靜脈注射環(huán)氧合酶-2抑制劑在帶狀皰疹神經(jīng)痛患者中的療效觀察

代月娥，文傳兵，劉 柳，林 濤，杜 宇(四川省醫(yī)學(xué)科學(xué)院·四川省人民醫(yī)院疼痛科，四川 成都 610072)

帶狀皰疹神經(jīng)痛是由水痘帶狀皰疹病毒(varicella-zostre virus，VZV)感染周圍神經(jīng)導(dǎo)致疼痛的一種神經(jīng)病理性疼痛綜合征。急性帶狀皰疹感染后持續(xù)疼痛時間大于1個月定義為帶狀皰疹后神經(jīng)痛(Post-herpetic neuralgia,PHN)，是帶狀皰疹最嚴重的并發(fā)癥[1]。老年患者PHN發(fā)病率高，是公認的世界級疼痛性疾病。目前研究顯示，年齡越大，發(fā)病率越高[2]。我國進入老齡化社會，全國60歲以上老年人口已經(jīng)達到2.3億，占總?cè)丝诘?6.7%。到2020年，我國人口老齡化水平將達到17.8%。因此，加強急性期帶狀皰疹神經(jīng)痛的治療，降低PHN的發(fā)生是目前臨床工作的重點[3]。本試驗將探討環(huán)氧合酶-2抑制劑帕瑞昔布鈉用于急性期帶狀皰疹神經(jīng)痛的患者，通過觀察試驗組和對照組兩組患者在不同時點的疼痛評分、皰疹結(jié)痂脫落情況和測定不同時點患者血清中炎性反應(yīng)因子含量，隨訪觀察PHN的發(fā)生率，為臨床優(yōu)化治療方案、降低PHN發(fā)生率提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1一般資料：本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準,所有患者或家屬均簽署《知情同意書》，選擇我院2016年6月～2017年11月疼痛科住院的急性期帶狀皰疹神經(jīng)痛患者60例,年齡50～75歲,體重43～80 kg,ASA Ⅰ～Ⅱ級符合帶狀皰疹神經(jīng)痛診斷標準納入本研究。納入標準：①符合《疼痛診療學(xué)》中HZ診斷標準[4]；②病程小于10 d；③皰疹皮損分布區(qū)主要為胸背部、腰腹部等軀干部,均沿相應(yīng)脊神經(jīng)走向成簇樣分布的紅色丘皰疹,伴明顯神經(jīng)痛表現(xiàn)；④疼痛視覺模擬評分(VAS)≥4分；⑤術(shù)前檢查未見其他神經(jīng)系統(tǒng)疾病及精神疾病,術(shù)前無癲癇發(fā)作,偏癱及失語,無其他系統(tǒng)腫瘤病史,心、肺功能未見明顯異常,肝、腎、電解質(zhì)功能基本正常，血糖、血壓控制穩(wěn)定。病例排除標準：①不符合HZ診斷標準者；②合并其他引起神經(jīng)痛的潛在疾病,不能明確判斷疼痛單純?yōu)閹畎捳钜鹫?；③合并嚴重的心血管、腦血管、肝、腎、造血系統(tǒng)等原發(fā)性疾病或全身衰竭者,惡性腫瘤、精神病患者；④已入組并已完成治療方案,又接受其他治療方法的病例或拒絕定期詳細評估治療后情況及隨訪的患者。

1.2治療過程：符合本研究納入標準的HZ住院患者,按照隨機數(shù)字表法隨機分為兩組(n=30)：試驗組(P組)、對照組(C組)。所有患者均經(jīng)規(guī)范化口服藥物：按照加巴噴丁用藥指南給藥，第一晚加巴噴丁給藥300 mg,第2天中午、晚上分別口服加巴噴丁300 mg，第3天開始加巴噴丁300 mg，3次/d；3天后根據(jù)患者疼痛程度和疼痛頻率的變化情況調(diào)整加巴噴丁劑量，最大量加至600 mg，3次/d。甲鈷胺片500 μg，3次/d；阿米替林12.5 mg,1次/d。P組患者在上訴口服藥物基礎(chǔ)上給予40 mg帕瑞昔布鈉(生產(chǎn)廠家：輝瑞制藥有限公司；國藥準字J20080045)稀釋至5 ml連續(xù)靜脈注射3 d，對照組給予相等劑量生理鹽水5 ml，固定同一名護士進行操作。

1.3觀察評價指標：兩組患者均在入院當天、靜脈滴注帕瑞昔布鈉后第1、3、5、8、11天進行疼痛評分、睡眠質(zhì)量(SIS)評分，觀察皰疹結(jié)痂日期和脫落時間，同時記錄不良反應(yīng)。疼痛評分采用(visual analogue scale，VAS)作為疼痛程度評價指標。0分為無痛，10分為劇烈疼痛；讓患者在描述最劇烈疼痛程度所代表數(shù)字上畫圈，0代表無痛，1～3代表輕度疼痛(疼痛不影響睡眠)，4～6代表中度疼痛(疼痛影響入睡困難)，7～10代表重度疼痛(不能入睡或者睡眠中痛醒)。睡眠質(zhì)量SIS采用類似VAS評分法：0分為不影響睡眠,10分為因疼痛完全無法睡眠。在上訴相同時間點采集患者血清并測量IL-1β、IL-6、TNF-α含量。同時記錄所有患者的頭暈、頭痛、惡心、嘔吐、嗜睡、乏力、嚴重竇性心動過緩(心率<50次/min，需要給予阿托品等藥物處理)等不良反應(yīng)。經(jīng)治療疼痛緩解又恢復(fù)到治療前的疼痛程度定為復(fù)發(fā)，所有患者出院后門診或電話隨訪90 d，統(tǒng)計發(fā)生PHN的患者例數(shù)。以上指標及評分固定一名主治醫(yī)師進行評定和記錄。

2 結(jié)果

2.1一般資料比較：在參加此項前瞻性隨機對照研究的60例患者中，兩組患者在性別比例、年齡、病程、合并癥、VAS、SIS評分等方面比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

表1患者的一般資料(n=30)

組別性別(男/女，例)合并癥(例)高血壓 糖尿病年齡(x±s，歲)病程(x±s，d)體重(x±s，kg)VAS(x±s)SIS(x±s)P組13/17128671±7634±24635±3272±1363±12C組14/16147659±9232±27628±2971±1661±16t值06650732065808210794085208310785P值>005>005>005>005>005>005>005>005

2.2臨床療效比較：兩組患者治療后VAS評分和SIS與治療前比較降低，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；與C組比較，P組患者在不同時間點VAS評分、SIS評分下降更為顯著，差異有統(tǒng)計學(xué)差異(P<0.05)，見表2、3。P組患者治療后各時間點血清中IL-1β、IL-6、TNF-α含量均明顯低于C組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，見表4。

2.3其他指標和不良反應(yīng)比較：P組患者在皰疹結(jié)痂日期和脫落時間明顯早于C組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。 P組隨訪觀察到發(fā)生PHN4例，C組隨訪觀察到發(fā)生PHN9例， P組患者發(fā)生PHN的例數(shù)發(fā)生率明顯低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05),見表5。P組觀察到頭昏8例，惡心、嘔吐1例，嗜睡9例。C組觀察到頭昏10例，惡心、嘔吐1例，嗜睡11例，未觀察到出血等不良反應(yīng)，兩組不良反應(yīng)比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。

組別治療前治療后 第1天 第3天 第5天 第8天 第11天 P組72±1336±0522±0614±0411±0307±03C組71±1641±1134±0825±0618±0612±05t值1378115154132261572414831P值<005<005<005<005<005

組別治療前治療后 第1天 第3天 第5天 第8天 第11天 P組63±1236±0522±0614±0411±0307±03C組61±1641±1134±0825±0618±0612±05t值1437215285123611341512572P值<005<005<005<005<005

組別指標治療后 第1天 第3天 第5天 第8天 第11天 P組IL-1β243±63217±52185±47152±45113±41IL-6895±72623±69538±67475±59457±51TNF-α347±41276±35216±32186±26176±22C組IL-1β274±75267±72245±69226±65191±61IL-6957±82862±76771±64655±63584±54TNF-α382±48352±42302±36262±33231±29t值13527124751128798738486P值<005<005<005<005<005

表5兩組患者其他指標和不良反應(yīng)比較

組別例數(shù)皰疹結(jié)痂日期(x±s，d)皰疹脫落時間(x±s，d)發(fā)生PHN[例(%)]不良反應(yīng)(例)頭昏 惡心、嘔吐 嗜睡P組3034±1563±184(133)819C組3047±2181±219(300)10111t值5372112856361025301210186P值<005<005<005>005>005>005

3 討論

帶狀皰疹后神經(jīng)痛是皮損愈合后持續(xù)性劇烈的、頑固難治的神經(jīng)病理性疼痛。在帶狀皰疹急性期盡早進行干預(yù)治療降低PHN的發(fā)生是解決問題的根本所在。本試驗觀察到，在常規(guī)口服抗病毒、營養(yǎng)神經(jīng)的基礎(chǔ)上[5]，急性期帶狀皰疹神經(jīng)痛的患者給予環(huán)氧合酶-2抑制劑帕瑞昔布鈉40 mg靜脈注射，可明顯減輕疼痛和改善睡眠質(zhì)量，降低血清中炎性反應(yīng)因子的釋放，并能降低帶狀皰疹后神經(jīng)痛的發(fā)生率。

目前，國內(nèi)外關(guān)于帶狀皰疹所引起的神經(jīng)痛研究表明，不論是炎性反應(yīng)性疼痛還是神經(jīng)病理性疼痛,神經(jīng)炎性反應(yīng)是啟動和維持慢性疼痛的重要原因[6]。帕瑞昔布鈉是一種高選擇性的COX-2特異性抑制劑，通過抑制炎性反應(yīng)因子的釋放同時減少前列腺素的生成，提高患者神經(jīng)疼痛閥值緩解神經(jīng)疼痛和疼痛過敏[7]。最近幾年的一些研究發(fā)現(xiàn)帕瑞昔布鈉除了具有鎮(zhèn)痛作用外，還有一些其他的效應(yīng)，包括機體神經(jīng)保護、器官保護以及抗腫瘤作用[8-10]。帕瑞昔布鈉可以通過抑制COX-2 的活性以及前列腺素的代謝減少炎性反應(yīng)因子(IL-1b、IL-6、TNF-α、MIP-2、MIP-1α)的表達。在目前已知的30 多種細胞因子中， IL-1β、IL-6 和TNF-α 則被認為是典型的促炎細胞因子，通過減少這些促炎細胞因子的產(chǎn)生，可以顯著減輕中樞神經(jīng)系統(tǒng)參與調(diào)控的一系列疾病的發(fā)生[11]。筆者觀察到，使用帕瑞昔布鈉患者血清中IL-1β、IL-6、TNF-α在使用帕瑞昔布鈉后不同時間點其含量均明顯低于未使用患者，說明帕瑞昔布鈉可明顯減輕神經(jīng)炎性反應(yīng)；靜脈使用帕瑞昔布鈉患者疼痛改善優(yōu)于未使用者，說明帕瑞昔布鈉對神經(jīng)病理性疼痛也有緩解作用，這與既往的研究一致[12]。

皰疹消退時間和脫落時間也是患者愈后的關(guān)鍵因素之一。本研究觀察到，帶狀皰疹發(fā)病初期的患者使用帕瑞昔布鈉后其皰疹結(jié)痂時間和脫落時間明顯少于未使用者，說明使用帕瑞昔布鈉的患者其炎性反應(yīng)消退明顯加快，神經(jīng)損傷明顯減輕。在隨訪中發(fā)現(xiàn)，使用帕瑞昔布鈉的患者發(fā)生PHN的發(fā)生率也明顯低于未使用者。這也說明在發(fā)病初期即神經(jīng)炎癥啟動初期，使用帕瑞昔布鈉早期進行炎性反應(yīng)干預(yù)，神經(jīng)炎性損傷就會明顯減輕，帶狀皰疹后神經(jīng)痛的發(fā)生率也會明顯下降。本試驗中帕瑞昔布鈉的使用按照該藥指南推薦的成人安全劑量和使用周期[13]，未觀察到有出血、心血管事件等不良反應(yīng)發(fā)生。兩組患者頭昏、嗜睡、惡心、嘔吐等藥物不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。說明帕瑞昔布鈉并不會增加患者的不適與并發(fā)癥，可安全使用。本試驗選擇的患者病程均為帶狀皰疹神經(jīng)痛的初期，而對病程較長的已發(fā)生明顯神經(jīng)炎性損傷的患者并未進行觀察和評估。因此，帕瑞昔布鈉對已發(fā)生神經(jīng)損傷的這類患者是否仍然有效，需在以后的臨床工作中進一步觀察。

總之，帕瑞昔布鈉是現(xiàn)用于臨床的唯一一種注射用高選擇性環(huán)氧合酶-2抑制劑，在急性期帶狀皰疹神經(jīng)痛的患者早期使用，可明顯減輕炎性反應(yīng)，明顯緩解患者的疼痛，降低帶狀皰疹后神經(jīng)痛的發(fā)生。

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