右美托咪定在體外循環(huán)心臟手術(shù)中的應(yīng)用研究進(jìn)展

鐘河江 楊天德

[摘要]右美托咪定是高選擇性α2受體激動(dòng)劑，具有劑量依賴的鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛和抗交感活性，緩解麻醉及手術(shù)相關(guān)的應(yīng)激反應(yīng)，且無明顯呼吸抑制等特性，作為麻醉輔助藥物廣泛應(yīng)用于臨床。近年來研究表明，右美托咪定用于體外循環(huán)心臟手術(shù)可減少麻醉藥物用量，穩(wěn)定血流動(dòng)力學(xué)，具有明顯的心肌保護(hù)作用，并具有抗炎特性，能明顯減少患者圍術(shù)期心血管事件發(fā)生率，促進(jìn)心臟手術(shù)患者術(shù)后康復(fù)。本文就右美托咪定在體外循環(huán)心臟手術(shù)中的臨床應(yīng)用進(jìn)行了簡(jiǎn)要綜述。

[關(guān)鍵詞]右美托咪定；體外循環(huán)；心臟手術(shù)；心肌保護(hù)；麻醉

[中圖分類號(hào)] R614 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A [文章編號(hào)] 1674-4721（2018）3（c）-0025-04

[Abstract]Dexmedetomidine，a highly selective α2 agonist，provides dose-dependent sedation，analgesia，and anti-sympathetic activity.It alleviates the stress associated with anesthesia and surgery，without obvious respiratory depression.Dexmedetomidine as an anesthetic adjunct was widely used in clinical anesthesia.Recently，studies have shown that perioperative administration of dexmedetomidine decreases the need for anesthetics and maintains hemodynamic stability.It induces myocardial protection and anti-inflammatory effects and significantly reduces the incidence of perioperative cardiovascular events in patients undergoing cardiac surgery with cardiopulmonary bypass.Therefore，perioperative dexmedetomidine improves the recovery of the patients undergoing cardiac surgery.This paper mainly elaborate the clinical use of dexmedetomidine in patients undergoing cardiac surgery with cardiopulmonary bypass.

[Key words]Dexmedetomidine；Cardiopulmonary bypass；Cardiac surgery；Myocardial protection；Anesthesia

心血管事件是心臟手術(shù)圍術(shù)期常見并發(fā)癥，不僅延長(zhǎng)患者住院時(shí)間，增加醫(yī)療費(fèi)用，而且增加死亡率。外科應(yīng)激反應(yīng)引起患者兒茶酚胺水平增高是誘發(fā)心血管事件的主要因素之一。右美托咪定（dexmedetomidine，DEX）是新一代高選擇性α2受體激動(dòng)劑，具有鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛、抗交感活性，并且無明顯呼吸抑制，作為麻醉輔助藥物廣泛應(yīng)用于臨床。近年來研究表明，DEX用于體外循環(huán)心臟手術(shù)具有明顯的心肌保護(hù)和穩(wěn)定血流動(dòng)力學(xué)的作用，能明顯減少患者圍術(shù)期心血管事件發(fā)生率[1]，促進(jìn)心臟手術(shù)患者術(shù)后康復(fù)，已廣泛應(yīng)用于心臟手術(shù)。

1右美托咪定的藥理特性

DEX作為α2受體激動(dòng)劑，通過劑量依賴激活突觸前、突觸后及突觸外的α2受體，產(chǎn)生其藥理特性。DEX與藍(lán)斑核的受體結(jié)合產(chǎn)生鎮(zhèn)靜及抗焦慮作用，與脊髓內(nèi)受體結(jié)合產(chǎn)生鎮(zhèn)痛作用，激活位于交感神經(jīng)及中樞神經(jīng)系統(tǒng)的突觸前受體可產(chǎn)生抗交感活性，緩解應(yīng)激反應(yīng)，并無明顯呼吸抑制。此外，DEX還具有利尿、抗寒顫及減少術(shù)后譫妄，并能減少術(shù)中阿片類藥物及全身麻醉藥物的用量[2]，是全身麻醉較好的輔助藥物。DEX對(duì)血壓的影響呈雙相、劑量依賴性變化，其血流動(dòng)力學(xué)效應(yīng)來自外周及中樞性機(jī)制。在高劑量時(shí)，DEX通過激活位于血管平滑肌細(xì)胞的α2β受體，產(chǎn)生血壓升高效應(yīng)，此效應(yīng)可由緩慢靜脈注射所消除。在低劑量時(shí)，DEX的主要作用是降低交感神經(jīng)活性，通過在神經(jīng)效應(yīng)器接頭處減少去甲腎上腺素釋放和抑制交感神經(jīng)的神經(jīng)傳遞，顯著降低循環(huán)中兒茶酚胺水平，并伴隨輕度血壓下降和適度的心率減慢。當(dāng)持續(xù)輸注DEX時(shí)，可產(chǎn)生穩(wěn)定的血流動(dòng)力學(xué)效應(yīng)，明顯的低血壓反應(yīng)常發(fā)生在低血容量或血管收縮狀態(tài)的患者。給予DEX后出現(xiàn)的心動(dòng)過緩，可能與中樞性交感神經(jīng)抑制、部分性壓力感受器反射和副交感神經(jīng)活性增強(qiáng)有關(guān)，常見于副交感神經(jīng)張力較高的年輕患者。

2右美托咪定的心肌保護(hù)作用

動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究表明，DEX對(duì)心肌缺血再灌注損傷有保護(hù)作用。在離體大鼠心臟缺血再灌注損傷模型中，發(fā)現(xiàn)缺血前給予DEX可明顯減小心肌梗死面積，通過α2受體產(chǎn)生心肌保護(hù)作用[3]。同樣，在離體大鼠心臟缺氧再復(fù)氧損傷模型中，缺氧前給予DEX可對(duì)缺氧再復(fù)氧誘發(fā)的左室功能障礙有直接的保護(hù)作用，但缺氧后給予DEX則無此效應(yīng)[4]。心肌缺血可引起心肌組織去甲腎上腺素濃度迅速增加，進(jìn)一步加速心肌損傷，誘發(fā)室性心律失常。Yoshitomi等[5]將DEX直接注射到豬心臟冠狀動(dòng)脈左前降支，發(fā)現(xiàn)DEX能明顯減少灌注誘發(fā)的室性心律失常，增強(qiáng)心室收縮性，并抑制再灌注后去甲腎上腺素濃度的增加。因此，DEX可以不通過中樞神經(jīng)系統(tǒng)介導(dǎo)，直接作用于心肌，對(duì)心肌缺血再灌注損傷產(chǎn)生保護(hù)作用。冠狀動(dòng)脈內(nèi)給予DEX產(chǎn)生的心肌保護(hù)作用可能是通過激活心臟突觸前α2受體所介導(dǎo)。另外，在心肌缺血之后再給予DEX，雖然對(duì)血流動(dòng)力學(xué)及冠脈血流無明顯影響，但卻能顯著增加心肌梗死面積[6]。由此可見，DEX的給藥時(shí)機(jī)也對(duì)其心肌保護(hù)作用產(chǎn)生一定的影響。

臨床研究表明，DEX是心臟手術(shù)中較有益的麻醉輔助藥物。Wijeysundera等[7]調(diào)查了成人心血管手術(shù)中應(yīng)用α2受體激動(dòng)劑（包括DEX、可樂定及米伐西醇）對(duì)圍術(shù)期心血管并發(fā)癥及死亡率的影響，發(fā)現(xiàn)α2受體激動(dòng)劑能明顯降低患者在心血管手術(shù)期間心肌梗死發(fā)生率及死亡率。Riha等[8]觀察了DEX聯(lián)合氯胺酮用于冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)（coronary artery bypass grafting，CABG）對(duì)心臟的保護(hù)作用，發(fā)現(xiàn)與七氟醚聯(lián)合舒芬太尼相比，DEX聯(lián)合氯胺酮組更能顯著地降低心肌鈣蛋白Ⅰ（cardiac troponinⅠ，cTnⅠ）和肌酸激酶同工酶（CK-MB）水平，因此認(rèn)為DEX聯(lián)合氯胺酮麻醉對(duì)心臟保護(hù)作用優(yōu)于七氟醚聯(lián)合舒芬太尼麻醉。Chi等[9]發(fā)現(xiàn)給予DEX負(fù)荷量1 μg/kg及維持量0.6 μg/（kg·h）可減少非體外循環(huán)冠脈搭橋術(shù)患者心肌損傷。在心臟手術(shù)中，血壓升高和心率增快均可增加心臟后負(fù)荷，引起心肌氧供需平衡失調(diào)。DEX作為α2受體激動(dòng)劑可減輕麻醉及手術(shù)操作引起的交感應(yīng)激反應(yīng)，降低血中兒茶酚胺濃度，因此在心血管手術(shù)中可穩(wěn)定血流動(dòng)力學(xué)，降低心動(dòng)過速的發(fā)生率，改善患者圍術(shù)期心肌氧供需平衡，從而有助于減輕心肌損傷。

雖然大量動(dòng)物實(shí)驗(yàn)及臨床研究證實(shí)了DEX具有明顯的心肌保護(hù)作用，但在一些研究中未曾得到證實(shí)。Tosun等[10]在體外循環(huán)CABG患者給予DEX負(fù)荷量0.5 μg/kg及維持量0.5 μg/（kg·h）至手術(shù)結(jié)束，與對(duì)照組比較，術(shù)后2、24和48 h的CK-MB及cTnⅠ差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，故認(rèn)為DEX不能減少體外循環(huán)CABG患者心肌損傷。在另一項(xiàng)非體外循環(huán)冠脈搭橋術(shù)的研究中，圍術(shù)期輸注DEX0.3～0.7 μg/（kg·h），術(shù)后CK-MB和cTnⅠ變化水平與對(duì)照組差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，認(rèn)為應(yīng)用此劑量DEX不能明顯減輕心肌損傷[11]。對(duì)于這些研究結(jié)果的差異，可能是因?yàn)榕R床研究受多種因素影響，如樣本量偏小、DEX使用劑量小以及臨床中應(yīng)用如七氟醚、瑞芬太尼等具有一定的心肌保護(hù)作用的麻醉藥物，干擾了其研究結(jié)果。

3右美托咪定具有抗炎作用

體外循環(huán)心臟手術(shù)由于血液與體外循環(huán)管道接觸、外科創(chuàng)傷及缺血再灌注損傷等均可誘發(fā)炎癥反應(yīng)，引起各種炎性介質(zhì)釋放增加，導(dǎo)致組織器官功能障礙?？寡资菧p少體外循環(huán)心臟手術(shù)后組織器官功能障礙的重要保護(hù)措施。在內(nèi)毒素誘發(fā)的休克大鼠模型研究中，DEX可降低大鼠死亡率，降低內(nèi)毒素大鼠炎性細(xì)胞因子TNF-α及IL-6血漿水平[12]。另有研究表明，α2受體激動(dòng)劑可調(diào)控內(nèi)毒素誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞TNF-α的分泌[13]。并且，DEX可抑制內(nèi)毒素刺激外周血單核細(xì)胞TNF-α及IL-6的產(chǎn)生[12-14]。因此，DEX可能通過調(diào)控巨噬細(xì)胞及單核細(xì)胞細(xì)胞因子的產(chǎn)生而發(fā)揮抗炎效應(yīng)[12]。雖然目前尚無系統(tǒng)性在體研究以明確DEX對(duì)人體炎性細(xì)胞功能的影響，但在臨床研究中，術(shù)后給予DEX可明顯緩解細(xì)胞因子TNF-α、IL-1及IL-6升高[15-16]。Bulow等[17]發(fā)現(xiàn)在異丙酚及舒芬太尼全身麻醉下，術(shù)中聯(lián)合應(yīng)用0.3 μg/（kg·h）的DEX能明顯減少微創(chuàng)體外循環(huán)（mini-CPB）下行CABG術(shù)患者血漿中IL-1、IL-6、TNF-α及INF-γ水平，能減輕CABG術(shù)后的炎癥反應(yīng)。在主動(dòng)脈阻斷后應(yīng)用DEX負(fù)荷量1 μg/kg，隨后以0.5 μg/（kg·h）維持至術(shù)畢，發(fā)現(xiàn)DEX能明顯降低體外循環(huán)誘發(fā)的血漿中高遷移率族蛋白B1（high-mobility group box 1，HMGB1）及IL-6水平增高[18]。HMGB1可誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞及中性粒細(xì)胞產(chǎn)生炎性細(xì)胞因子如IL-1、IL-6、IL-8及TNF-α等，其在心肌缺血再灌注損傷中起重要作用。因此，DEX在體外循環(huán)心臟手術(shù)中具有一定的抗炎效應(yīng)，減少炎性介質(zhì)釋放，有利于患者術(shù)后康復(fù)。

4右美托咪定在小兒心臟手術(shù)中的應(yīng)用

即使目前DEX批準(zhǔn)的指征僅用于成年患者機(jī)械通氣24 h內(nèi)鎮(zhèn)靜，但由于DEX具有較多的臨床應(yīng)用優(yōu)點(diǎn)，其在小兒手術(shù)及術(shù)后ICU中的應(yīng)用研究越來越多。研究表明，嬰幼兒胸心外科手術(shù)后ICU鎮(zhèn)靜所需的DEX劑量要大于年長(zhǎng)兒童[19]。DEX的藥代動(dòng)力學(xué)與患者年齡相關(guān)，在<2歲嬰幼兒與>2歲小兒相比，總的血漿清除率相似，但分布容積和清除半衰期（t1/2）在<2歲嬰幼兒明顯增加[20]。有少數(shù)關(guān)于DEX在小兒心臟手術(shù)中的應(yīng)用研究。Mukhtar等[21]在30例體外循環(huán)心臟手術(shù)的小兒患者，發(fā)現(xiàn)相對(duì)于基礎(chǔ)值，應(yīng)用DEX（負(fù)荷量0.5 μg/kg 10 min注完，維持量0.5 μg/（kg·h）后在切皮過程中動(dòng)脈血壓和心率均明顯下降。在對(duì)照組，心率和動(dòng)脈血壓在切皮至體外循環(huán)結(jié)束均明顯增加。兩組的血漿皮質(zhì)醇、腎上腺素、去甲腎上腺素及血糖相對(duì)于基礎(chǔ)值均明顯增加，然而這些值在對(duì)照組均明顯高于DEX組。據(jù)此認(rèn)為嬰幼兒心臟手術(shù)中應(yīng)用DEX可引起心率和動(dòng)脈血壓下降，并降低皮質(zhì)醇、兒茶酚胺和血糖水平，緩解外科手術(shù)刺激誘發(fā)的血流動(dòng)力學(xué)波動(dòng)及神經(jīng)內(nèi)分泌反應(yīng)。

在健康成年患者，DEX血漿濃度低于1.9 ng/ml對(duì)肺血管阻力無影響，但高于此濃度則可明顯增加肺血管阻力[22]。Lazol等[23]應(yīng)用超聲心動(dòng)圖觀察了DEX對(duì)先天性心臟病患兒術(shù)后肺動(dòng)脈壓力的影響，發(fā)現(xiàn)給予DEX負(fù)荷量后肺動(dòng)脈收縮壓有輕度下降，研究者認(rèn)為這不是由DEX對(duì)肺動(dòng)脈有直接擴(kuò)張作用所致，而是與DEX鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛和激活了中樞神經(jīng)系統(tǒng)α2受體引起的抗交感活性有關(guān)，因此認(rèn)為常規(guī)劑量的DEX并不增加患兒先天性心臟病術(shù)后肺動(dòng)脈壓力。術(shù)后應(yīng)用DEX，由于可降低麻醉藥物及阿片類藥物用量，且對(duì)呼吸功能影響較小，有利于患兒術(shù)后早期撤離呼吸機(jī)及拔除氣管導(dǎo)管。然而，對(duì)于復(fù)雜先天性心臟病和梗阻性病變患兒行心臟手術(shù)期間，在體外循環(huán)轉(zhuǎn)流之前宜謹(jǐn)慎應(yīng)用DEX，而在體外循環(huán)期間和術(shù)后ICU應(yīng)用DEX是有益處的[24]。

5右美托咪定的心血管不良反應(yīng)

DEX除引起雙相的心血管反應(yīng)外，對(duì)心臟傳導(dǎo)系統(tǒng)也有一定的影響。Hammer等[25]發(fā)現(xiàn)DEX可抑制小兒竇房結(jié)和房室結(jié)功能，QT間期延長(zhǎng)。因此，患者接受其他影響心臟傳導(dǎo)的藥物（如地高辛、β受體阻滯劑及抗心律失常藥物等）治療時(shí)，可增強(qiáng)DEX相關(guān)的心動(dòng)過緩風(fēng)險(xiǎn)。對(duì)于心臟傳導(dǎo)系統(tǒng)異常的患者進(jìn)行心臟手術(shù)，以及術(shù)中需靠近心臟傳導(dǎo)組織進(jìn)行縫合的手術(shù)（如室間隔缺損修補(bǔ)、房室管手術(shù)等），應(yīng)用DEX就可能加重其心臟傳導(dǎo)障礙。進(jìn)行心臟電生理檢測(cè)的患者也建議不使用DEX，其可干擾心臟傳導(dǎo)系統(tǒng)。另外，有嚴(yán)重心動(dòng)過緩和/或房室傳導(dǎo)功能障礙的患者也應(yīng)避免使用DEX。然而，Chrysostomou等[26]研究發(fā)現(xiàn)先天性心臟病患兒術(shù)后應(yīng)用DEX與對(duì)照組相比并不明顯延長(zhǎng)心電圖PR和QRS間期，認(rèn)為DEX對(duì)嬰幼兒心臟傳導(dǎo)系統(tǒng)沒有明顯影響。

DEX可誘發(fā)心動(dòng)過緩，若同時(shí)使用其他負(fù)性變時(shí)作用藥物，則有發(fā)生的嚴(yán)重心動(dòng)過緩，甚至心跳驟停的風(fēng)險(xiǎn)。Bharati等[27]報(bào)道了6例應(yīng)用DEX引發(fā)術(shù)中心跳驟停的病例，其中1例有明顯的心動(dòng)過緩，3例有急性血壓下降，其余2例心跳驟停前有明顯的外科失血或急性血壓下降。Shah等[28]報(bào)道一例老年女性患者應(yīng)用DEX在拔出起搏器導(dǎo)線過程中發(fā)生心跳驟停，作者推測(cè)患者可能存在心臟傳導(dǎo)系統(tǒng)疾患，使用DEX后因其抗交感特性可能引起心臟起搏閾值增加，導(dǎo)致起搏脈沖的非捕獲，引發(fā)心室停頓及心跳驟停，所以在心臟傳導(dǎo)系統(tǒng)障礙的患者中慎用DEX。然而，患者術(shù)中發(fā)生心跳驟?？赡苁嵌喾N因素作用的結(jié)果，如患者心臟傳導(dǎo)系統(tǒng)障礙、低血容量、合用其他藥物（如全身麻醉藥及阿片類藥物）對(duì)心動(dòng)過緩和低血容量產(chǎn)生協(xié)同效應(yīng)、增加迷走神經(jīng)興奮的藥物（吡斯的明）、DEX劑量過大以及合用抗心律失常藥物（如胺碘酮）等，若能及早消除這些不利因素并加以預(yù)防，是可以避免患者術(shù)中發(fā)生心跳驟停的。

6小結(jié)

DEX在體外循環(huán)心臟手術(shù)中除鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛作用外，還具有抗交感活性，緩解麻醉及手術(shù)刺激引發(fā)的應(yīng)激反應(yīng)，在圍術(shù)期能穩(wěn)定血流動(dòng)力學(xué)并具有明顯的心肌保護(hù)作用，同時(shí)還具有一定的抗炎特性，能減少患者圍術(shù)期心血管事件發(fā)生率，在心臟手術(shù)中應(yīng)用前景廣闊。雖然目前在小兒心臟手術(shù)中的應(yīng)用研究較少，但隨著基礎(chǔ)與臨床研究的不斷深入，DEX在嬰幼兒心臟手術(shù)中應(yīng)用的劑量及有關(guān)的安全性將進(jìn)一步得到明確。

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