性，他認(rèn)為該基因突變在DVT發(fā)病機(jī)制中沒有直接的因果效應(yīng)。根據(jù)國內(nèi)外的研究可以看出，PAI-1 4G/5G多態(tài)性與靜脈血栓的相關(guān)性目前尚未明確，仍然需要開展進(jìn)一步的高質(zhì)量研究。

5 MTHFR C677T/A1298C基因

亞甲基四氫葉酸還原酶（methylenetetrahydrofolate reductase，MTHFR）是同型半胱氨酸代謝過程中的關(guān)鍵酶。當(dāng)MTHFR基因發(fā)生突變時(shí)，同型半胱氨酸生成發(fā)生紊亂。目前發(fā)現(xiàn)，MTHFR基因的677位堿基胞嘧啶最常見的2個(gè)基因突變位點(diǎn)為C677T和A1298C 。

MTHFR C677T基因（rs1801133）的第677位堿基胞嘧啶（C）突變?yōu)樾叵汆奏ぃ═），會(huì)使丙氨酸（Ala）變?yōu)槔i氨酸（Val）[37]。纈氨酸突變會(huì)導(dǎo)致MTHFR活性降低，造成血漿同型半胱氨酸在血液中堆積，損傷內(nèi)皮細(xì)胞的結(jié)構(gòu)和功能。血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷后，可導(dǎo)致深靜脈栓塞[45]。該突變產(chǎn)生3種基因型：C/C（野生型），C/T（雜合突變型），T/T（純合突變型）。其中純合突變型（T/T）MTHFR的酶活性最低，比野生型（C/C）MTHFR約低45%[38]。MTHFR C677T在不同國家不同種族中分布有顯著差異，歐洲人677T等位基因頻率在22%～44%，日本人為10.12%，美國人為14.14%[39]。國內(nèi)對中國6個(gè)民族MTHFR基因多態(tài)性進(jìn)行研究[40]，探究不同種族群體MTHFR-C677T多態(tài)性與深靜脈血栓危險(xiǎn)性的相關(guān)性中發(fā)現(xiàn)，MTHFRC677T基漢族人677T等位基因頻率為40%。同型半胱氨酸血癥在白種人和中國臺灣人中已被證實(shí)是靜脈血栓形成的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[41]，但國外部分報(bào)道結(jié)果卻與此相反，通過對31個(gè)研究進(jìn)行薈萃分析后發(fā)現(xiàn)，MTHFR基因C677T突變并未增加VTE的危險(xiǎn)性[42]。這可能是由于MTHFR基因?yàn)槲⑿Щ?，樣本不夠大容易產(chǎn)生誤差而影響結(jié)果。

目前研究表明，MTHFR A1298C多態(tài)性與VTE風(fēng)險(xiǎn)增加無顯著相關(guān)性。在羅馬尼亞人群以及英國人群的研究中并沒有發(fā)現(xiàn)亞甲基四氫葉酸還原酶和靜脈血栓栓塞的常見多態(tài)性之間的關(guān)聯(lián)[43]。目前，MTHFR A 1298C基因多態(tài)性在中國VTE人群中研究較少。

6 EPCR6936A/G

內(nèi)皮細(xì)胞活化蛋白C（EPCR）主要表達(dá)在大血管的內(nèi)皮細(xì)胞膜上，參與激活蛋白C系統(tǒng)。PC與EPCR的結(jié)合可增強(qiáng)PC的活化率，導(dǎo)致抗凝活性顯著提高[44]。最近研究表明，阻斷EPCR可以加速體內(nèi)血栓發(fā)生，這表明EPCR在靜脈血栓形成的易感性和發(fā)展中發(fā)揮作用。EPCR6936位點(diǎn)A/G突變會(huì)使第219位絲氨酸轉(zhuǎn)變?yōu)楦拾被醄45]，使EPCR結(jié)構(gòu)改變，失去穩(wěn)定性，容易導(dǎo)致蛋白酶剪切，進(jìn)而從內(nèi)皮細(xì)胞膜上脫落，失去抗凝功能，并使血漿中可溶性的EPCR（sEPCR）增加[46]。EPCR具有AA、AG和GG三種基因型，EPCR6936位點(diǎn)基因突變能夠增加下肢靜脈血栓的風(fēng)險(xiǎn)，此基因突變頻率呈現(xiàn)種族、地區(qū)差異。孫新六等[47]研究表明G等位基因與下肢靜脈血栓發(fā)生相關(guān)。Yin等[48]研究發(fā)現(xiàn)，VTE組6936AG和6936GG基因型的頻率顯著高于對照組，這表明6936AG和6936GG基因型患者的血栓形成風(fēng)險(xiǎn)增加，與升高的血漿sEPCR水平相關(guān)的EPCR基因6936A/G多態(tài)性是靜脈血栓栓塞的潛在候選危險(xiǎn)因素。

7 其他

國外最新研究[49]表明編碼Thr789Ala（rs1063856-G）的Ala 789與血管性血友病因子vWF水平相關(guān)，其突變會(huì)增加VTE風(fēng)險(xiǎn)（OR～1.15）。此外，與vWF相關(guān)的另一基因STBP5（Tomosyn-1）是編碼突觸融合蛋白5的SNP。相關(guān)研究表明[50]，Ala 789和STXBP5突變會(huì)增加VTE風(fēng)險(xiǎn)。其主要機(jī)制可能與vWF數(shù)量減低，不能完成正常的凝血功能有關(guān)。在進(jìn)一步疾病轉(zhuǎn)化方面，Morange等[51]證實(shí)了KNG1 lle581 Thr（rs710446）與VTE相關(guān)聯(lián)。KNG1基因能編碼高分子量激肽原（HK），加速激肽釋放酶對凝血因子Ⅻ的激活。當(dāng)KNG缺陷時(shí)，HK缺乏會(huì)導(dǎo)致不同程度的凝血功能障礙。除上述SNP外，PROCR是能夠編碼活化蛋白C的受體絲氨酸蛋白酶，絲氨酸蛋白酶可以由凝血途徑激活并參與血液凝途徑，最新研究[52]表明，PROCR的SNP rs867186和rs6088735突變會(huì)增加VTE風(fēng)險(xiǎn)。F11可被凝血酶激活，促進(jìn)凝血過程的發(fā)生，在F11處觀察到了3個(gè)SNP能增加VTE風(fēng)險(xiǎn)的，它們是rs1218625、rs2036914和rs2289252。目前，國外有研究[53]通過約5000例VTE患者的研究發(fā)現(xiàn)TSPAN15 rs78707713和SLC44A2 rs2288904的基因多態(tài)性與VTE相關(guān)聯(lián)。FIX（R338L）Padua突變會(huì)使F9功能增加，相關(guān)研究在VTE患者中發(fā)現(xiàn)了比正常生理水平高8倍的凝血因子Ⅸ活性。除了上述SNP外，國內(nèi)外有實(shí)驗(yàn)研究了纖維蛋白原、D-二聚體、PC、PS、AT與VTE的相關(guān)性。但是，由于研究樣本量較小，目前仍然缺乏關(guān)于該位點(diǎn)基因多態(tài)性對VTE進(jìn)展的大規(guī)模研究。因此，對VTE基因多態(tài)性進(jìn)行進(jìn)一步的研究仍然是臨床研究的熱點(diǎn)。

8展望

VTE其發(fā)病率與基因多態(tài)性密切相關(guān)。就目前研究而言，西方國家開展較多，亞洲處于起步階段。文章中所述的PAI-1 4G/5G基因以及MTHFR C677T突變，目前已被多數(shù)學(xué)者證實(shí)是中國漢族罹患靜脈血栓的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。除了文中描述的SNP外，目前國內(nèi)還有少量關(guān)于SNP與少數(shù)民族靜脈血栓形成相關(guān)性的研究[40]報(bào)道，但因樣本量較小，目前需要進(jìn)一步的研究證實(shí)?？傊琕TE的基因多態(tài)性影響因素復(fù)雜，目前研究結(jié)論仍然存在差異，尚需要大樣本的分層分析來驗(yàn)證。隨著研究的深入，基因與疾病的相關(guān)性將會(huì)越來越受到人們的關(guān)注，相信在不久的將來，基因治療也可能會(huì)成為一種新的治療手段。

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（收稿日期：2017-12-01 本文編輯：張瑜杰）