替格瑞洛治療ST段抬高型心肌梗死的效果

姜陽(yáng) 鄭曉群

[摘要]目的 探討替格瑞洛治療ST段抬高型心肌梗死（STEMI）的效果。方法 選取2016年1月～2017年1月在我院住院治療的120例STEMI患者，且接受直接經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療（PCI），根據(jù)治療方法分為替格瑞洛組和氯吡格雷組，每組各60例。替格瑞洛組患者使用替格瑞洛，氯吡格雷組患者使用氯吡格雷治療，觀察兩組患者PCI術(shù)后3個(gè)月的主要心血管不良事件（major adverse cardiovascular events，MACE）、出血情況及其他不良反應(yīng)。結(jié)果 替格瑞洛組的MACE發(fā)生率為3.3%，低于氯吡格雷組的8.3%，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。兩組患者均無(wú)大出血發(fā)生，小出血發(fā)生率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。替格瑞洛組呼吸困難發(fā)生率高于氯吡格雷組，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。結(jié)論 高齡STEMI患者口服替格瑞洛有減少心血管事件發(fā)生趨勢(shì)，但不增加出血風(fēng)險(xiǎn)。

[關(guān)鍵詞]替格瑞洛；氯吡格雷；ST段抬高型心肌梗死；經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療

[中圖分類號(hào)] R542.22 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A [文章編號(hào)] 1674-4721（2018）3（c）-0056-03

[Abstract]Objective To evaluate the effect of Ticagrelor on acute ST-elevation myocardial infraction.Methods 120 patients with STEMI admitted to our hospital from January 2016 to January 2017 were performed primary PCI.According to the difference of treatment methods，the patients were divided into Ticagrelor group and Clopidogrel group.At the third month after procedure，the incidence of bleeding and major adverse cardiovascular events（MACE） between two groups were compared.Results In Ticagrelor group，the incidence of MACE was 3.3%，which was lower than that in the Clopidogrel group （8.3%），but no significant difference was observed between both groups （P>0.05）.Additionally，the incidence of bleeding，major without，minor was no significant difference was found between both groups（P>0.05）.Conclusion Ticagrelor has a tendency to reduce the incidence of MACE，without the increase of the bleeding incidence，in elderly patients with STEMI.

[Key words]Ticagrelor；Clopidogrel；ST-elevation myocardial infarction；Percutaneous coronary intervention

目前阿斯匹林聯(lián)合氯吡格雷是急性心肌梗死最常用的雙聯(lián)抗血小板治療方案，氯吡格雷是前體藥物，在肝臟內(nèi)通過(guò)細(xì)胞色素P450酶代謝為活性代謝產(chǎn)物才發(fā)揮抑制血小板的作用。CYP2C19基因多態(tài)性是造成氯吡格雷反應(yīng)變異性的主要原因之一[1]。新一代P2Y12受體拮抗劑替格瑞洛，能夠克服氯吡格雷反應(yīng)變異性并進(jìn)一步降低血栓事件再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，2017年ESC急性ST段抬高型心肌梗死（STEMI）治療指南將阿斯匹林聯(lián)合替格瑞洛的雙聯(lián)抗血小板治療持續(xù)至經(jīng)皮冠脈介入治療（PCI）術(shù)后1年，除非有高出血風(fēng)險(xiǎn)的禁忌證[2]。高齡STEMI患者應(yīng)用替格瑞洛聯(lián)合阿司匹林是否安全有效？本研究對(duì)高齡STEMI患者，觀察替格瑞洛聯(lián)合阿司匹林治療STEMI的臨床療效，現(xiàn)報(bào)道如下。

1資料與方法

1.1一般資料

本研究為回顧性分析，選取2016年1月～2017年1月在我院診斷急性STEMI患者（年齡≥65歲），并且接受了直接PCI治療，入選患者符合急性STEMI診斷標(biāo)準(zhǔn)[3]。本研究經(jīng)我院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，且患者自愿簽署知情同意書(shū)。根據(jù)雙聯(lián)抗血小板治療方案的不同分為替格瑞洛組（60例）和氯吡格雷組（60例）。兩組患者的一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性（表1）。

1.2治療方法

患者PCI術(shù)前均接受阿司匹林負(fù)荷劑量300 mg口服（院前未服用阿司匹林）及維持量100 mg，1次/d口服。替格瑞洛組患者接受替格瑞洛負(fù)荷劑量180 mg，口服及維持量90 mg，2次/d口服。氯吡格雷組患者接受氯吡格雷負(fù)荷劑量300 mg口服及維持量75 mg，1次/d，口服。雙聯(lián)抗血小板治療時(shí)程：阿司匹林長(zhǎng)期口服，口服替格瑞洛或氯吡格雷至PCI術(shù)后1年（如無(wú)大出血）。

1.3觀察指標(biāo)

觀察PCI術(shù)后3個(gè)月內(nèi)出現(xiàn)的MACE（心源性死亡、急性心肌梗死、再發(fā)心絞痛）發(fā)生率。觀察患者的出血情況和呼吸困難等不良反應(yīng)。圍術(shù)期出血定義為患者住院期間發(fā)生的出血，依據(jù)出血學(xué)術(shù)研究會(huì)（bleeding academic research consortium，BARC）統(tǒng)一出血定義[4]，大出血定義為第3類/第5類出血，小出血定義為第2類出血。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 19.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，符合正態(tài)分布兩組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；不符合正態(tài)分布的兩組間的比較采用秩和檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以頻數(shù)和百分比表示，組間比較采用卡方檢驗(yàn)，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2結(jié)果

2.1兩組患者M(jìn)ACE發(fā)生率的比較

120例患者全部完成PCI，術(shù)后3個(gè)月隨訪，兩組各不良事件發(fā)生率和總MACE發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）（表2）。

2.2兩組患者出血情況的比較

兩組患者均無(wú)大出血發(fā)生，隨訪期間替格瑞洛組發(fā)生小出血2例（3.3%），其中1例穿刺點(diǎn)出血，1例鼻出血；氯吡格雷組發(fā)生小出血1例（1.7%），為皮膚瘀斑，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。

2.3兩組患者呼吸困難發(fā)生率的比較

替格瑞洛組出現(xiàn)呼吸困難5例（8.3%），氯吡格雷組1例（1.7%），差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。

3討論

急性STEMI是威脅生命的危重癥，即使心肌得到有效再灌注，急性心肌梗患者1年MACE發(fā)生率仍高達(dá)8%～23%[5]。

阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷是STEMI患者臨床常用的抗血小板方案，但研究表明氯吡格雷對(duì)血小板聚集的抑制作用有顯著的個(gè)體差異性，部分患者存在氯吡格雷抵抗，有很高的再發(fā)缺血性心臟事件的風(fēng)險(xiǎn)。PLATO研究[6]結(jié)果表明，替格瑞洛較氯吡格雷進(jìn)一步改善了急性冠脈綜合征患者的預(yù)后。多部歐美指南推薦替格瑞洛做為急性冠脈綜合征患者的首選抗血小板藥物[7-10]。

替格瑞洛是新型的P2Y12受體拮抗劑，為非前體藥物，本身具有活性形態(tài)，無(wú)需在肝臟進(jìn)行生物轉(zhuǎn)化，因而吸收快，起效快，療效穩(wěn)定。替格瑞洛和P2Y12受體結(jié)合是可逆的，停藥后血小板功能恢復(fù)，因而降低了出血風(fēng)險(xiǎn)[11]。本研究結(jié)果顯示，兩組患者隨訪3個(gè)月，未發(fā)生大出血事件，替格瑞洛組小出血發(fā)生率（3.3%）略高于氯吡格雷組（1.7%），但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。本研究結(jié)果顯示，替格瑞洛組再發(fā)心絞痛（1.7%）低于氯吡格雷組（5.0%），替格瑞洛組總MACE發(fā)生率（3.3%）低于氯吡格雷組（8.3%），差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但替格瑞洛抗血小板治療有降低STEMI患者PCI術(shù)后3個(gè)月內(nèi)MACE事件發(fā)生率的趨勢(shì)。臨床醫(yī)生選擇抗血小板藥物治療方案時(shí)既關(guān)注降低缺血風(fēng)險(xiǎn)，也關(guān)注出血風(fēng)險(xiǎn)。隨著中國(guó)人口的老齡化，高齡合并多支病變以及多個(gè)危險(xiǎn)因素的STEMI患者人數(shù)逐年增加，這些患者抗栓治療和直接PCI治療并發(fā)癥的發(fā)生率增高，同時(shí)出血也是高危，本研究中的替格瑞洛聯(lián)合阿司匹林的雙聯(lián)抗血小板方案，抗缺血治療同時(shí)并不增加患者的出血風(fēng)險(xiǎn)，臨床應(yīng)用安全有效。

氯吡格雷是前體藥物，非可逆性結(jié)合，起效時(shí)間2～8 h，而替格瑞洛非前體藥物，可逆性結(jié)合，起效時(shí)間30 min～4 h[11]，替格瑞洛的抗血小板作用比氯吡格雷起效更快，對(duì)急性STEMI患者入醫(yī)院后立即行PCI治療有重要意義[12]。PLATO研究STE-ACS亞組[13]分析顯示：與氯吡格雷相比，替格瑞洛使MACE發(fā)生率（10.8% vs.9.8%，HR=0.87 95%CI：0.75～1.01）、再發(fā)心肌梗死（HR=0.80，P=0.03）、總死亡率和支架內(nèi)血栓發(fā)生率（HR=0.66，P=0.03）明顯降低。ATLANTIC研究[14]表明STEMI直接PCI患者盡早使用替格瑞洛，可減少支架內(nèi)血栓發(fā)生率且不增加主要出血風(fēng)險(xiǎn)。鑒于上述研究結(jié)果，歐洲指南推薦STEMI患者優(yōu)先選擇替格瑞洛[9]。呼吸困難是替格瑞洛的常見(jiàn)不良反應(yīng)，可能與血漿腺苷濃度增高相關(guān)。PLATO研究中，替格瑞洛組呼吸困難發(fā)生率為14.5%，本研究中替格瑞洛組呼吸困難發(fā)生率為8.3%，低于RESPOND研究[15]替格瑞洛組呼吸困難發(fā)生率13.0%，本研究患者的呼吸困難多在口服替格瑞洛的1周內(nèi)發(fā)生，而且均為輕度呼吸困難，并未影響患者的活動(dòng)量，患者可以耐受，隨訪期間患者均未停藥。

阿司匹林聯(lián)合替格瑞洛的雙聯(lián)抗血小板方案，具有減少高齡STEMI患者心血管事件發(fā)生的趨勢(shì)，不增加出血的發(fā)生率，臨床應(yīng)用安全有效。本研究樣本量小，觀察時(shí)間短，存在局限性，高齡STEMI患者的應(yīng)用替格瑞洛的抗血小板治療方案能否帶來(lái)臨床凈獲益待進(jìn)一步大規(guī)模隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)進(jìn)一步評(píng)價(jià)。

[參考文獻(xiàn)]

[1]Zoheir N，Abd Elhamid S，Abulata N，et al.P2Y12 receptor gene polymorphism and antiplatelet of Clopidogrel in patients with coronary artery disease after coronary stenting[J].Blood Coagul Fibrinol，2013，24（5）：525-531.

[2]Ibanez B，James S，Agewall S，et al.2017 ESC Guidelines for the management of acute myocardial infarction in patients presenting with ST-segment elevation[J].Eur Heart J，2018， 39（2）：119-177.

[3]O'Gara PT，Kushner FG，Ascheim DD，et al.2013 ACCF/AHA guideline for the management of ST elevation myocardial infarction[J].J Am Coll Cardiol，2013，61（4）：485-510.

[4]Mehran R，Rao SV，Bhatt DL，et al.Standardized bleeding definitions for cardiovascular clinical trials：a consensus report from the Bleeding Academic Research Consortium[J].Circulation，2011，123（23）：2736-2747.

[5]Chen C，Wei J，Al Badri A，et al.Coronary microvascular dysfunction-epidemiology，pathogenesis，prognosis，diagnosis，risk factors and therapy[J]Circ J，2016，81（1）：3-11.

[6]Wallentin L，Beeker RC，Budaj A，et al.Ticagrelor versus Clopidogrel in patients with acute coronary syndromes[J].N Engl J Med，2009，361（11）：1045-1057.

[7]Hamm CW，Bassand JP，Agewall S，et al.ESC Guidelines for the management oi acute eoronary syndromes in patients presenting without persistent ST-segment elevation：The Task Force for the management of acute coronary syndromes（ACS） in patients presenting without persistent ST-segment elevation of the European Socicty of Cardiolgy （ESC）[J].Eur Heart J，2011，32（23）：2999-3054.

[8]OGara PT，Kushner FG，Aseheim DD，et a1.2013 ACCF/AHA guideline for the Management of ST-elevation myocardial infarction：a report of the American College of Cardiology Foundatinn/American Heart Association Task Force on practice guidelines[J].J Am Coll Cardiol，2013，61（4）：e78-e140.

[9]Windecker S，Kolh P，Alfonso F，et a1.2014 ESC/EACTS Guidelines on myocardial revascularization：The Task Force on Myocardial Revascularization of the European Society of Cardiology（ESC） and the European Association for Cardio.Thoracic Surgery（EACTS） Developed with the special contribution of the European Association of Percutaneous Cardiovascular Interventions （EAPCI）[J].Eur Heart J，2014，35（37）：254l-2619.

[10]Amsterdam EA，Wenger NK，Brindis RG，et a1.2014 AHA/ACC guideline for the management of patients with non.ST-elevation acute coronary syndromes：a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on practice guidelines[J].Circulation，2014， 130（25）：2354-2394.

[11]Jeong YH，Smith SC Jr，Gurbel PA.Long-term use of ticagrelor in patients with prior myocardial infarction[J].N Engl J Med，2015，373（13）：1273-1274.

[12]Ranehi F，Angiolillo DJ.Novel antiplatelet agents in acute coronary syndrome[J].Nat Rev Cardiol，2015，2（1）：30-47.

[13]Steg PG，James S，Harrington RA，et al.Ticagrelor versus Clopidogrel in patients with ST-elevation acute coronary syndromes intended for reperfusion with primary percutaneous coronary intervention：A Platelet Inhibition and Patient Outcomes （PLATO） trial subgroup analysis[J].Circulation，2010，122（21）：2131-2141.

[14]Montalescot G，van′t Hof AW，Lapostolle F，et al.Prehospital ticagrelor in ST segment elevation myocardial infarction[J].N Engl J Med，2014，371（11）：1016-1027.

[15]Gurbel PA，Bliden KP，Butler K，et al.Response to ticagrelor in Clopidogrel nonresponders and responders and effect of switching therapies：the respond study[J].Circulation，2010，121（10）：1188-1199.